第二章烴化反應(yīng)

關(guān)于第二章烴化反應(yīng)第1頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三定義：有機(jī)物分子中C、N、O、S連接的H原子被烴基取代的反應(yīng)。

此外，有機(jī)金屬化合物的金屬部分被烴基取代的反應(yīng)，也屬烴化的范疇。烴基：

飽和、不飽和、脂肪、芳香烴基的引入方式：主要是取代反應(yīng)，也可以通過(guò)雙鍵加成實(shí)現(xiàn)烴化。

第2頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

發(fā)生烴化反應(yīng)的化合物被稱(chēng)為被烴化物。常見(jiàn)的被烴化物有：①醇（ROH）、酚(ArOH)等，烴化反應(yīng)發(fā)生在羥基氧上；②胺類(lèi)，在氨基氮上引人烴基；③活性亞甲基（－CH2－）、芳烴(ArH）等，在碳原子上引人烴基。本章將重點(diǎn)討論這些發(fā)生在氧、氮、碳原子上的烴化反應(yīng)。第3頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三分類(lèi)1）按形成鍵的形式分類(lèi)

C-OH（醇或酚羥基）

變?yōu)?OR醚，建立O－CC-NH2(NH3)

變?yōu)椴⒅?、叔胺，建立N－CC-C建立C－CC-SH變?yōu)?SR巰醚建立S－C第4頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三分類(lèi)2）按反應(yīng)歷程分類(lèi)SN1親核取代

SN2親核取代即帶負(fù)電荷或未共用電子對(duì)的氧、氮、碳硫原子向烴化劑帶正電荷的碳原子作親核進(jìn)攻親電取代在催化劑存在下，芳環(huán)上引入烴基的親電性取代反應(yīng)。自由基反應(yīng)在催化劑存在下，芳環(huán)被芳基自由基進(jìn)攻的取代反應(yīng)等機(jī)理。

第5頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三分類(lèi)3）按烴化劑的種類(lèi)分類(lèi)鹵代烷：RX最常用硫酸酯也較常用芳

磺酸酯

醇、醚烯烴

:=環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化

CH2N2：很好的甲基化試劑，還有甲醛和甲酸等第6頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三由于藥物結(jié)構(gòu)中O-C、N-C、C-C、S－C鍵普遍存在，因此藥物合成中O-C,N-C、C-C鍵的形成非常普遍，烴化反應(yīng)在藥物合成中有著非常廣泛的應(yīng)用。一般在藥物及其中間體的合成中，選用烴化劑時(shí)，除了根據(jù)反應(yīng)的難易、制取的繁簡(jiǎn)、成本的高低、毒性的大小，以及產(chǎn)生副反應(yīng)的多少等情況綜合考慮外，還要同時(shí)考慮選用適宜的溶劑及催化劑。第7頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三應(yīng)用

丁卡因藥效為普魯卡因的10倍第8頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三學(xué)習(xí)重點(diǎn)氧原子上的烴化反應(yīng)歷程、烴化劑種類(lèi)、特點(diǎn)及應(yīng)用范圍氮原子上的烴化反應(yīng)歷程、烴化劑種類(lèi)、特點(diǎn)及應(yīng)用范圍,伯胺的制備方法芳烴的C-烴化（F-C反應(yīng))歷程、特點(diǎn)及影響因素

烯丙位、芐位、活性亞甲基化合物的C-烴化的反應(yīng)歷程及影響因素相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)的應(yīng)用第9頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一

醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑

2磺酸酯

3環(huán)氧乙烷類(lèi)作烴化劑

4烯烴作為烴化劑

5醇作為烴化劑

6其它烴化劑

二酚的O-烴化

1烴化劑

2多元酚的選擇性烴化

第10頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

1鹵代烷為烴化劑：第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化通式Williamson醚合成方法結(jié)論：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚第11頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

反應(yīng)機(jī)理：SN1第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化第12頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

反應(yīng)機(jī)理：SN2第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化伯鹵代烷RCH2X按SN2歷程隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加越趨向SN1第13頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素aRX的影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化第14頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素aRX的影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化第15頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素b醇的影響

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化第16頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素c催化劑d溶劑影響

催化劑:溶劑:過(guò)量醇

（即是溶質(zhì)又是溶劑）

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化第17頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

強(qiáng)堿條件下：副反應(yīng)a消除反應(yīng)

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化第18頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

有些有旋光活性的醇，如果加金屬鈉制成醇鈉，再與鹵代烴反應(yīng)，產(chǎn)物比較復(fù)雜，部分未反應(yīng)的醇及生成的醚發(fā)生差向異構(gòu)化。例如cis-(1)或trans-2-甲基環(huán)己醇(3)的甲基化反應(yīng)，如用氫化鈉，則可立體專(zhuān)一性地得到相應(yīng)的甲醚(2)或(4)。第19頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應(yīng)即分子內(nèi)WiIliamson反應(yīng)，是制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高環(huán)醚類(lèi)化合物的方法。第20頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

由于Williamson反應(yīng)是在強(qiáng)堿條件下進(jìn)行的，因此不能用叔鹵代烴作為烷化試劑，因?yàn)樗苋菀装l(fā)生消除反應(yīng)（elimination），生成烯烴。

在中性或弱堿性條件下，鹵代烴也可以進(jìn)行單分子的親核取代反應(yīng)（SN1機(jī)理），有時(shí)候也可得到滿意的O-烴基化結(jié)果。副反應(yīng)a消除反應(yīng)

