藥物毒物的代謝動力學(xué)

關(guān)于藥物毒物的代謝動力學(xué)第1頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三2第一節(jié)藥物/毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄

藥物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程第2頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三3生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第3頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三4生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動轉(zhuǎn)運(yùn)膜動轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)/促進(jìn)擴(kuò)散濾過(filtration)胞吞(endocytosis)胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)第4頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三5被動轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)特點(diǎn)：

順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)高低不消耗能量不需載體，無飽和性各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象絕大多數(shù)毒物按此方式通過生物膜第5頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三6主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)特點(diǎn)：水溶性大分子化合物的主要轉(zhuǎn)運(yùn)形式。

逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量需載體，有飽和性有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素）易化擴(kuò)散(faciliteddiffusion)特點(diǎn)：

順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不需要能量需載體，有飽和性有競爭性抑制現(xiàn)象第6頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三7特殊轉(zhuǎn)運(yùn)(specializedtransport)內(nèi)攝作用（endocytosis）液體毒物：吞飲作用（pinocytosis）顆粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）第7頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三8主要影響毒物通過細(xì)胞膜的因素藥物的脂溶性膜面積與厚度毒物的濃度差局部血流量第8頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三9藥物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程。（一）經(jīng)胃腸道吸收是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。

如安眠藥、有機(jī)磷農(nóng)藥等。藥物在胃腸道的任何部位均可被吸收，但主要是小腸，其次是胃。一、吸收（absorption）

第9頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三10藥物在胃腸道的吸收主要通過簡單擴(kuò)散。最大脂溶狀態(tài)和最小電離狀態(tài)下才能被充分吸收。解毒：降低毒物脂溶性，增加解離度。例外：治療帕金森氏癥的藥物左旋多巴、人工甜味劑天冬酰苯丙氨酸甲酯可分別經(jīng)苯丙氨酸和天冬氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)載體被吸收。第10頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三11胃腸道血液（二）經(jīng)肺吸收氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸入給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥(噴霧劑)，因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。鼻咽支氣管肺泡毒物第11頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三12（三）經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約1.8平方米毒物通過皮膚吸收的途徑1.單純擴(kuò)散（大部分親脂性毒物）2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底第12頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三13藥物從被吸收后，隨血液或淋巴液分散到全身各組織器官的過程稱為分布。藥物在機(jī)體內(nèi)各部位的分布并不均勻，其分布程度取決于器官組織中血流大小、從毛細(xì)血管擴(kuò)散進(jìn)入特定組織細(xì)胞的速率，但起決定作用的是藥物對組織的親和力。二、分布distribution（一）分布容積distributionvolume體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比。Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution)

。A：體內(nèi)藥物總量C：平衡時(shí)血藥濃度第13頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三141.藥物與血漿蛋白結(jié)合（Proteinbinding）可逆影響轉(zhuǎn)運(yùn)、無藥理活性不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同藥物之間有競爭性（二）藥物（毒物）在組織中的儲存第14頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三15與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉第15頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三162.藥物在肝臟和腎臟的儲存肝臟細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物、有機(jī)酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子第16頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三173.藥物在脂肪組織中的儲存高脂溶性的有機(jī)化合物，如硫噴妥、地西泮。4.藥物在骨骼組織的儲存四環(huán)素、氟喹諾酮類第17頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三18（三）體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤屏障Placentalbarriers藥物滲入腦部的程度取決于其脂溶性，一般外來化合物只有分子量小、脂溶性高的才能穿透。大部分外來化合物透過胎盤的機(jī)理是簡單擴(kuò)散，而胚胎發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，則通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)而進(jìn)入胚胎。幾乎所有的藥物都能穿透胎盤屏障。

第18頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三19

藥物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化發(fā)生的化學(xué)變化并形成分解產(chǎn)物的過程。多數(shù)情況其藥理或毒理活性減弱，水溶性增加，排泄加速。有的可使其毒性增強(qiáng)，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)。

