中藥補(bǔ)充申請(qǐng)藥理毒理技要求

中藥補(bǔ)充申請(qǐng)藥理毒理技要求第1頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

1、涉及藥理毒理的事項(xiàng)

2、技術(shù)要求與案例分析

3、小結(jié)

主要內(nèi)容藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)第2頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

1、可能涉及藥理毒理的事項(xiàng)

2、技術(shù)要求與案例分析

3、小結(jié)

主要內(nèi)容第3頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求

一、注冊(cè)事項(xiàng)（一）國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)

1.持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號(hào)。

2.使用藥品商品名稱。

3.增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品國內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。

4.變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。

5.變更藥品規(guī)格。

6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。

7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。

8.修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

第4頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求一、注冊(cè)事項(xiàng)（一）國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)

9.替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。

10.進(jìn)口藥品、國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。

11.申請(qǐng)藥品組合包裝。

12.新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

13.修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)等項(xiàng)目。

14.改變進(jìn)口藥品注冊(cè)證的登記項(xiàng)目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊(cè)地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等。

15.改變進(jìn)口藥品的產(chǎn)地。

16.改變進(jìn)口藥品的國外包裝廠。

17.進(jìn)口藥品在中國國內(nèi)分包裝。

18.其他。第5頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求一、注冊(cè)事項(xiàng)（二）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)國家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進(jìn)口藥品補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：

19.改變國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱。

20.國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地。

21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項(xiàng)外）。

22.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期。

23.改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地。

24.變更進(jìn)口藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。25.根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進(jìn)口藥品說明書。

26.補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說明書安全性內(nèi)容。

27.按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽。

28.改變進(jìn)口藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)。

29.其他。第6頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求

一、注冊(cè)事項(xiàng)（三）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)

30.根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書。

31.補(bǔ)充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容。

32.按規(guī)定變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽。

33.變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。

34.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。

35.變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。

36.其他。第7頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求二、申報(bào)資料項(xiàng)目及其說明

6.藥理毒理研究資料：

根據(jù)對(duì)注冊(cè)事項(xiàng)的不同要求，分別提供部分或全部藥理毒理研究的試驗(yàn)資料和必要的國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，申報(bào)資料項(xiàng)目按照附件1～3中相應(yīng)的申報(bào)資料項(xiàng)目提供。第8頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

1、涉及藥理毒理的事項(xiàng)

2、技術(shù)要求與案例分析

3、小結(jié)

主要內(nèi)容第9頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

3.增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品國內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。以點(diǎn)帶面相關(guān)藥效、毒理技術(shù)要求第10頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

作用機(jī)制處方分析研究發(fā)現(xiàn)臨床發(fā)現(xiàn)挖掘藥品的潛在藥用價(jià)值第11頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月Remicade（英利昔單抗，infliximab)

自1998年上市以來，F(xiàn)DA已多次批準(zhǔn)該藥的補(bǔ)充新適應(yīng)證：

Crohn氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病型關(guān)節(jié)炎慢性結(jié)腸炎。各國重視新適應(yīng)癥的研發(fā)第12頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月2006年10月19日

FDA同時(shí)批準(zhǔn)靶向治療藥伊馬替尼（imatinib，格列衛(wèi)，Gleevec）5種新適應(yīng)證，包括1種實(shí)體瘤和4種血液腫瘤。新獲準(zhǔn)的適應(yīng)證均為罕見但又具有潛在致命性的疾病，分別為隆突性皮膚纖維肉瘤、復(fù)發(fā)/難治性Ph染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病、某些類型的骨髓增生異常-骨髓增殖綜合征、高嗜酸粒細(xì)胞綜合征/慢性嗜酸細(xì)胞白血病和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥。曾批準(zhǔn)用于Ph染色體陽性慢性髓性白血病和KIT(CD117)陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤一次批準(zhǔn)多個(gè)適應(yīng)證屬首次。自上市5年中已有7個(gè)適應(yīng)證獲批準(zhǔn)。第13頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

沙利度胺（Thalidomide）-反應(yīng)停

研發(fā)歷史：

上世紀(jì)50年代末、60年代初曾用于婦女妊娠反應(yīng)止吐，造成上萬名海豹肢嬰兒，強(qiáng)致畸性導(dǎo)致臨床多年不用1998年抗炎及免疫調(diào)節(jié)活性

FDA批準(zhǔn)輔助治療麻風(fēng)并發(fā)癥麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑2006年抗血管生成作用-多發(fā)性骨髓瘤美、澳、新西蘭、韓國、泰國等