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化第21頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

伯醇在弱堿存在下與氯代三苯基甲烷的反應(yīng)，屬于SN1反應(yīng)。例如α-葡萄糖甲苷(5)與三苯甲基氯的反應(yīng)，是糖化學(xué)中保護(hù)糖環(huán)6-位羥基常采用的策略，通常能以高收率得到6-三苯甲基產(chǎn)物（6）。第22頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

又如二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反應(yīng)制備。因?yàn)槭宥〈尖浭莻€(gè)強(qiáng)堿，位阻大、不能對(duì)鹵代叔丁烷發(fā)生SN2進(jìn)攻，而更易起E2消除反應(yīng)；另一方面，若采用酸催化縮合的辦法，生成的二叔丁醚極易被酸催化裂解，因而它的制備受到限制。經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低溫條件下可生成穩(wěn)定的碳正離子，再在大位阻的有機(jī)堿存在下，進(jìn)攻叔丁醇，按SN1機(jī)理進(jìn)行反應(yīng)，可得到幾乎定量的二叔丁醚，反應(yīng)中i-Pr2NEt是除酸劑。第23頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三多鹵代物與醇鈉的反應(yīng)，可以制備原酸酯或四烷氧基甲烷。芳香鹵化物也可作為烴化劑，生成芳基-烷基混合醚。通常情況下，由于芳鹵化物上的鹵素與芳環(huán)共軛不夠活潑，一般不易反應(yīng)。但當(dāng)芳環(huán)上在鹵素的鄰對(duì)位有吸電基存在時(shí)，可增強(qiáng)鹵原子活性，能順利地與醇羥基進(jìn)行親核取代反應(yīng)而得到烴化產(chǎn)物。第24頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

例如非那西丁中間體對(duì)硝基苯乙醚可由對(duì)硝基氯苯在氫氧化鈉醇溶液中反應(yīng)得到。六元雜環(huán)類(lèi)化合物如嘧啶、噠嗪、吡啶、喹啉衍生物中，鹵原子位于氮原子的鄰位或?qū)ξ?，活性較大，可在堿性條件下與醇發(fā)生烴化反應(yīng)，例如磺胺多辛(sulfamethoxine,8)的合成中就有此類(lèi)反應(yīng)。第25頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

2磺酸酯類(lèi)為烴化劑：主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化第26頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

2磺酸酯類(lèi)為烴化劑：主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基

第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化第27頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

3環(huán)氧乙烷類(lèi)作烴化劑（羥乙基化反應(yīng)）第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

反應(yīng)機(jī)理：a酸催化SN1

R為供電子基或苯，在a處斷裂R為吸電子基得b處斷裂產(chǎn)物第28頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

第29頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

3環(huán)氧乙烷類(lèi)作烴化劑（羥乙基化反應(yīng)）第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

反應(yīng)機(jī)理：b堿催化SN2雙分子親核取代，開(kāi)環(huán)單一，立體位阻原因?yàn)橹?，反?yīng)發(fā)生在取代較少的碳原子上

第30頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

3環(huán)氧乙烷類(lèi)作烴化劑（羥乙基化反應(yīng)）第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化實(shí)例第31頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

3環(huán)氧乙烷類(lèi)作烴化劑（羥乙基化反應(yīng)）第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化實(shí)例第32頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

4烯烴作為烴化劑醇對(duì)烯烴雙鍵進(jìn)攻，加成而生成醚。烯烴結(jié)構(gòu)中若無(wú)吸電子基團(tuán)存在，反應(yīng)不易進(jìn)行；只有當(dāng)雙鍵連有吸電子基，才能反應(yīng)。吸電子基：第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化第33頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第34頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

5醇作為烴化劑

6其它烴化劑

醇：通常加酸作為催化劑，如H2SO4H3PO4TsOHHCl氣體第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化其它烴化劑：第35頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的O-烴化試劑均可做酚的O-烴化試劑

鹵代烴第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

二酚的

O-烴化1鹵代烴、烯烴、硫酸酯烯烴硫酸酯第36頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

重氮甲烷與酚的反應(yīng)相對(duì)較慢，反應(yīng)一般在乙醚、甲醇、氯仿等溶劑中進(jìn)行?？捎萌鸹蚍鹚岽呋?。反應(yīng)過(guò)程中除放出氮?dú)馔?，無(wú)其他副產(chǎn)物生成。因此后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度好，收率高。缺點(diǎn)是重氮甲烷及制備它的中間體均有毒，不宜大量制備；因此，重氮甲烷是實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)常使用的甲基化試劑。反應(yīng)過(guò)程可能是羥基解離出質(zhì)子，轉(zhuǎn)移到活潑亞甲基上而形成重氮鹽，經(jīng)分解放出氮?dú)舛纬杉酌鸦蚣柞?。由此可?jiàn)，羥基的酸性愈大，則質(zhì)子愈易發(fā)生轉(zhuǎn)移，反應(yīng)也愈易進(jìn)行。第37頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

二酚的

O-烴化2其它烴化劑（1）CH2N2

活性甲基化試劑

用于酚和羧酸的烴化，產(chǎn)生N2氣，無(wú)其它副反應(yīng)，后處理簡(jiǎn)單室溫或低于室溫反應(yīng)，加熱易爆炸第38頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三酚也可用DCC縮合法與醇進(jìn)行烴化反應(yīng)。DCC是多肽合成中常用的縮合試劑，用于羧基-胺偶聯(lián)生成肽鍵。在此可在較強(qiáng)烈條件下使酚-醇偶聯(lián)。伯醇或某些仲醇能與DCC生成很活潑的中間體O-烷基異脲(15)，(15)與酚進(jìn)一步作用而得酚醚。該方法進(jìn)行酚的烴化，伯醇收率較好，仲、叔醇收率偏低。第39頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