三、生物轉(zhuǎn)化Biotransformation

1.藥物代謝的部位

肝臟：富含生物轉(zhuǎn)化酶系，主要器官

肝外部位：肺、腸、腎、腦

、腸道等第19頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三202.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟：

I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥物代謝物結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：

①滅活、毒性降低②極性增加③產(chǎn)生毒性代謝物第20頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三21Ⅰ相反應(yīng)(phaseⅠbiotransformation)指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡbiotransformation)指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)(conjugation)。極性增加，有利于從體內(nèi)排出。第21頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三22CYP2D6家族亞家族酶1）細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系，cytochromeP450,CYP450是Ⅰ相反應(yīng)中促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)（故又簡稱肝藥酶），有許多種同工酶。第22頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三23第23頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三24底物RH在細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系的作用下，進(jìn)行如下氧化反應(yīng)：RH+O2ROH+H2ONADPH+H+NADP+第24頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三25許多藥物或其他化合物可以改變肝藥酶的活性，能提高活性的藥物稱為“藥酶誘導(dǎo)劑”，反之稱為“藥酶抑制劑”。酶誘導(dǎo)的結(jié)果是促進(jìn)代謝，通?？山档痛蠖鄶?shù)藥物的藥理作用，包括誘導(dǎo)劑本身和一些同時(shí)應(yīng)用的藥物。許多藥物能對肝微粒體中酶產(chǎn)生抑制作用，從而使其他藥物代謝減慢，導(dǎo)致藥理活性及毒副作用增加。第25頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三26常見的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黃霉素Chronicalcoholintake長期飲酒Smoking吸煙第26頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三27Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類藥Phenylbutazone保泰松Isoniazid異煙肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑口服避孕藥

常見的肝藥酶抑制劑第27頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三282）谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）是II相反應(yīng)中的重要酶系。許多外源化合物在第I相反應(yīng)中極易形成活性中間產(chǎn)物，它們可與生物大分子重要成分發(fā)生共價(jià)結(jié)合，對機(jī)體造成損害，谷胱甘肽能防止此種共價(jià)結(jié)合的發(fā)生。第28頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三29許多致癌物與肝臟毒物在生物轉(zhuǎn)化過程中可形成對細(xì)胞毒性較強(qiáng)的環(huán)氧化物，如溴化苯經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)生成環(huán)氧溴化苯是強(qiáng)肝臟毒物，但與谷胱甘肽結(jié)合，可被解毒并排出體外。谷胱轉(zhuǎn)移酶在肝、腎中都含有，肝細(xì)胞胞液含量較多，近年來發(fā)現(xiàn)肝微粒體上亦有存在第29頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三30四、排泄excretion藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程。排泄途徑腎臟胃腸道肺臟汗腺乳汁第30頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三311.經(jīng)尿液排泄腎臟是排泄毒物的最重要器官，包括腎小球的被動濾過、腎小管的重吸收和主動分泌。腎小球?yàn)V過：腎小球毛細(xì)管具有孔道，直徑約7-10nm，分子量在6萬以下的物質(zhì)皆可濾過。小分子毒物通過腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管。只有與血漿蛋白結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)因分子量過大，不易透過孔道。第31頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三32腎小管的重吸收：腎小球?yàn)V過所含的很多重要的機(jī)體內(nèi)源性外源化合物如葡萄糖、氨基酸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)方式重吸收。脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收進(jìn)入血液。腎小管分泌：通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入尿液排泄，如丙磺舒。同類藥物之間有競爭性。第32頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三33尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。（巴比妥類中毒時(shí)用碳酸氫鈉解救）意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。2.經(jīng)其它途徑排泄

胃腸道及膽汁排泄肝腸循環(huán)第33頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三34腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)LiverDrug毒物及其代謝物由膽汁進(jìn)入腸道，一部分隨糞便排出，一部分由于腸液或細(xì)菌酶催化增加其脂溶性而被腸道重吸收，重新返回肝臟。毒物排泄速度減慢，毒作用持續(xù)時(shí)間延長。第34頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三35經(jīng)肺排泄揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等。經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等。經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。第35頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三36第二節(jié)毒代動力學(xué)Toxicokinetics以速率理論出發(fā)，用數(shù)學(xué)模型分析和研究化學(xué)毒物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動力學(xué)規(guī)律和過程。

