優(yōu)化copd治療思考final

中國優(yōu)化COPD治療的思考

(Optimal

COPD

Care)僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考150,714.022有效期至2015/08/25內(nèi)容優(yōu)化COPD治療的目標和中國治療現(xiàn)狀優(yōu)化COPD治療相關的循證醫(yī)學證據(jù)依托指南，對中國患者COPD治療方案的一些思考2緩解癥狀提高運動耐力改善健康狀況預防疾病進展預防和治療急性加重降低死亡率GOLD

2013減少當前癥狀降低未來風險GOLD指南提出穩(wěn)定期COPD的治療目標3優(yōu)化COPD治療（Optimal

COPD

Care)未來風險減少定義為定義為OCC最佳當前控制1.

Postma

D,

et

al.

Prim

Care

Respir

J.

2011;20(2):205-209.癥狀健康狀況*緩解用藥合并癥*活動受限肺功能預防急性加重肺功能下降健康狀況的惡化合并癥*肺組織結構的喪失*藥物治療副作用(AE)死亡率**標注區(qū)別于哮喘的OAC（overall

asthma

control）4COPD個體化治療基礎：綜合評估患者分類：A:

較少癥狀，低風險B:

較多癥狀，低風險C:

較少癥狀，高風險D:

較多癥狀，高風險GOLD2013.風險（

氣流受限GOLD分級）CDAB1234風險（

急性加重史）mMRC 0-1CAT

<

10mMRC

≥

2CAT

≥10癥狀（mMRC或CAT評分）1（未導致住院）0≥2Or≥1導致住院5GOLD指南：COPD穩(wěn)定期藥物治療方案患者首選次選備選ASAMA

必要時或SABA必要時LAMA或LABA或SABA+SAMA茶堿BLAMA或LABALAMA+LABASABA和/或SAMA茶堿CICS+

LABA或LAMALAMA和LABA或

LAMA+PDE4抑制劑或LABA+PDE4抑制劑SABA和/或

SAMA茶堿DICS+

LABA和/或LAMAICS+LABA+LAMA或

ICS+LABA+PDE4抑制劑或LAMA+LABA或

LAMA+PDE4抑制劑羧甲司坦SABA和/或SAMA茶堿6GOLD2013.中國COPD患者的治療期望陳亞紅等,中華結核和呼吸雜志2010;33(10):750-75313.625.528.946.179.6050100對于理想的COPD治療藥物應包括各要素的認同情況（%）藥效不良反應和安全性價格慢性阻塞性肺疾病患者治療狀況與自我認知的多中心調(diào)查研究：2007.9-2008.12全國11家醫(yī)院問卷調(diào)查，N=1698服用方式使用頻率67.770.373.677.881.685.3050100對治療藥物各項指標的認同程度較高（部分或非常認同）的比例（%）效果好起效快口服藥作用時間長靜脈用藥干粉吸入7陳亞紅等,中華結核和呼吸雜志2010;33(10):750-75327.1中國COPD患者治療現(xiàn)狀：尚待改善（2007.9-2008.12全國11家醫(yī)院問卷調(diào)查，N=1698）茶堿緩釋片7218.339.8

9.8近3個月以來的藥物治療狀況（%）

患者服藥狀況（%）異丙托溴胺

當想起時服藥噻托溴胺

當需要時服藥53.7

遵醫(yī)囑12.734.940.610.40

20

40600

20

40

60患者自行調(diào)整用藥頻率或劑量（%）從不自行調(diào)整自行調(diào)整幾次12.736.840.110020400

50

100對目前COPD的藥物滿意度（%）非常滿意滿意自行調(diào)整多次一直根據(jù)自己意愿調(diào)整較滿意不滿意608立足中國患者，如何優(yōu)化COPD管理？從指南出發(fā)短期和長期目標兼顧療效和安全性并重循證和中國實踐

結合的個體化治療9內(nèi)容優(yōu)化COPD治療相關的循證醫(yī)學證據(jù)10優(yōu)化COPD治療重要的循證醫(yī)學證據(jù)11沙美特羅/氟替卡松：TORCH（Calverley

PM,et

al.

2007）噻托溴銨：UPLIFT（Tashkin

DP,et

al.

2008）布地奈德/福莫特羅：2項為期12個月的COPD研究（Szafranski

W,et

al.

2003;CalverleyPM,

etal.2003）CLIMB

（Welte

T,

et

al.