二酚的

O-烴化2其它烴化劑（2）ROH/DCCDCC用于醇酚偶聯(lián),形成酚醚第40頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

三多元酚的選擇性烴化例

第41頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三O-烴化與C-烴化酚在進(jìn)行烴化反應(yīng)時(shí)，除得O-烴化產(chǎn)物外，在有些情況下，還會(huì)得到C-烴化產(chǎn)物，有時(shí)甚至主要得到C-烴化產(chǎn)物。研究表明，溶劑對(duì)烴化位置有較大影響：酚類(lèi)在DMSO,DMF、醚類(lèi)、醇類(lèi)中烴化時(shí)，主要得酚醚（O-烴化產(chǎn)物），而在水、酚或三氟乙醇中烴化時(shí)，則主要得到C-烴化產(chǎn)物。例如β-萘酚與溴芐的反應(yīng)[23]就是這種情況：第42頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三Earle,M.J.;McCormae,P.B.;Seddon,K.R.Chem.Commun.,1998,2097.第43頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第44頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第45頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第46頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

鹵代烴與氨或伯、仲胺之間進(jìn)行的烴化反應(yīng)是合成胺類(lèi)的主要方法之一。氨或胺都具有堿性，親核能力較強(qiáng)。因此，它們比羥基更容易進(jìn)行烴化反應(yīng)。第47頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三與鹵代烴反應(yīng)機(jī)理：第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化影響因素：

第48頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化第49頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三1．伯胺的制備用大大過(guò)量的氨與鹵代烴反應(yīng)，可抑制氮上進(jìn)一步烴化而主要得伯胺。或?qū)毕戎苽涑舌彵蕉柞啺?，再進(jìn)行N-烴化反應(yīng)，這時(shí)，氨中兩個(gè)氫原子已被?；〈?，只能進(jìn)行單烴化反應(yīng)。利用氮上氫的酸性，先與氫氧化鉀生成鉀鹽，然后與鹵代烴作用，得N-烴基鄰苯二甲酰亞胺，肼解或酸水解即可得純伯胺。酸性水解要較強(qiáng)烈條件，例如與鹽酸在封管中加熱至180℃，現(xiàn)多用肼解法。此反應(yīng)稱(chēng)為Gabriel合成，應(yīng)用范圍很廣，是制備伯胺較好的方法。第50頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三烴化反應(yīng)中如果加人氯化銨、硝酸銨或醋酸銨等鹽類(lèi)，因增加銨離子，使氨的濃度增高，有利于反應(yīng)進(jìn)行。第51頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

2）Gabriel反應(yīng)1伯胺的制備

1）應(yīng)用范圍較廣，除少數(shù)活性較差的鹵代芳烴之外，適于各種帶伯鹵代烴的取代基第52頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

2）Gabriel反應(yīng)第53頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

3）改良的Gabriel反應(yīng)第54頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

4）Delepine反應(yīng)

第55頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三5).鹵代烴還可以與氨基鈉反應(yīng)得伯胺，有少量副產(chǎn)物烯，來(lái)自鹵代烴的消除，但很易除去。6).也可以用兩個(gè)苯硫基封閉氨中的氮，然后與丁基鋰反應(yīng)得鋰鹽（78），后者與鹵代烴反應(yīng)，經(jīng)水解得伯胺。第56頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

7）還原烴化

醛或酮在還原劑存在下與NH3、伯胺、仲胺的反應(yīng)，氮上引入烷基的反應(yīng)

第57頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

特點(diǎn)

（2）N上引入的碳數(shù)與醛酮的碳數(shù)一致（3）低級(jí)脂肪醛與NH3

在H2/Ni條件下，得混合物（當(dāng)C>4，得伯胺，因?yàn)槲蛔璧挠绊?（4）反應(yīng)活性：醛>酮

脂肪族>芳香族

無(wú)立體位阻>有立體位阻（1）催化劑

第58頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂肪酮類(lèi)與氨以Raney鎳氫化還原，其烴化產(chǎn)物收率的高低，與酮類(lèi)的立體位阻大小有關(guān)。

芳香烷基酮及二芳基酮按上述條件還原烴化，收率較低。第59頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

舉例用甲酸及其銨鹽也可對(duì)醛酮進(jìn)行還原烴化，這叫Leuckart反應(yīng)。用Raney鎳還原收率較低的芳基烷基酮改用此法可得較高收率的胺。該部分內(nèi)容將在第七章還原反應(yīng)中做進(jìn)一步的討論。第60頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化2仲胺的制備2仲胺的制備1）仲鹵代烴與NH3、伯胺反應(yīng)主要得仲胺，立體位阻原因．第61頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三2）還原烴化（芳香醛效果好）仲胺也可以用還原烴化制備。如前所述，脂肪醛酮與氨用Raney鎳催化氫化還原，得混合物，其中仲胺收率低，增加醛酮比例，也不能提高收率。當(dāng)芳香醛與氨的摩爾比為2：1時(shí)，以蘭尼鎳為還原劑主要得仲胺。第62頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