時(shí)-量關(guān)系是毒物動力學(xué)研究的核心問題，其目的是：求出動力學(xué)參數(shù)，闡明不同染毒頻率、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，為毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)提供依據(jù)。根據(jù)毒物時(shí)-量變化規(guī)律與毒理學(xué)效應(yīng)之間的關(guān)系，揭示毒作用機(jī)制，用于人的危險(xiǎn)度評估。第36頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三37藥物毒代動力學(xué)研究所用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥效劑量和臨床擬用劑量，并且為多次重復(fù)用藥，其給藥情況和毒理學(xué)研究的實(shí)際情況相同或相似，所獲結(jié)果對動物毒理學(xué)試驗(yàn)研究方案的設(shè)計(jì)、結(jié)果的評價(jià)以及將動物試驗(yàn)結(jié)果外推到人的安全性評價(jià)等方面都有很大的幫助。第37頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三38藥代動力學(xué)研究的數(shù)學(xué)處理現(xiàn)在一般用計(jì)算機(jī)程序，如WinNonlin、PKAnalyst、Summit和SAS，均可進(jìn)行房室數(shù)、計(jì)算模型等。第38頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三39一、動力學(xué)模型(Kineticmodel)動力學(xué)模型經(jīng)典動力學(xué)模型Classicaltoxicokinetics生理動力學(xué)模型Physiologicaltoxicokinetics第39頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三40基本概念：動力學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及/或轉(zhuǎn)化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)

二房室模型(twocompartmentmodel)

中央室(centralcompartment)

周邊室(peripheralcompartment)（一）經(jīng)典動力學(xué)模型Classicaltoxicokinetics第40頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三41多房室模型由一個(gè)中央室和若干個(gè)周邊室相互連接而成。中央室通常由血液及血液供應(yīng)豐富、血流通暢的組織器官構(gòu)成如心臟、肝臟、腎臟、腦組織等；周邊室通常指血管供應(yīng)較少、血流緩慢的組織器官如靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉、脂肪組織、皮膚等。房室生理學(xué)將體液分為血漿、細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液等幾個(gè)部分（房室），藥代動力學(xué)的房室概念與此不同，它是一種抽象的數(shù)字概念，其劃分取決于藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。當(dāng)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，體內(nèi)分布迅速達(dá)到平衡時(shí)，可將集體看成單一房室模型。如果毒物入血在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率不同，在達(dá)到平衡前有一個(gè)分布過程，可視為多房室模型。第41頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三421.一房室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除第42頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三43一房室模型時(shí)-量曲線靜脈給藥后的藥物在血中濃度的對數(shù)與時(shí)間成正比靜脈給藥后在機(jī)體內(nèi)消除過程的一室時(shí)量曲線第43頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三44一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。當(dāng)毒物濃度極低時(shí)，如通常的接觸劑量（即暴露劑量），毒物的動力學(xué)過程如吸收、消除和生物轉(zhuǎn)化符合一級消除動力學(xué)（first-orderkinetics）。若毒物濃度很大，如實(shí)驗(yàn)中的最大耐受劑量，毒物的動力學(xué)過程符合零級動力學(xué)（zero-orderkinetics）第44頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三45一級消除動力學(xué)(Firstordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-kCdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)第45頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三46零級消除動力學(xué)(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)第46頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三47一級消除動力學(xué)特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除有固定半衰期如濃度用對數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線第47頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三48零級消除動力學(xué)特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期血藥濃度用對數(shù)數(shù)表示時(shí)量曲線呈直線第48頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三492.二房室模型藥物中央室周邊室吸收消除第49頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三50二房室模型時(shí)-量曲線前段曲線下降迅速：藥物從中央室向周