2009）TORCH：研究設計篩選期(停止使用激素和LABA，其他治療繼續(xù)）沙美特羅/氟替卡松50/500ug

bid（n=1533）安慰劑

準納器

bid（n=1524）丙酸氟替卡松500ug

bid（n=1534）沙美特羅50ug

bid（n=1521）隨機、雙盲研究：全球42個國家，444個研究中心的6112名患者參加2周12CalverleyPM,

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;356:775-893年隨機

1年

2年研究期間每12周確認生命體征，記錄任何非計劃訪視和不良時間；每24周進行肺功能檢測和健康狀況的評估研究結果-沙美特羅/氟替卡松組13CalverleyPM,

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;356:775-89主要終點全因死亡：與安慰劑組相比，無顯著性差異。（P=0.052）次要終點COPD急性加重頻率：與其他三組相比，顯著降低中重度的急性發(fā)作。（vs.安慰劑組P<0.001，vs.沙美特羅組P=0.002，vs.氟替卡松組P=0.02）與其他三組相比，顯著降低需要使用全身糖皮質(zhì)激素的急性發(fā)作。（vs.安慰劑組P<0.001，vs.沙美特羅組P<0.001，vs.氟替卡松組P=0.02）與安慰劑組相比，顯著降低需要住院的COPD急性發(fā)作。（vs.安慰劑組P<0.001）肺功能的改善：與其他三組相比，顯著延緩肺功能下降。（vs.安慰劑組P<0.001，vs.沙美特羅組P<0.001，vs.氟替卡松組P<0.001）SGRQ評分：與其他三組相比，顯著改善SGRQ評分。（vs.安慰劑組P<0.001，vs.沙美特羅組P<0.001，vs.氟替卡松組P<0.02）研究結果：全因死亡（主要終點）3年中所有原因死亡比例：氟替卡松組：16%安慰劑組：15.2%沙美特羅組：13.5%沙美特羅/氟替卡松組：12.6%（vs.安慰劑組NS）14CalverleyPM,

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;356:775-89沙美特羅/氟替卡松組與安慰劑組相比，無顯著性差異（P=0.052）。研究結果：COPD急性加重頻率中重度COPD急性發(fā)作率&需要使用全身糖皮質(zhì)激素的急性發(fā)作率 沙美特羅/氟替卡松組vs.其他三組，顯著降低。需要住院的COPD急性發(fā)作率沙美特羅/氟替卡松組vs.安慰劑組，顯著降低。沙美特羅/氟替卡松組vs.氟替卡松組或沙美特羅組，無顯著差異。中重度需要使用全身糖皮質(zhì)激素需要住院的COPD急性加重15CalverleyPM,

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;356:775-89研究結果：肺功能（支擴劑使用后FEV1）安慰劑組：-62ml16CalverleyPM,

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;356:775-89氟替卡松組：-15ml沙美特羅組：-21ml沙美特羅/氟替卡松組：+29ml3年治療期FEV1變化均值：沙美特羅/氟替卡松組與其他三組相比，顯著延緩肺功能下降。（vs.安慰劑組P<0.001，vs.沙美特羅組P<0.001，vs.氟替卡松組P<0.001）研究結果：健康狀況（SGRQ評分）注：SGRQ降低4分以上被認為具有臨床意義17CalverleyPM,

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;356:775-89氟替卡松組：-1.8安慰劑組：+0.2沙美特羅組：-0.8沙美特羅/氟替卡松組：-3.03年治療期評分降低均值：沙美特羅/氟替卡松組與其他三組相比，SGRQ評分改善顯著。（vs.安慰劑組P<0.001，vs.沙美特羅組P<0.001，vs.氟替卡松組P=0.02）UPLIFT研究篩選期(停止吸入抗膽堿能藥物，其他治療繼續(xù)）安慰劑qd（n=3006）噻托溴銨

18ug

qd（n=2987）隨機、雙盲研究：全球37個國家，490個研究中心的5993名患者參加隨機（戒煙）4年研究期間，在第1月、第3月和以后的每3個月進行臨床訪視；肺功能在第1月和以后的每6個月進行測定1年

2年

3年18Tashkin

DP,et

al.N

Engl

J

Med

2008;359:1543-54研究結果-噻托溴銨組19Tashkin

DP,et

al.N

Engl

J

Med

2008;359:1543-54主要終點肺功能年下降率：與安慰劑組相比，噻托溴銨組的FEV1、FVC的改善優(yōu)于安慰劑組(P<0.001)。但研究開始30天后，兩組支氣管擴張劑使用前后的FEV1、FVC年下降率無顯著改善。（P＞0.05）次要終點：全因死亡：與安慰劑組相比，無顯著性差異（P=0.09）。COPD急性加重頻率：與安慰劑組相比，顯著降低急性發(fā)作（P＜0.001）。SGRQ評分：研究期間在所有觀察時間點上，噻托溴銨組SGRQ評分均顯著低于安慰劑組（