3）與伯胺的制備類(lèi)似，用三氟甲磺酸酐?；?，然后烴化、還原，可得仲胺。4）利用亞磷酸二酯與伯胺反應(yīng)，對(duì)氮封鎖令其只剩一個(gè)氫，再與鹵代烴烴化、水解，也可得仲胺。

第63頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三5）Hinsberg反應(yīng)也可用于制備仲胺。6）由醇制備的鏻鎓鹽(80)可與伯胺反應(yīng)得仲胺。7）仲胺也可用Leuckart反應(yīng)制備。第64頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化

3叔胺的制備

1)仲胺與鹵代烴作用可得叔胺。如降壓藥優(yōu)降寧(Pargyline)中間體（81）的合成。

第65頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

一、氨及脂肪胺的N-烴化3叔胺的制備2）仲胺轉(zhuǎn)化為鋰鹽，原地?zé)N化得叔胺3）鏻鎓鹽(80)可與仲胺反應(yīng)得叔胺第66頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三4）還原烴化仲胺+1mol醛或酮還原烴化伯胺+2mol醛或酮還原烴化還原烴化也能制備叔胺。反應(yīng)的難易和收率主要取決于羰基和氨基化合物的位阻。例如仲胺(82)、(83)、(84)與不同位阻醛酮的還原烴化反應(yīng)，收率差別很大，說(shuō)明位阻對(duì)收率有較大影響。第67頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它對(duì)許多胺類(lèi)（伯胺、仲胺）進(jìn)行還原甲基化反應(yīng)。反應(yīng)容易進(jìn)行，收率較高。上述例子中，雖然（84）的位阻最大，但由于反應(yīng)物為甲醛，所得收率達(dá)73％。雖然化合物（82）的相對(duì)位阻最小，由于3-戊酮位阻最大，所以收率極低。又例如：5)Leuckart反應(yīng)也可用于制備叔胺第68頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)

二、芳香氨及雜環(huán)胺的N-烴化

1．N-烷基及N，N-雙烷基芳香胺的制備苯胺與鹵代烴反應(yīng)，生成仲胺，進(jìn)一步反應(yīng)得叔胺。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烴化劑，通常得到仲及叔胺的混合物。第69頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三通過(guò)酸酐乙酰化，或苯磺酰氯苯磺?；?，利用仲胺生成酰胺或磺酰胺，叔胺不反應(yīng)的特性，用稀酸可將得到的叔胺提出。第70頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯烴化，先得N-乙基甲酰苯胺類(lèi)化合物（85），再進(jìn)行水解為N-乙基苯胺。如下式，由對(duì)氯苯胺經(jīng)原甲酸乙酯烴化，制備N(xiāo)-乙基對(duì)氯苯胺（86）[54]。第71頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三芳香胺也可在堿金屬存在下進(jìn)行N-烴化〔55〕。鈉溶于苯胺得苯胺鈉，可加入金屬或金屬氧化物催化其生成。當(dāng)乙烯在壓力下通過(guò)此溶液時(shí)，便得到N-乙基苯胺（86%）及N，N-二乙基苯胺（9%）的混合物，一般沒(méi)有環(huán)上烴化產(chǎn)物。此反應(yīng)亦可用于對(duì)甲苯胺、苯二胺及萘胺等的N-烴化。苯胺與脂肪伯醇反應(yīng)也可發(fā)生N-烴化。例如苯胺硫酸鹽與甲醇在壓力下加熱，得單及雙烴基苯胺。也可在酸或Raney鎳催化下進(jìn)行。此反應(yīng)是工業(yè)上用苯胺及其硫酸鹽或鹽酸鹽與相應(yīng)醇在壓力下加熱至170～180℃制備N(xiāo)-烴化及N，N-雙烴化苯胺的基礎(chǔ)，可加銅粉或氯化鈣作催化劑。選擇適當(dāng)條件可主要得到仲胺或叔胺，一般通過(guò)蒸餾純化。第72頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第73頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三純芳香仲胺可用類(lèi)似脂肪仲胺的方式制備。先乙?；虮交酋；枷悴?，再轉(zhuǎn)成鈉鹽，經(jīng)N-烴化，水解便得。也可用還原烴化法制備。第74頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三伯胺與羰基化合物縮合生成Schiff‘s堿，再用Raney鎳或鉑催化氫化，得到仲胺的收率一般較好。第75頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.芳香胺的N-芳烴化

由于鹵代芳烴活性較低，又有位阻，不易與芳香伯胺反應(yīng)。如加人銅或碘化銅以及碳酸鉀并加熱，可得二苯胺及其同系物，這叫Ullmann反應(yīng)。第76頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三氯滅酸（ChlofenamicAcid，87）［58b］及氟滅酸（FlufenamicAcid）［58c］也是用Ullmann反應(yīng)合成的。第77頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三Ullmann反應(yīng)第78頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

二苯胺也可用苯胺與苯酚在氯化鋅或三氯化銻存在下反應(yīng)而制得。第79頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三3．雜環(huán)胺的N－烴化