第14頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

沙利度胺（Thalidomide）-反應(yīng)停

第15頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥

四、注冊(cè)事項(xiàng)說明及有關(guān)要求

2．注冊(cè)事項(xiàng)3，增加中藥的功能主治或者化學(xué)藥品、生物制品已有國內(nèi)同品種使用的適應(yīng)癥，其藥理毒理研究和臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照下列進(jìn)行：

（1）增加中藥新的功能主治，需延長用藥周期或者增加劑量者，應(yīng)當(dāng)提供藥理毒理試驗(yàn)資料或者文獻(xiàn)資料。經(jīng)批準(zhǔn)后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)按中藥新藥要求；

（2）增加中藥新的功能主治，用藥周期和服用劑量均不變者，應(yīng)當(dāng)提供主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，并須進(jìn)行至少100對(duì)臨床試驗(yàn)；（3）增加已有國內(nèi)同品種使用的功能主治或者適應(yīng)癥者，須進(jìn)行至少60對(duì)臨床試驗(yàn)，或者進(jìn)行以使用此適應(yīng)癥的同品種為對(duì)照的生物等效性試驗(yàn)。

第16頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥

（1）需延長用藥周期

-主要藥效試驗(yàn)或文獻(xiàn)

-毒理試驗(yàn)根據(jù)類別具體要求例如以下情況的考慮：第17頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定國食藥監(jiān)注[2008]3號(hào)第六條

中藥復(fù)方制劑除提供綜述資料、藥學(xué)研究資料外，應(yīng)按照本規(guī)定第七條、第八條和第九條，對(duì)不同類別的要求提供相關(guān)的藥理毒理和臨床試驗(yàn)資料。第七條

來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，是指目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢(shì)的清代及清代以前醫(yī)籍所記載的方劑。

（一）該類中藥復(fù)方制劑的具體目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理局協(xié)助有關(guān)部門制定并發(fā)布。

（二）符合以下條件的該類中藥復(fù)方制劑，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報(bào)生產(chǎn)：

1．處方中不含毒性藥材或配伍禁忌；

2．處方中藥味均有法定標(biāo)準(zhǔn)；

3．生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致；

4．給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)；

5．功能主治與古代醫(yī)籍記載一致；

6．適用范圍不包括危重癥，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。

第18頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定國食藥監(jiān)注[2008]3號(hào)

第八條主治為證候的中藥復(fù)方制劑，是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，用于治療中醫(yī)證候的中藥復(fù)方制劑，包括治療中醫(yī)學(xué)的病或癥狀的中藥復(fù)方制劑。

（一）該類中藥復(fù)方制劑的處方組成應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論，并具有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，功能主治須以中醫(yī)術(shù)語表述。

（二）該類中藥復(fù)方制劑的處方來源、組方合理性、臨床應(yīng)用情況、功能主治、用法用量等內(nèi)容由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心組織中醫(yī)藥專家審評(píng)。

（四）具有充分的臨床應(yīng)用資料支持，且生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用基本一致的可僅提供非臨床安全性試驗(yàn)資料；臨床研究可直接進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

第19頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定國食藥監(jiān)注[2008]3號(hào)

第九條主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑中的“病”是指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病，“證”是指中醫(yī)的證候，其功能用中醫(yī)專業(yè)術(shù)語表述、主治以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病與中醫(yī)證候相結(jié)合的方式表述。

（一）該類中藥復(fù)方制劑的處方組成應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論，并具有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。

（二）具有充分的臨床應(yīng)用資料支持，且生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用基本一致的，可僅提供非臨床安全性試驗(yàn)資料；臨床研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

（三）生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用不一致的，應(yīng)提供非臨床安全性試驗(yàn)資料，并根據(jù)擬定的功能主治（適應(yīng)癥）進(jìn)行主要藥效學(xué)試驗(yàn)。藥效學(xué)研究一般應(yīng)采用中醫(yī)證候的動(dòng)物模型或疾病模型；如缺乏成熟的中醫(yī)證候動(dòng)物模型或疾病模型，可進(jìn)行與功能（藥理作用）相關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)。臨床研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

第20頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

非臨床安全性試驗(yàn)：急毒一般藥理長毒其他

特殊考慮：新的發(fā)現(xiàn)-遺傳毒性孕婦使用-生殖毒性

第21頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

《藥品注冊(cè)管理辦法》2007年10月1日附件1：中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求（二）說明-藥理毒理研究資料：