P<0.001

），但治療期6個月至研究結束的SGRQ評分年下降率無顯著改善（P=0.78）。FEV1和FVC年下降率無論支擴劑使用前還是使用后，與對照組相比，噻托溴銨治療組均未顯著改善FEV1和FVC的年下降率。20Tashkin

DP,et

al.N

Engl

J

Med

2008;359:1543-54全因死亡NS21Tashkin

DP,et

al.N

Engl

J

Med

2008;359:1543-54COPD急性加重NSTashkin

DP,et

al.N

Engl

J

Med

2008;359:1543-5422健康狀況：SGRQ評分注：SGRQ降低4分以上被認為具有臨床意義P<0.001Tashkin

DP,et

al.N

Engl

J

Med

2008;359:1543-54治療期6個月至研究結束均值年下降率：安慰劑組：1.21噻托溴銨組：1.25 (vs.

安慰劑組

P=0.78)月23布地奈德/福莫特羅治療COPD的療效兩項為期12個月研究(Szafranski和Calverley)Szafranski

W,

et

al.

Eur

Respir

J

2003;21:74–81.Calverley

PM,

et

al.

Eur

Respir

J

2003;

22:

912-919.24研究設計篩選期隨機月:12治療-0.5所有患者接受特布他林（博利康尼都保）0.5

mg作為緩解用藥0

1

2

3

6

92

3

4

5

6

78訪視:

1停止原先用藥

(Szafranski)N=812布地奈德/福莫特羅（信必可都保）2

x

160/4.5

mg

bid布地奈德（普米克都保）

2

x

200

mg

bid或福莫特羅（奧克斯都保）2

x

4.5

mg

bid口服強的松龍30

mg

qd;福莫特羅2

x

4.5

mg

bid(Calverley)N=1022安慰劑Szafranski

W,

et

al.

Eur

Respir

J2003;21:74–81.Calverley

PM,

et

al.

Eur

Respir

J

2003;

22:912-919.25臨床訪視1–8注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）布地奈德/福莫特羅較單用及安慰劑顯著降低慢阻肺急性加重風險-25-20-15-10-505+3-25-20-15-10-505與安慰劑組相比，急性加重減少（%）-24P=0.029-24P=0.035Szafranski研究1

AZ

SD-039-0670研究2布地奈德/福莫特羅組（n=208）布地奈德組（n=198）福莫特羅組（n=201）Szafranski

W,

et

al.

Eur

RespirJ

2003;21(1):74-81.Clinical

study

report.

AZ

SD-039-0670.

A

placebo-controlled

12-month

efficacy

study

of

the

fixed

combinationbudesonide/formoterol

compared

to

budesonideand

formoterol

as

monotherapies

in

patients

with

ChronicObstructive

Pulmonary

Disease(COPD).

Effective

date

06

September,

2002.-15P=0.224-2P=0.895布地奈德/福莫特羅組（n=254）布地奈德組（n=178）福莫特羅組（n=154）-12P=0.308P=0.82826?Szafranski研究：隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，N=8121?AZ

SD-039-0670研究：隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，N=10222P=0.015信必可與福莫特羅比P=0.043信必可與福莫特羅比注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）布地奈德/福莫特羅較單用及安慰劑更好穩(wěn)定肺功能：FEV1P<0.001信必可與安慰劑和布地奈德比;P<0.001福莫特羅與安慰劑比;P=0.005布地奈德與安慰劑比P<0.001信必可與安慰劑和布地奈德比;P=0.002信必可與福莫特羅比;P<0.001福莫特羅與安慰劑比FEV1與基線值比較的平均值（%）1

2

3

4

5

6

7

8 9

10

11

129095100105110115隨機后時間（月）隨機后時間（月）Szafranski-0.5

051

2

3

4

6

7

8 9

10

11

1210410210098969492908886848280福莫特羅布地奈德安慰劑Calverley27注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）1

Szafranski

W,

et

al.

Eur

RespirJ2003;21:74–81.2

CalverleyPM,

et

al.

Eur

Respir

J

2003;

22:912-919.

布地奈德/福莫特羅-0.5

0次要終點布地奈德/福莫特羅較單用及安慰劑顯著改善患者生活質(zhì)量-7.5***-8-7-6-5-4-3-2-10布地奈德/福莫特羅福莫特羅-3.9**-1.9-3.5***P<0.01與安慰劑比*P<0.05與安慰劑比布地奈德/福莫特羅福莫特羅-828注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）1

Szafranski

W,

et

al.