含氮六元雜環(huán)胺中，當(dāng)氨基在氮原子鄰或?qū)ξ粫r(shí)，堿性較弱，可用NaNH2先制成鈉鹽再進(jìn)行烴化。例如，抗組胺藥（88）的合成。第80頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三如果含氮雜環(huán)上有幾個(gè)氮原子，用硫酸二甲酯進(jìn)行烴化時(shí)，可根據(jù)氮原于的堿性不同而進(jìn)行選擇性烴化。例如，在黃嘌呤(89)結(jié)構(gòu)含有三個(gè)可被烴化的氮原子，其中N-7和N-3的堿性強(qiáng)，在近中性條件下可被烴化，而N-1上的H有酸性，不易被烴化，只能在堿性條件下反應(yīng)。因此，控制反應(yīng)溶液的pH可以進(jìn)行選擇性烴化，分別得到咖啡因（90）和可可堿(91)。第81頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三有些含氮雜環(huán)化合物如(92)有幾種互變異構(gòu)體(a,b,c)存在，采用不同的甲基化試劑和反應(yīng)條件，可得不同的甲基化產(chǎn)物。第82頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第83頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第84頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第85頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三Hinsberg制備仲胺第86頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三1、文獻(xiàn)檢索Synthesis,2004,208-202,了解N-烷基化的新方法2、了解多肽合成中的胺基保護(hù)方法

第87頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥物合成基礎(chǔ)

第二章烴化反應(yīng)

2.3碳原子上的烴化反應(yīng)2.3.1Friedel-Crafts反應(yīng)

Page80Friedel-Crafts反應(yīng)：1877年發(fā)現(xiàn)，在三氯化鋁催化下，鹵代烴及酰鹵與芳香族化合物反應(yīng)，在芳香環(huán)引入烴基與?；７譃镕riedel-Crafts烴化和?；磻?yīng)兩種引入的烴基可為：烷基、環(huán)烷基、芳烷基催化劑：AlCl3、FeCl3、SnCl4、SbCl5、BF3、ZnCl2、

TiCl4、HF、H2SO4、P2O5烴化劑：鹵代烴、烯、醇、醚、酯芳香族化合物：烴類(lèi)、鹵代芳烴、酚、酚醚、芳胺、芳醛、芳香羧酸、芳香雜環(huán)(如呋喃、噻吩)2.3.1.1Friedel-Crafts烴化反應(yīng):芳烴的烴化重點(diǎn)掌握!!!第88頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))1反應(yīng)式

1反應(yīng)式第89頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.3.1.1.1Friedel-Crafts烴化反應(yīng)機(jī)理碳正離子對(duì)芳環(huán)的親電進(jìn)攻。碳正離子來(lái)自鹵代烴與Lewis酸的絡(luò)合物質(zhì)子化的醇質(zhì)子化的烯

...第90頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))2反應(yīng)機(jī)理

2反應(yīng)機(jī)理：C+離子對(duì)芳環(huán)的親電進(jìn)攻第91頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三(1)RX(ROH、烯烴也可作烴化試劑）a當(dāng)R相同時(shí):RF>RCl>RBr>RI一般來(lái)說(shuō),鹵代芳烴不反應(yīng)b當(dāng)X相同時(shí)RCH=CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))3影響因素3影響因素第92頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

第93頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三最常用的烴化劑有：鹵代烴、醇及烯，均可用AlCl3作催化劑鹵代烴及烯只需用催化量的AlCl3催化，而醇則要用較大量催化劑，因?yàn)榇寂cAlCl3能發(fā)生反應(yīng)：C2H5OH＋AlCl3

C2H5OH?AlCl3C2H5OH?AlCl3

C2H5OAlCl2＋HClC2H5OAlCl2C2H5Cl＋AlOClC2H5OH＋

AlCl3

C2H5Cl+AlOCl+HCl思考題：1.為什么AlCl3催化醇與芳香環(huán)反應(yīng)時(shí)比催化鹵代烴和烯與芳香環(huán)反應(yīng)所用催化劑的要多得多？2.為什么Lewis酸如AlCl3、BF3等催化烷氧基化合物或芳胺類(lèi)化合物時(shí)催化劑常常活性很低或失去活性？第94頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三(2)芳烴的結(jié)構(gòu)a有供電基取代的芳烴＞無(wú)供電基取代的芳烴引入一個(gè)烴基后更易發(fā)生烴化反應(yīng)，但要考慮立體位阻b多鹵代苯、硝基苯以及單獨(dú)帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團(tuán)，不發(fā)生付-克反應(yīng)，可作為反應(yīng)溶劑，但連有供電子基后可發(fā)生F-C反應(yīng)第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))3影響因素

含有-NH2、-NR2的苯環(huán),一般不發(fā)生F-C反應(yīng)烷氧基或芳胺的氧或氮原子可與Lewis酸催化劑絡(luò)合而中毒，故這類(lèi)化合物很少用Lewis酸催化烴化。第95頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三烴基的結(jié)構(gòu)對(duì)苯環(huán)上引入烴基的數(shù)目有重要影響，

烴基結(jié)構(gòu)的基團(tuán)大，引入的烴基團(tuán)就小，

即位阻越大，引入的基團(tuán)數(shù)就越小。

HF起什么作用？為什么不用Lewis酸？第96頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三(3).催化劑的影響

催化劑的作用：在于與RX反應(yīng)生成R＋碳正離子，后者對(duì)苯環(huán)進(jìn)攻。Lewis酸的催化活性大于質(zhì)子酸。其強(qiáng)弱程度因具體反應(yīng)基條件的不同而改變第97頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三(3)催化劑第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))3影響因素第98頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三Lewis酸中以無(wú)水AlC13最為常用，主要是由于其催化活性強(qiáng)，價(jià)格較便宜，在藥物合成中應(yīng)用最多。如鎮(zhèn)咳藥地步酸鈉（sodiumdibunate）[64b]中間體的合成：止瀉藥地芬諾(diphenoxylate)[64c]中間體的制備：第99頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