（7）資料項(xiàng)目24過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料：根據(jù)藥物給藥途徑及制劑特點(diǎn)提供相應(yīng)的制劑安全性試驗(yàn)資料。具有依賴性傾向的新藥，應(yīng)提供藥物依賴性試驗(yàn)資料。（8）資料項(xiàng)目25遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：如果處方中含有無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材，或來源于無法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的有效部位，以及用于育齡人群并可能對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥或有細(xì)胞毒作用等的新藥），應(yīng)報(bào)送遺傳毒性試驗(yàn)資料。（9）資料項(xiàng)目26生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：用于育齡人群并可能對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗(yàn)陽性或有細(xì)胞毒作用等的新藥），應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性研究資料。（10）資料項(xiàng)目27致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：新藥在長期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或者對(duì)某些臟器組織生長有異常促進(jìn)作用的以及致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽性的，必須提供致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

第22頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥

（1）需延長用藥周期例如

6.2天然藥物復(fù)方制劑

藥理:藥效

毒理:

急毒、一般藥理、長毒多組份藥效/毒理相互影響

無法定標(biāo)準(zhǔn)：遺傳試驗(yàn)等第23頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥

（2）用藥周期和服用劑量均不變

-主要藥效試驗(yàn)用藥周期不變，服用劑量降低？

-主要藥效試驗(yàn)？-充分的臨床依據(jù)？

-臨床試驗(yàn)？

第24頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

主要藥效試驗(yàn)毒理試驗(yàn)

-急毒

-一般藥理

-長毒

技術(shù)要求第25頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

主要藥效試驗(yàn)

毒理試驗(yàn)

-急毒

-一般藥理

-長毒

技術(shù)要求第26頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

如何證實(shí)有效性主要藥效學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度生物等效性重點(diǎn)第27頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

1964-1989年

IND申請(qǐng)：1099

有效性不能接受：45％

安全性問題：27％經(jīng)濟(jì)原因：23％其他因素：5％

研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)第28頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

提高藥效研究預(yù)測(cè)臨床的可能性

體外與體內(nèi)試驗(yàn)的相關(guān)性動(dòng)物與人體試驗(yàn)的相關(guān)性目標(biāo)–

獲得可靠的有效性數(shù)據(jù)盡可能降低臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)降低藥物研發(fā)過程的淘汰率

第29頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

確定：新的功能主治/適應(yīng)證

治療/預(yù)防/輔助評(píng)價(jià)與預(yù)測(cè)：

藥效特點(diǎn)-活性強(qiáng)度藥效優(yōu)勢(shì)-活性更強(qiáng)作用機(jī)制新的機(jī)制量效關(guān)系劑量更低時(shí)效關(guān)系維持更長

主要藥效研究目的第30頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月研發(fā)中的一種傾向

-重工藝、質(zhì)控研究

-輕有效、安全研究歷史教訓(xùn)

有效性：不充分或不支持

安全性：重要器官或組織毒性明顯安全范圍窄難以保證臨床用藥安全

立題失?。涸囼?yàn)依據(jù)不足、綜合評(píng)價(jià)弊>利

值得關(guān)注的問題第31頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

有效性研究關(guān)注

針對(duì)功能主治/適應(yīng)證：

-范圍不易太寬考慮：體內(nèi)外試驗(yàn)（根據(jù)藥物）用藥人群（正常/患病,年齡等）疾病用藥特點(diǎn)（長期/短期方案）比較優(yōu)勢(shì)（與同類上市藥）

第32頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

常見問題體外試驗(yàn)不能完全替代體內(nèi)試驗(yàn)多數(shù)藥物體外與體內(nèi)代謝方式存在較大差異

對(duì)此類藥物建議考慮特殊性：

-

針對(duì)體內(nèi)

-采用活性代謝產(chǎn)物第33頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

常見問題

體外試驗(yàn)：藥物對(duì)試驗(yàn)生物材料，如細(xì)胞、微生物的毒性劑量-排除非藥效外的毒性等

-導(dǎo)致結(jié)論誤導(dǎo)影響環(huán)節(jié)多試驗(yàn)條件、過程盡量詳述供審評(píng)者分析試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性第34頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)應(yīng)注意的問題

(1)充分的試驗(yàn)?zāi)Ｐ?/p>

-不同種屬動(dòng)物

-不同動(dòng)物模型

-公認(rèn)的模型

-客觀的指標(biāo)

第35頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)