Eur

RespirJ2003;21:74–81.2

CalverleyPM,

et

al.

Eur

Respir

J

2003;

22:912-919.-7-6-5-4-3-2-10-3.0*-4.1*****P<0.001與安慰劑比**P<0.01與安慰劑比*P<0.05與安慰劑比P=0.014信必可與福莫特羅比;

P=0.001信必可與布地奈德比Calverley布地奈德Szafranski布地奈德與安慰劑比，SGRQ總分的平均變化值次要終點為何對于C/D組患者，

ICS+LABA(+LAMA)是首選治療方案？ICS+LABAD組患者：and/orLAMACOPD疾病病生理機制的認識深入炎癥是COPD急性加重的重要機制相關循證證據(jù)的積累全面達成短期和長期目標特別是顯著減少急性加重29噻托溴銨18

μg

qd+布地奈德/福莫特羅都保320/9

μg

bid

(n=

329)噻托溴銨18

μg

qd+安慰劑都保bid

(n=

331)CLIMB研究設計：為期12周、隨機、雙盲、雙模擬研究噻托溴銨

18

μg

qd入選篩選期治療期隨機訪視1停用ICS特布他林都保0.5

mg/劑作為緩解藥訪視123456周≥-2-201612訪視2前2周停用LABA，訪視2前4周停用ICSCLIMB研究是一項為期12周的、隨機、雙盲、平行分組、多中心研究，納入660例吸入支氣管擴張劑前FEV1≤50%預計值預計值、有需要全身使用糖皮質(zhì)激素和/或抗生素的急性加重史的慢阻肺患者，隨機接受信必可320/9μgbid聯(lián)合噻托溴銨18

μg

qd（n=329）和單用噻托溴銨18

μg

qd治療（n=331），評估信必可聯(lián)合噻托溴銨治療慢阻肺的有效性和安全性。Welte

Tet

al.

AmJ

Respir

CritCare

Med

2009;

180:

741–750.30主要研究終點：布地奈德/福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨對給藥前FEV1改善更顯著B)給藥前FEV1(L)-3

0

3

6

9

12

15研究周研究周-303

6

9 12

15A)信必可+噻托溴銨安慰劑+噻托溴銨*P<0.001信必可+噻托溴銨vs.安慰劑+噻托溴銨改變值(%)1.161.141.121.101.081.061.041.020642031Welte

Tet

al.

AmJ

Respir

CritCare

Med

2009;

180:

741–750.-2-4-6布地奈德/福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨與單用噻托溴銨相比，顯著減少氣促和胸悶癥狀-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2均值均值均值Q1

+

Q2Q1Q2Q1

+

Q2Q1Q2Q1

+

Q2Q1Q2用藥前晨間癥狀用藥5分鐘后晨間癥狀

用藥15

分鐘后晨間癥狀p=0.001p=0.006p=0.051p=0.011p=0.005p=0.042p=0.001p<0.001p=0.014Q1=氣促

Q2=胸悶研究最后一周和篩選期相比平均變化值-0.1次要終點0晨間癥狀評分采用GCSQP值，信必可+噻托溴銨vs.安慰劑+噻托溴銨信必可+噻托溴銨安慰劑+噻托溴銨32Welte

Tet

al.

AmJ

Respir

CritCare

Med

2009;

180:

741–750.布地奈德/福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨與單用噻托溴銨相比，顯著降低急性加重風險62%Cox-風險比：0.38

(95%CI

0.25,0.57,P<0.001)0.30.20.10.40.0平均急性加重次數(shù)/患者015隨機分組后天數(shù)3045607590信必可+噻托溴銨安慰劑+噻托溴銨33Welte

Tet

al.

AmJ

Respir

CritCare

Med

2009;

180:

741–750.次要終點布地奈德/福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨與單用噻托溴銨相比，顯著提高患者生活質(zhì)量34Welte

Tet

al.

AmJ

Respir

CritCare

Med

2009;

180:

741–750SGRQ-C總體評分（研究最后一次訪視和基線期相比）*

信必可+噻托溴銨vs.安慰劑+噻托溴銨，P=0.023平均SGRQ-C評分改變值信必可+噻托溴銨安慰劑+噻托溴銨次要終點長期治療的安全性也是COPD患者臨床管理需要關注的問題GOLD

2013，P49.Carreiro

A,

et

al.

RevPort

Pneumol.