但無(wú)水AlC13不宜用于催化多π電子的芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等的烴化反應(yīng)，即使在溫和條件下，也能引起分解反應(yīng)。芳環(huán)上的芐醚、烯丙醚等基團(tuán)，在AlC13作用下，常引起去烴基的副反應(yīng)，實(shí)際上是脫保護(hù)基的反應(yīng)。第100頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三(4)溶劑第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))3影響因素當(dāng)芳烴本身為液體時(shí)，如苯，即可用過(guò)量苯既作反應(yīng)物又作溶劑；當(dāng)芳烴為固體時(shí)（如萘），可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中進(jìn)行。對(duì)酚類(lèi)的烴化，則可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中進(jìn)行。但不能在醇中進(jìn)行第101頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三4.烴基的異構(gòu)化從F-C反應(yīng)的機(jī)理可以預(yù)測(cè)，反應(yīng)中將會(huì)發(fā)生碳正離子的重排，產(chǎn)生烴基異構(gòu)化產(chǎn)物。早在1878年，即Friedel-Crafts反應(yīng)發(fā)現(xiàn)一年以后，Gustavson就注意到在AlC13存在下，溴代正丙烷及溴代異丙烷與苯反應(yīng)，都得到同一產(chǎn)物—異丙苯。通常認(rèn)為，溴代正丙烷在AlC13存在下，生成丙基碳正離子，該碳正離子可轉(zhuǎn)變成更穩(wěn)定的異丙基碳正離子．然后進(jìn)攻苯環(huán)得異丙苯。第102頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三溫度對(duì)烴基的異構(gòu)化有重要影響：n-PrCl用無(wú)水AlC13催化，在低溫時(shí)與苯反應(yīng)，得正丙苯及異丙苯混合物，其中正丙苯占優(yōu)勢(shì)；提高溫度后，異丙苯占優(yōu)勢(shì)［65］,增加AlC13用量，則得多取代的對(duì)稱(chēng)三異丙基苯[66]。

第103頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三催化劑的種類(lèi)、活性、用量也可影響烴基的異構(gòu)化。如果催化劑的活性強(qiáng)，用量較大時(shí)，產(chǎn)物異構(gòu)化程度大；反之，則較小。正醇用AlC13催化，通常不發(fā)生烴基異構(gòu)化，如用硫酸或BF3催化，則可發(fā)生異構(gòu)化。在更強(qiáng)烈的條件下，則不僅發(fā)生烴基異構(gòu)化，還得到許多其他產(chǎn)物。例如用叔丁醇與苯在AlC13催化下，于30℃反應(yīng)，得高收率(84%)的叔丁基苯：如將反應(yīng)溫度提高至80～95℃，則產(chǎn)物為甲苯、二甲苯及異丙苯的混合物。第104頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三5.烴基的定位一般符合定位規(guī)律，高溫下易得不正常的間位產(chǎn)物。第105頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三

間位產(chǎn)物生成:當(dāng)苯環(huán)上引入的烴基不止一個(gè)時(shí),除了正常的鄰、對(duì)位產(chǎn)物，還常有相當(dāng)比例的間位產(chǎn)物。通常，較強(qiáng)烈的條件，即強(qiáng)催化劑，較長(zhǎng)時(shí)間，較高反應(yīng)溫度，生成不正常的間位產(chǎn)物。

所以傅-克反應(yīng)時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，AlCl3用量不宜過(guò)大。第106頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三溫和條件得到位結(jié)構(gòu)，高溫得到位結(jié)構(gòu)第107頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三苯與正丙烯、異丙醇或正丙醇在亞硫酸中得到同一產(chǎn)物，為什么？第108頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三苯可以與多鹵化物、甲醛、環(huán)氧乙烷等在三氯化鋁催化下烴化第109頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三5).多于3個(gè)碳的鹵代烴、醇、烯烴烷化時(shí)常發(fā)生異構(gòu)化。Friedel-Crafts烷基反應(yīng)的特點(diǎn)：1).反應(yīng)引入的烷基為活化基，因此單烷化產(chǎn)物將更易于發(fā)生烷化，產(chǎn)物常為二或多烷化混合物。選擇適當(dāng)?shù)娜軇┗蚋邷鼗蚪柚诟咚贁嚢杩傻脝瓮榛a(chǎn)物。2).反應(yīng)是可逆的。Friedel-Crafts烷化反應(yīng)只有在動(dòng)力學(xué)控制條件下才遵守通常的定位規(guī)律。若溫度較高，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)受熱力學(xué)控制，則常得到更為穩(wěn)定的間位產(chǎn)物。3).含強(qiáng)吸電子基的芳環(huán)(或稱(chēng)鈍化的芳烴)，不發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)。強(qiáng)吸電子基團(tuán)如－NO2、－SO3H、－CN、－NH(R)3+或與環(huán)直接相連的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等)化合物4).具有－NHR、－NR2、－NH2(有時(shí)－OR基)等活化基的芳環(huán)，由于催化劑(Lewis酸，AlCl3等)常與這些基團(tuán)發(fā)生絡(luò)合，使催化劑失去活性，故上述基團(tuán)不僅不能促進(jìn)Friedel-Crafts反應(yīng)進(jìn)行，反而使Friedel-Crafts反應(yīng)更難進(jìn)行。第110頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)