應(yīng)注意的問題

(2)劑量單位表示一致單位統(tǒng)一整理：經(jīng)口給藥：mg(g)/kg體重外用藥物：mg(g)/cm2體表面積建議最好列出兩種劑量表示單位

(3)注重獲得最佳療效劑量，忽略評(píng)價(jià)的互相關(guān)聯(lián)和綜合評(píng)價(jià)

-可能影響安全范圍的評(píng)價(jià)

第36頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)

應(yīng)注意的問題(4)使用特殊溶劑未設(shè)對(duì)照組(5)設(shè)置的陽性對(duì)照藥未顯示藥效作用(6)劑量組設(shè)置較少，未反映出量效關(guān)系(7)試驗(yàn)未提供具體數(shù)據(jù)，僅提供圖(8)未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理或未交代統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等(9)結(jié)論的分析科學(xué)、客觀

第37頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

主要藥效學(xué)試驗(yàn)案例分析第38頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

XXX丸

功能主治：心臟?。ㄐ奶?、氣喘）之緩和作用，心悸亢進(jìn)，痙攣，發(fā)顫，眩暈，腹痛…功能主治寬泛，藥效針對(duì)性不強(qiáng)提供的資料多為科普性描述丸劑-起效時(shí)間？

避免功能主治寬泛第39頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

治療急性肝炎、慢性肝炎問題:

目標(biāo)不確認(rèn)-藥效擇優(yōu)

藥效：針對(duì)治療還是改善某些指標(biāo)急性或慢性肝炎觀察指標(biāo)有差異

明確治療目標(biāo)第40頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

祛腐生肌膏劑臨床中醫(yī)藥基礎(chǔ)處方：缺乏祛腐生肌藥味試驗(yàn)基礎(chǔ)基礎(chǔ)研究：不充分

高溫后麻油可祛腐生肌

-未與單用麻油對(duì)比

依據(jù)充分的中醫(yī)藥理論

有效性依據(jù)不足第41頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

治療過敏性鼻炎問題：針對(duì)性試驗(yàn)不夠：鎮(zhèn)痛、抗菌和抗病毒試驗(yàn)-選擇目的？-抗過敏試驗(yàn)抗炎試驗(yàn)藥效低劑量：1.0g/kg（P<0.01）-降低？劑量：量效/時(shí)效關(guān)系？溶媒：75%乙醇-溶媒對(duì)照？陽性對(duì)照藥：選擇理由……

動(dòng)物模型選擇針對(duì)性差第42頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

有效性試驗(yàn)：

1種動(dòng)物

1種模型觀察指標(biāo)：骨組織？量效關(guān)系？問題：針對(duì)適應(yīng)證的支持？

資料不符合要求，需多方面補(bǔ)充短期內(nèi)難以完成

動(dòng)物模型選擇不充分第43頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥效學(xué)試驗(yàn)：預(yù)防性給藥維A酸/糖皮質(zhì)激素模型

補(bǔ)充：去卵巢模型動(dòng)物高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松模型結(jié)論：去卵模型動(dòng)物治療性試驗(yàn)周期較長，建議完成主要藥效學(xué)等試驗(yàn)后再重新申報(bào)

動(dòng)物模型選擇不充分第44頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

治療艾滋病

問題：藥效指標(biāo)不全面、無針對(duì)性

-體外：HIV-1作用

-體內(nèi)：猴免疫缺陷病毒（SIV）

-CD4、CD4/CD8比值

-病毒滴度……結(jié)論：未達(dá)到有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

-病毒學(xué)

-免疫學(xué)

有效性支持不充分第45頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

治療高血壓問題：藥效試驗(yàn)：模型不全面

-腎性/實(shí)驗(yàn)性高血壓動(dòng)物試驗(yàn)分組少動(dòng)物數(shù)量不足

結(jié)論：申報(bào)資料尚不支持臨床前的有效性

有效性支持不充分第46頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

抗腫瘤

問題：動(dòng)物抗腫瘤作用無法評(píng)價(jià)

-缺乏關(guān)鍵性的模型

-療效處于邊緣結(jié)果結(jié)論：提供的資料不具備進(jìn)行臨床研究的條件

有效性支持不充分第47頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月XXX軟膠囊增加適應(yīng)證：病毒性皰疹、生殖器皰疹藥效學(xué)：僅單純皰疹病毒試驗(yàn)

-實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理

-病毒譜不全，病毒株少

-未進(jìn)行陰道感染試驗(yàn)