2013;19(3):106-113These

goals

should

be

reachedwithminimal

side

effects

from

treatment,

aparticular

challenge

in

COPD

patientsbecause

they

commonly

havecomorbidities

that

also

needtobecarefully

identifiedand

treatment.上述目標（減少當前癥狀和降低未來風險）的達成需要

同時使治療的不良反應最小，這對于COPD患者而言是一

大挑戰(zhàn)，因為他們通常合并

其他疾病，同樣需要仔細判

斷和治療1。──GOLD指南59.610.521.157.967.571.1020406080葡萄牙一項研究顯示：96.5%

COPD患者至少合并一種其他疾病2代謝性疾病（糖尿病等）心血管病呼吸系統(tǒng)疾病焦慮/抑郁骨關節(jié)性疾病其他百分比（%）35目前受到關注的COPD治療藥物的潛在風險ICS肺炎風險LAMA心血管病風險評價手段雙盲隨機對照研究/Meta分析真實世界隊列效力研究很好的控制參數(shù)（明確診斷、有限的合并癥）排除干擾高度選擇同質(zhì)性人群盲法和隨機效果研究評估普遍適用性適用于普通患者的常規(guī)管理包括各類人群、盡量不排除36LAMA與心血管病風險：問題的提出Singh

S,etal.

JAMA.

2008;300(12):1439-50.回顧5項為期6個月至5年的RCT研究中心血管死亡、心梗和卒中等心血管不良事件復合終點。噻托溴銨異丙托溴銨總體2.12

(1.22-3.67)1.57

(1.08-2.28)1.73

(1.27-2.36)37ICS與肺炎風險：問題的提出臨床試驗使用含丙酸氟替卡松(如TORCH研究)藥物治療的患者中，報告發(fā)生肺炎的概率更高1,2觀察性研究在一項流行病學研究中，使用ICS是導致65歲以上COPD患者肺炎住院風險增加70%的危險因素3Meta分析使用ICS增加肺炎AE風險達34%4Calverley

PM

etal.

N

Engl

JMed

2007;

356:775–789;Crim

C

et

al.

Eur

Respir

J

2009;

34:641–647.Ernst

P

etal.

AmJ

Respir

CritCare

Med

2007;

176:162–166;Drummond

MB

et

al.

JAMA

2008;

300:2407–2416TORCH研究亞組分析2

：單獨或聯(lián)合LABA，氟替卡松均增加肺炎風險。沙美特羅/氟替卡松氟替卡松沙美特羅安慰劑38內(nèi)容依托指南，對中國患者COPD治療方案的一些思考39回歸中國臨床實踐：中國臨床COPD患者的特點ERJ

Express.Published

onMay

3,2013

asdoi:10.1183/09031936.00036513.陳亞紅等,中華結核和呼吸雜志2010;33(10):750-753.國外C/D組患者比例約為45-60%1，我國就診患者通常病情更重，估計應超過60%2。正確評估是個體化治療的前提?；颊叻诸悾篈:

較少癥狀，低風險；B:

較多癥狀，低風險；C:較少癥狀，高風險；D:

較多癥狀，高風險。40回歸中國臨床實踐：中國臨床COPD患者的特點40.456.322.448.129.5現(xiàn)在吸煙

戒煙

從未吸煙個人月收入（%）

吸煙情況（%）3.36.829.439.124.7Ⅰ級

Ⅱ級

Ⅲ級

Ⅳ級陳亞紅等,中華結核和呼吸雜志2010;33(10):750-753<1000元

1000-5000元

>5000元COPD嚴重程度分級（%）吸煙指數(shù)為(35±26)包年過去1年平均急性加重次數(shù)為2(1～3)次41回歸中國臨床實踐的思考（1）符合中國現(xiàn)實的治療方案？(C/D級患者近三分之二1）C級：ICS/LABA或LAMA的選擇2？D級：鑒于茶堿和短效支擴劑在中國的廣泛應用，是否可考慮更為經(jīng)濟的聯(lián)合方案，如聯(lián)合制劑+茶堿+短效支氣管擴張劑？循證醫(yī)學證據(jù)3？421

陳亞紅等,中華結核和呼吸雜志2010;33(10):750-7532

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2013如何選擇具有理想藥理、藥代動力學特性的藥物？回歸中國臨床實踐的思考（2）現(xiàn)有兩種ICS/LABA是否有差異，哪個更有優(yōu)勢？信必可簡明處方資料Symbicort_V(3)

2010-11-22信必可簡明處方資料

[成分]本品為復方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。

[規(guī)格]（1）

80微克/4.5微克/吸，60吸/支（2）

160微克/4.5微克/吸，60吸/支

[適應癥]哮喘本品適用于需要聯(lián)合應用吸入皮質(zhì)激素和長效β2-受體激動劑的哮喘病人的常規(guī)治療。