(付-克反應(yīng))舉例第111頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

二、炔烴的烴化a).RX的活性:I>Br>Cl>F，隨烴基大小的增加而減少；b).只有伯鹵代烴無(wú)-位側(cè)鏈時(shí)才發(fā)生反應(yīng)得產(chǎn)物c).仲/叔鹵代烴/伯鹵代烴-位含側(cè)鏈時(shí)與炔鹽反應(yīng)得烯烴,1-炔烴很少d).芳鹵代烴活性低,不起反應(yīng)第112頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三乙炔基末端炔烴在堿的催化下，可形成碳負(fù)離子，作為親核試劑與羰基進(jìn)行加成，生成炔醇烴化后得到碳碳三鍵和羥基兩種官能團(tuán)，可接著進(jìn)行多種反應(yīng)第113頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三炔化亞銅的偶聯(lián)反應(yīng)炔化亞銅雖然有爆炸性，但在反應(yīng)中使用并沒(méi)有危險(xiǎn)。這類(lèi)化合物用空氣或者K3Fe(CN)6等試劑氧化，可以偶聯(lián)成具有兩個(gè)炔基的長(zhǎng)鏈化合物：一般認(rèn)為該反應(yīng)為自由基歷程：第114頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.3.3烯丙位、芐位的C－烴化烯丙位、芐位C－H在強(qiáng)堿作用下生成相應(yīng)的烯丙位、芐位碳負(fù)離子，故可以用不同的親電性烴化劑進(jìn)行C－烴化反應(yīng)第115頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.3.4羰基化合物－位的C－烴化羰基化合物在－位碳原子上引入烴基，這增長(zhǎng)碳鏈的重要方法。

醛酮羰基旁碳上的氫，一般稱(chēng)為－活潑氫，在堿的作用下，失去一個(gè)氫，形成一個(gè)碳負(fù)離子，而碳負(fù)離子旁的碳氧雙鍵可以分散這個(gè)負(fù)電荷發(fā)生離域作用而使這個(gè)負(fù)離子穩(wěn)定：

因此－碳上的氫很容易被堿移去。由于氧原子電負(fù)性比碳原子大，所以負(fù)電荷應(yīng)當(dāng)大部分集中在氧原子而成為烯醇負(fù)離子，因此在不同的條件下可以在碳或氧原子上發(fā)生反應(yīng)。這里只涉及碳的反應(yīng)，后面我們會(huì)涉及碳上的酰化反應(yīng)(第三章)，這里我們講碳上的烴化反應(yīng)。(烯醇式)第116頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三1活性亞甲基化合物的C-?；?亞甲基旁有兩個(gè)吸電子基團(tuán))

－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亞甲基在醇鹽作用下與鹵代烴反應(yīng)，發(fā)生C－烴化反應(yīng)亞甲基旁有兩個(gè)活性基團(tuán)，更易于形成碳負(fù)離子，發(fā)生SN2烴化反應(yīng)第117頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三1活潑亞甲基化合物的C-烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化第118頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三吸電子基團(tuán)的強(qiáng)弱順序：－NO2>－COR>

－SO2R

>

－CN>

－COOR>

－SOR>

－Ph影響活性亞甲基化合物烴化的主要因素：1).被烴化劑結(jié)構(gòu)的影響亞甲基旁的活性基團(tuán)吸電子能力越強(qiáng)，越易于形成碳負(fù)離子，烴化反應(yīng)越易于發(fā)生第119頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三1活潑亞甲基化合物的C-烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化影響因素：（2）堿和溶劑的選擇a根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀b如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對(duì)于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶劑中加入NaH或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化；極性非質(zhì)子溶劑如DMF、DMSO可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，但增加O－烴化副產(chǎn)物第120頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三3).烴化劑的影響鹵代烴：伯>仲>叔伯鹵代烴位阻小，可雙烴化鹵素：I>Br>Cl>F應(yīng)用二鹵化物，可以制備環(huán)狀化合物

4).引入烴基的順序影響

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a當(dāng)R=R’時(shí),分步進(jìn)行b當(dāng)R≠R’時(shí)，當(dāng)R、R’都為伯鹵代烷，先大再小當(dāng)R、R’為為伯\仲鹵代烷，先伯后仲當(dāng)R、R‘都為仲鹵代烷，收率低，一般選用活性高的亞甲基化合物如用氰乙酸酯代替丙二酸酯第121頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第122頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第123頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第124頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三1活潑亞甲基化合物的C-烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化（5）副反應(yīng)a脫鹵化氫的副反應(yīng)b脫烷氧羰基的副反應(yīng)當(dāng)換成苯基時(shí)，反應(yīng)更易發(fā)生c生成醚的副反應(yīng)所以反應(yīng)應(yīng)使用過(guò)量的R’X第125頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三巴比妥生產(chǎn)中的乙基化反應(yīng)，除配料比中溴乙烷的用量要超過(guò)理論量10％以上，加料次序?qū)σ一磻?yīng)有著重大的影響。正確的加料次序是如何安排的？為什么？（正確的加料次序應(yīng)該是先加乙醇鈉，次加丙二酸二乙酯，最后加溴乙烷。若將丙二酸二乙酯與溴乙烷的加料次序顛倒，則溴乙烷和乙醇鈉的作用機(jī)會(huì)大大增加，生成大量的乙醚，而使反應(yīng)失敗。）第126頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三2醛、酮及羧酸衍生物α-C烴化