有效性支持不充分第48頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月XXX注射液30年前上市時(shí)包括多種適應(yīng)證，但其有效性并未經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)說明書整頓后僅限于小兒病毒性肺炎現(xiàn)擬增加“病毒性感冒”、“上呼吸道感染”，病原菌復(fù)雜，其中感冒病毒種類多、變異大，本品對(duì)此類病毒及其他病原體所致的上呼吸道感染是否有效尚不明確結(jié)論：需要充足的體內(nèi)外藥效學(xué)試驗(yàn)；根據(jù)現(xiàn)有申報(bào)資料及相關(guān)文獻(xiàn)，增加適應(yīng)癥依據(jù)不足。

有效性支持不充分第49頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

特殊考慮：藥效試驗(yàn)

-抗菌

臨床分離菌-體外

-體內(nèi)

-抗腫瘤

重復(fù)2-3批

未關(guān)注特殊要求第50頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

主要藥效試驗(yàn)毒理試驗(yàn)

-急毒

-一般藥理

-長毒

技術(shù)要求第51頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

歐盟有關(guān)數(shù)據(jù)顯示：2006年13個(gè)未獲準(zhǔn)上市藥物的申請(qǐng)

2個(gè)：有效性問題（18%）2個(gè)：數(shù)據(jù)不充分、短期內(nèi)無法補(bǔ)充的（18%）4個(gè)：風(fēng)險(xiǎn)/利益權(quán)衡1個(gè)：明確的肝臟毒性2個(gè)：經(jīng)濟(jì)原因2個(gè)：其他原因38.5%第52頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

毒理試驗(yàn)要求與案例分析第53頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

新藥安全評(píng)價(jià)的管理要求

SFDA-國食藥監(jiān)安[2006]587號(hào)

推進(jìn)實(shí)施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》

非臨床實(shí)驗(yàn)研究工作質(zhì)量管理規(guī)范（GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratoryStudies）自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)研究必須在經(jīng)過GLP（即《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》）認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。

范圍：未在國內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。第54頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

周期不延長，僅臨床劑量增加原發(fā)單位-原申報(bào)資料試驗(yàn)是否覆蓋如：最大給藥濃度/劑量足以覆蓋安全范圍非原發(fā)單位文獻(xiàn)資料購買原發(fā)單位的資料

總體考慮要點(diǎn)第55頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

周期延長，劑量增加-某些試驗(yàn)是否覆蓋？如：急性毒性-最大給藥濃度/劑量長期毒性是否滿足I臨床的要求？原試驗(yàn)數(shù)據(jù)的參考價(jià)值？選擇敏感動(dòng)物？

總體考慮要點(diǎn)第56頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月非臨床概述

急性毒性

試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料第57頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

觀察單次大劑量暴露的毒性初步了解毒性強(qiáng)度、機(jī)制等為其他毒性和臨床提供參考結(jié)合毒代可獲得更多的信息

試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)第58頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

急性毒性損傷循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)等

-中毒癥狀表現(xiàn)

-中毒癥狀

起始時(shí)間持續(xù)時(shí)間恢復(fù)時(shí)間

第59頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月限量試驗(yàn)(5g/kg)上下法-LD50計(jì)算軟件：

/oppfead1/harmonization/固定劑量法-首選大鼠累積劑量法-非嚙齒類近似致死劑量法-非嚙齒類LD50試驗(yàn)

方法第60頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

XXX片

處方：含巴豆，量大選用大、小鼠-嘔吐反應(yīng)？中毒癥狀：

—

出現(xiàn)的時(shí)間？

—

癥狀與劑量的關(guān)系？發(fā)生率？

—

恢復(fù)的時(shí)間？死亡發(fā)生率：

—

病理改變？

LD50值測(cè)定？案例第61頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

XXX注射液-溶劑：蓖麻油未設(shè)對(duì)照組

毒性：藥物或溶媒？給藥速度？

毒性反應(yīng)與速度的關(guān)系？案例第62頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

選擇合適動(dòng)物設(shè)置必要的對(duì)照組

正常對(duì)照

特殊溶媒對(duì)照

-設(shè)溶媒對(duì)照詳細(xì)描述毒性反應(yīng)

發(fā)生與轉(zhuǎn)歸過程

注意第63頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

一般（安全）藥理學(xué)

試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

第64頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

屬于安全評(píng)價(jià)的一部分側(cè)重三大系統(tǒng)與相關(guān)系統(tǒng)技術(shù)要求逐漸與國際接軌

一般藥理研究第65頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

可考慮免做的安全性藥理申請(qǐng)免做的理由需充分藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布很少）用于晚期癌癥的細(xì)胞毒類藥物-除新機(jī)制高特異性結(jié)合受體靶點(diǎn)產(chǎn)品，評(píng)價(jià)安全藥理的終點(diǎn)是作為毒理或/和藥效的一部分具有類似藥代特征和藥效的新鹽產(chǎn)品

ICH指南第66頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月目的：對(duì)心血管（QTc間期）、呼吸、精神神經(jīng)等系統(tǒng)的影響根據(jù)特點(diǎn)增加相關(guān)系統(tǒng)技術(shù)要求：基本同藥效必要時(shí)-原劑型動(dòng)物：使用麻醉動(dòng)物應(yīng)排除影響第67頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

試驗(yàn)?zāi)康牟幻鞔_/不重視未考慮藥物特點(diǎn)-如作用胃腸道藥劑量設(shè)置低于藥效學(xué)有效劑量觀察項(xiàng)目、指標(biāo)、時(shí)間不足/無測(cè)試數(shù)據(jù)忽略了麻醉動(dòng)物出現(xiàn)某些指標(biāo)的改變分析討論未注意某些指標(biāo)對(duì)以后研究的提示常見問題第68頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

XXX

劑量設(shè)置：小于藥效有效劑量組別和動(dòng)物數(shù)少：2個(gè)組

2只/組試驗(yàn)項(xiàng)目少-如機(jī)能協(xié)調(diào)等案例第69頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

長期毒性

試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料第70頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月觀察動(dòng)物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（>3-4倍）的毒性反應(yīng)。設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)表現(xiàn)、程度、劑量、量毒關(guān)系、無毒性反應(yīng)劑量、主要毒性靶器官或組織、毒性可逆程度等預(yù)測(cè)臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的入選，減少臨床風(fēng)險(xiǎn)為臨床試驗(yàn)初始劑量和指標(biāo)選擇提供重要參數(shù)

長期毒性研究目的第71頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

慢性毒性損傷肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌…-毒性劑量、安全范圍-毒性反應(yīng)性質(zhì)、程度毒性發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、遲發(fā)性、蓄積性、耐受性量毒關(guān)系、靶器官、可逆性

第72頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

適應(yīng)證/功能主治臨床用藥特點(diǎn)治療/輔助治療必要的預(yù)試驗(yàn)比較毒理學(xué)重視長期毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)第73頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)于毒性研究的目的不清預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果并沒有正確指導(dǎo)試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)于有毒藥材的毒性不了解忽略了溶劑的作用/未設(shè)對(duì)照組毒性劑量的設(shè)計(jì)與藥效劑量類似劑量表示的單位不統(tǒng)一有毒藥材應(yīng)進(jìn)行2種動(dòng)物給藥的周期短（長期使用）常見問題第74頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

研究時(shí)間長

-設(shè)計(jì)難度大

-需豐富毒理知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)方案考慮不周

-預(yù)試驗(yàn)

-未借鑒同類藥物相關(guān)數(shù)據(jù)

-未考慮毒性特點(diǎn)（腎、肝）長毒問題第75頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

-劑量設(shè)置：過低/高

-特殊/替代途徑：科學(xué)/可行

-給藥周期：長期/反復(fù)

-對(duì)照設(shè)計(jì)：陰/陽/溶媒/假手術(shù)

-指標(biāo)針對(duì)性：結(jié)構(gòu)/組分特點(diǎn)

結(jié)果

-關(guān)鍵的針對(duì)性數(shù)據(jù)/病理

-專業(yè)和科學(xué)分析結(jié)論第76頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

長毒資料不規(guī)范指標(biāo)過少（一般、生化、血液等）

體重降低-進(jìn)食？性別差異？關(guān)鍵指標(biāo)（骨髓）未觀察

白細(xì)胞、血小板減少中途動(dòng)物死亡-降低高劑量對(duì)照組

未設(shè)溶媒對(duì)照-二甲基亞砜

第77頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月含川烏和草烏等有毒藥材、口服酒劑主治:四肢麻木、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎藥效：小/大鼠20、10、5ml/kg(g生藥/kg?)急毒：小鼠LD50>16.6g生藥/kg

-無任何毒性?