(1)反應(yīng)式(2)機(jī)理(3)影響因素

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化第127頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三2醛、酮、腈及羧酸衍生物的－位C-烴化

(亞甲基旁只有一個(gè)吸電子基團(tuán))對(duì)于酮類(lèi)化合物，情況比較復(fù)雜，要得到高產(chǎn)率的C－烴化產(chǎn)物，必須仔細(xì)控制反應(yīng)條件，見(jiàn)91對(duì)于醛類(lèi)化合物，堿催化下易發(fā)生羥醛縮合，其烴化反應(yīng)很少見(jiàn)對(duì)于酯類(lèi)化合物，需要很強(qiáng)的堿催化，較弱的堿如醇鈉將促進(jìn)其酯縮合見(jiàn)Page91對(duì)于腈類(lèi)化合物，可用堿NaNH2催化即可發(fā)生烴化反應(yīng)第128頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三aRXb羰基化合物i醛的α-C烴化少見(jiàn)，易發(fā)生Aldol縮合反應(yīng)，但可采用烯胺法ii酯的α-C烴化采用強(qiáng)堿，較弱的堿會(huì)發(fā)生Claisen縮合副反應(yīng)iii不對(duì)稱(chēng)酮的α-烴化第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化第129頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三B為動(dòng)力學(xué)控制產(chǎn)物動(dòng)力學(xué)取決于堿奪取H速度，堿中H位阻小原因：堿奪取位阻小的氫比奪取位阻大的氫的速度要快條件：非質(zhì)子溶劑、強(qiáng)堿、酮不過(guò)量A為熱力學(xué)控制產(chǎn)物原因：生成多取代烯醇熱穩(wěn)定，雙鍵的穩(wěn)定性隨取代基的增加而增加條件：質(zhì)子溶劑（有利于兩中間產(chǎn)物通過(guò)質(zhì)子交換平衡產(chǎn)物轉(zhuǎn)換）\或酮過(guò)量或采用較弱的堿BMichaelAddition/ConjugateAddition第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化第130頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化第131頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三(1)結(jié)構(gòu)

(2)制備：醛、酮+胺縮合

(3)性質(zhì)羰基α-C、β-C烯胺烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化3烯胺的烴化3烯胺的C-烴化第132頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三（4）影響因素優(yōu)點(diǎn)：①操作簡(jiǎn)單，原料易得，收率較高②尤其適用于醛的α-C烴化，用酸做催化劑，避免Aldol縮合③無(wú)多烴化產(chǎn)物，只有單烴化產(chǎn)物④不對(duì)稱(chēng)酮進(jìn)行烴化時(shí)，取代產(chǎn)物發(fā)生在取代較少的c上第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化3烯胺的烴化第133頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三例第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)

四、羰基化合物α-位C烴化3烯胺的烴化第134頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第135頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三利用相轉(zhuǎn)移催化劑在兩相之間運(yùn)送離子使反應(yīng)發(fā)生相轉(zhuǎn)移催化劑從上圖可以看出；相轉(zhuǎn)移催化劑不斷地將CN-從水相運(yùn)送到有機(jī)相，然后又將X-從有機(jī)相運(yùn)送到水相。RX+Q+CN-反應(yīng)物Q+X-+RCN產(chǎn)物NaX+Q+CN-Q+X-+NaCN相轉(zhuǎn)移催化劑反應(yīng)物水相有機(jī)相五、PTC技術(shù)在烴化反應(yīng)中應(yīng)用第136頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三*1定義：能把反應(yīng)物從一相轉(zhuǎn)移到另一相的催化劑稱(chēng)為相轉(zhuǎn)移催化劑。相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)*2特點(diǎn)：（1）既能溶于水相，又能溶于有機(jī)相（2）能與其中一個(gè)反應(yīng)物反應(yīng)、反應(yīng)生成的產(chǎn)物能與另一個(gè)反應(yīng)物反應(yīng)。常用的相轉(zhuǎn)移催化劑：

三乙基苯甲基氯化銨（TEBA）四正丁基溴化銨冠醚第137頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三eg2.*3相轉(zhuǎn)移催化劑的用處：提高產(chǎn)率、降低反應(yīng)溫度、縮短反應(yīng)時(shí)間、抑制副反應(yīng)、改變選擇性等eg1第138頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.3.5相轉(zhuǎn)移催化

(PhaseTransferCatalysis,PTC)2.3.5.1相轉(zhuǎn)移催化原理相轉(zhuǎn)移催化作用：利用催化劑將反應(yīng)物從一相轉(zhuǎn)移到另一處使其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)(1)以季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑的催化原理適用于液-液和固-液第139頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三以扁挑酸的制備為例：然后與苯甲醛的碳基加成，再經(jīng)重排，首先利用相轉(zhuǎn)移催化原理產(chǎn)生

:CCl2(以芐基三乙基氯化銨（TEBAC）為催化劑制備二氯碳烯)，水解制得扁挑酸第140頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三第141頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三（2）以冠醚或非環(huán)多醚類(lèi)作相轉(zhuǎn)移劑的催化原理（更適合于固-液體系相轉(zhuǎn)移）

第142頁(yè)，講稿共161頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.3.5.2相轉(zhuǎn)移催化劑(PhaseTransferCatalysts,PTC)的分類(lèi)

常用的相轉(zhuǎn)移催化劑分為三類(lèi):

（1