長毒：大鼠20、10ml/kg1次/日X9周？–

無任何毒性?預(yù)試驗(yàn)：40ml/kg（83mg/kg）-全部死亡

-酒精中毒

-將乙醇揮發(fā)后使用

案例第78頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

XXX片

藥效低劑量：1.0g/kg（P<0.01）-降低？

-安全范圍？

溶媒：75%乙醇-溶媒對(duì)照？

毒性：-認(rèn)為高劑量組血液指標(biāo)在正常范圍但有統(tǒng)計(jì)差異：附實(shí)驗(yàn)室正常值范圍

-改變多與血液指標(biāo)有關(guān)--靶器官？案例第79頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

XXX大鼠和犬長毒劑量設(shè)置過低（與藥效學(xué)比較）安全性無法評(píng)價(jià)需重新進(jìn)行長毒在規(guī)定補(bǔ)充時(shí)間內(nèi)無法完成案例第80頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

XXX鎮(zhèn)痛大鼠長毒僅進(jìn)行了30天周期不支持用藥>15天臨床可能反復(fù)使用補(bǔ)充更長周期的長毒案例第81頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

XXX

腫瘤輔助臨床實(shí)際服用可能>1個(gè)月或反復(fù)使用大鼠長毒3個(gè)月過短，在臨床期間補(bǔ)6個(gè)月試驗(yàn)，并在Ⅲ期臨床試驗(yàn)前完成。如6個(gè)月的長毒試驗(yàn)出現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)，應(yīng)修改臨床研究方案或終止臨床研究。如不進(jìn)行6個(gè)月長毒試驗(yàn)，則應(yīng)嚴(yán)格限制臨床用藥不超過一個(gè)月，并寫入說明書中。案例第82頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

-處方含蟾酥、山慈菇-抗腫瘤僅進(jìn)行了大鼠長毒補(bǔ)充：犬最長周期毒性

案例第83頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

4.變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。

第84頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求

一、注冊(cè)事項(xiàng)

4.變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。

四、注冊(cè)事項(xiàng)說明及有關(guān)要求

3.注冊(cè)事項(xiàng)4，變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑，應(yīng)當(dāng)提供支持該項(xiàng)改變的安全性研究資料或文獻(xiàn)資料…第85頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

變更用法用量：

-提高劑量：安全性

-降低劑量：免安全性有效性？-動(dòng)物/臨床？變更適用人群范圍：

-安全性考慮特殊人群的使用：幼兒/孕婦…第86頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

變更適用人群范圍

FDA：2008已完成2歲以下嬰幼兒OTC感冒咳嗽藥的安全評(píng)估。兒科非處方感冒咳嗽藥使用建議

鑒于可能發(fā)生嚴(yán)重和致命的副作用，建議這類藥品不用于2歲以下嬰幼兒。很多感冒咳嗽藥含有一種以上活性成分，如兒童使用含有相同或相似成分的兩種藥，可能會(huì)因過多攝取此成分而導(dǎo)致傷害。第87頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品局（TGA）建議

含下述成分的藥品不應(yīng)用于2歲以下兒童抗組胺藥：馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明

鎮(zhèn)咳藥：氫溴酸右美沙芬、福爾可定

祛痰藥：愈創(chuàng)甘油醚

減充血藥：鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸偽麻黃堿

TGA已建議生產(chǎn)商刪除感冒咳嗽藥標(biāo)簽和說明書中0-2歲嬰幼兒的使用說明；建議在所有非處方感冒咳嗽藥標(biāo)簽和說明書中注明“禁用于2歲以下兒童”。第88頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

XXX

增加使用人群；兒科用藥動(dòng)物研究：對(duì)軟骨發(fā)育的影響禁用于幼兒案例第89頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

XXX

擬定適應(yīng)證考慮和評(píng)價(jià)用于擬生育人群生殖毒性一般生殖毒

+

致畸敏感期+

圍產(chǎn)期+案例第90頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

XXX-增加新的功能主治問題-未提供毒性試驗(yàn)資料新增的功能主治：療程明顯延長原品種長毒：不支持該安全性案例第91頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

5.變更藥品規(guī)格。第92頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求一、注冊(cè)事項(xiàng)

5.變更藥品規(guī)格。

四、注冊(cè)事項(xiàng)說明及有關(guān)要求

4．注冊(cè)事項(xiàng)5，變更藥品規(guī)格，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（1）所申請(qǐng)的規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致。如果不一致，應(yīng)當(dāng)符合科學(xué)、合理、必要的原則。（2）所申請(qǐng)的規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量。（3）如果同時(shí)改變用法用量或者適用人群，應(yīng)當(dāng)同時(shí)按照注冊(cè)事項(xiàng)4的要求提供相應(yīng)資料，必要時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。第93頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

單次用藥劑量為0.5-2.0g

擬增加規(guī)格：4.0g

問題：超出單次用量增加規(guī)格的理由？

案例第94頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

XXX原說明書的用法用量預(yù)防血栓栓塞性疾?。?5-50mg/次

申報(bào)規(guī)格為15mg-規(guī)格小于臨床單次最小劑量

-未提供變更規(guī)格依據(jù)。

案例第95頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。第96頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求一、注冊(cè)事項(xiàng)

6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。

±：指根據(jù)申報(bào)品種的具體情況要求或不要求。

第97頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。如制劑輔料變化對(duì)藥物的吸收利用影響較大處方含化學(xué)藥物，應(yīng)注重輔料改變對(duì)藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料第98頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

輔料：關(guān)注對(duì)藥物的影響

-苯妥英鈉膠囊事件

硫酸鈣-乳糖

-磺胺酏劑事件

乙醇-二甘醇第99頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

輔料：關(guān)注其本身及與藥物作用的影響β-環(huán)糊精：腎毒性、溶血羥丙基β-環(huán)糊精：大鼠給藥2年-胰腺癌

糖精鈉：與磺胺類藥物-過敏長期、大量-動(dòng)物膀胱癌

第100頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

含特殊輔料的制劑

特殊輔料或載體：

β-環(huán)糊精、納米載體…納米載體納米粒（0.1～100nm）有改善難溶藥的口服吸收，具控釋、緩釋、靶向或定位釋藥優(yōu)點(diǎn)。

安全與其粒徑有關(guān)—

當(dāng)粒徑降低到一定程度，原無毒、低毒的可能出現(xiàn)毒性或毒性增強(qiáng)，如某些納米材料可穿過血腦屏障，胎盤屏障等，并在某些器官如肝、腎、骨髓分布增加-特殊毒性。第101頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。第102頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求一、注冊(cè)事項(xiàng)

7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。

四、注冊(cè)事項(xiàng)說明及有關(guān)要求

5．注冊(cè)事項(xiàng)7，改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，其生產(chǎn)工藝的改變不應(yīng)導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變。中藥如有改變藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的，應(yīng)當(dāng)提供藥學(xué)、藥理毒理等方面的對(duì)比試驗(yàn)研究資料…第103頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。藥物粒徑可直接影響溶解度、溶解速度-療效？例如：

-微粉化的醋酸炔諾酮溶出速率明顯加快臨床：微粉化的包衣片比未微粉化活性約大5倍。

-超微粉化的灰黃霉素原來溶解度很小超微粉化比一般微粉化，治療真菌感染的血藥濃度高、用藥劑量小第104頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。將原藥材全部打粉部分醇提，部分打粉

-藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變？

考慮：

-藥效

-急性毒性

-長期毒性

第105頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

處方含雄黃

工藝改變：

遇熱分解氧化為三氧化二砷

毒性試驗(yàn)？

案例第106頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝?？紤]分階段進(jìn)行動(dòng)物藥代、藥效、毒理改變體內(nèi)吸收、分布、代謝、消除某些特殊制劑-微粉化

-納米制劑

毒理研究可根據(jù)藥代考慮急毒、長毒…-側(cè)重比較試驗(yàn)第107頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

9.替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。第108頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求一、注冊(cè)事項(xiàng)

9.替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。

四、注冊(cè)事項(xiàng)說明及有關(guān)要求

6.注冊(cè)事項(xiàng)9，替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材，是指申請(qǐng)人自行要求進(jìn)行替代或減去藥材的申請(qǐng)，不包括國家規(guī)定進(jìn)行統(tǒng)一替代或減去藥材的情形。

第109頁，課件共125頁，創(chuàng)作于2023年2月

9.替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。

（1）申請(qǐng)使用已獲批準(zhǔn)的中藥材代用品替代中藥成方制劑中相應(yīng)藥材。應(yīng)當(dāng)提供新的制備工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性等藥學(xué)研究資料，可以減免藥理、毒理和臨床試驗(yàn)資料。（2）申請(qǐng)使用已被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥材進(jìn)行替代，如果被替代的藥材在處方中處于輔助地位的，應(yīng)當(dāng)提供新的制備工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性等藥學(xué)研究資料，必要時(shí)提供藥理、毒理和臨床試驗(yàn)資料。其替代藥材若為毒性藥材，則還應(yīng)當(dāng)提供考察藥品安全性的資料