抗炎疫免藥物

抗炎疫免藥物1第1頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月提問(wèn)（本章要求）掌握炎癥和免疫的關(guān)系，并對(duì)抗炎和免疫調(diào)節(jié)二位一體的關(guān)系有深刻的理解。掌握抗炎免疫藥物的分類(lèi)、代表藥，重點(diǎn)掌握非甾體抗炎免疫藥物的研究進(jìn)展、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)及其防治。了解疾病調(diào)修藥在抗炎和免疫調(diào)節(jié)中的作用。掌握甾體抗炎免疫藥物的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)及其防治。2第2頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)：是機(jī)體受抗原性物質(zhì)刺激后引起的組織損傷或生理功能紊亂，屬于異?；虿±硇缘拿庖叻磻?yīng)。Ⅰ型--速發(fā)型（過(guò)敏反應(yīng)）Ⅱ型--細(xì)胞毒型Ⅲ型--免疫復(fù)合型Ⅳ型--遲發(fā)型Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)是指機(jī)體再次接觸抗原時(shí)引起的在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)以出現(xiàn)急性炎癥為特點(diǎn)的反應(yīng)，俗稱(chēng)為過(guò)敏反應(yīng)。能引起過(guò)敏反應(yīng)的抗原成為過(guò)敏源。

Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)是由IgG或IgM類(lèi)抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與作用下，引起的以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)，又稱(chēng)為抗體依賴性細(xì)胞毒型變態(tài)反應(yīng)Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)是由中等大小可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細(xì)血管基底膜后，通過(guò)激活補(bǔ)體和在血小板、嗜堿性、嗜中性粒細(xì)胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。又稱(chēng)免疫復(fù)合物型變態(tài)反應(yīng)

Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)是由效應(yīng)T細(xì)胞與相應(yīng)抗原作用后，引起的以單核細(xì)胞浸潤(rùn)和組織細(xì)胞損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。此型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生較慢，當(dāng)機(jī)體再次接受相同抗原刺激后，通常需經(jīng)24～72小時(shí)后可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，因此，又稱(chēng)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

3第3頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)概述——

一、炎癥與免疫是一個(gè)問(wèn)題的兩個(gè)方面致病因子（體內(nèi)異細(xì)胞、有害微生異物、病毒、細(xì)菌）入侵機(jī)體，機(jī)體針對(duì)異物誘發(fā)一系例免疫應(yīng)答于之對(duì)抗，結(jié)局兩種力量在機(jī)體內(nèi)對(duì)抗而統(tǒng)一，如生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官，引起局部或全身過(guò)敏反應(yīng)——主要抗炎治療（傳統(tǒng)）如發(fā)展為自身免疫反應(yīng)對(duì)自身的組織和器官造成了損傷——主要免疫調(diào)節(jié)治療（傳統(tǒng)）4第4頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)概述——

一、炎癥與免疫是一個(gè)問(wèn)題的兩個(gè)方面

炎癥免疫性疾病—哮喘、心血管疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性心臟病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、器官移植、敗血癥等炎癥細(xì)胞和炎癥因子的產(chǎn)生和作用，體內(nèi)各通路是各種炎癥、免疫類(lèi)疾病發(fā)病的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，對(duì)炎癥因子產(chǎn)生和作用通路的炎癥物質(zhì)抑制將有助于上述疾病的治療。影響炎癥免疫反應(yīng)的藥物是指對(duì)炎癥免疫反應(yīng)具有抑制、增強(qiáng)或調(diào)節(jié)作用的一類(lèi)藥物，又稱(chēng)抗炎免疫藥，主要用于炎癥免疫性疾病的治療。關(guān)節(jié)痛類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎骨關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)紅斑性狼瘡風(fēng)溫?zé)犸L(fēng)溫心臟病..5第5頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月炎癥和免疫在組織、細(xì)胞和分子水平上緊密聯(lián)系是不可分割的，炎癥和免疫反應(yīng)兩者互相重疊，又不可分割，將抗炎藥和影響免疫功能的藥物合稱(chēng)為抗炎免疫藥。對(duì)于合理選用藥物治療炎癥免疫性疾病具有重要的指導(dǎo)意義單獨(dú)應(yīng)用抗炎藥或免疫增強(qiáng)藥或免疫抑制藥治療炎癥免疫性疾病的療效均不理想，長(zhǎng)期應(yīng)用還可能加強(qiáng)病程進(jìn)展。研究開(kāi)發(fā)并應(yīng)用既有抗炎活性又有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物是抗炎免疫藥物的主要發(fā)展方向之一。第一節(jié)概述——

一、炎癥與免疫是一個(gè)問(wèn)題的兩個(gè)方面6第6頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)概述——

二、按藥理作用特點(diǎn)將抗炎免疫藥分為:１.非甾體抗炎免疫藥(NSAIDs)：主要用于一些炎癥免疫性疾病的對(duì)癥治療２.甾體抗炎免疫藥(SAIDs)：即糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。３.疾病調(diào)修藥(DMDs)分為免疫抑制藥、免疫增強(qiáng)藥和免疫調(diào)節(jié)藥，對(duì)炎癥免疫性疾病具有治療作用。疾病調(diào)修藥中根據(jù)藥物的性質(zhì)不同又分為化學(xué)藥物、中藥和天然藥物以及生物制劑等。新的分類(lèi)方法7第7頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SLE治療的理念和方法

早期治療規(guī)范治療個(gè)體化治療

控制病情完全緩解生活質(zhì)量改善

緩解理念和策略藥物和方法

免疫抑制劑激素其他治療：HCQNSAIDs

植物藥

8第8頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)非甾體抗炎疫免藥

概論

非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)是一類(lèi)具有解熱、止痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗炎作用機(jī)理與腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)（甾體類(lèi)）藥不同9第9頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月引言發(fā)展歷史藥物分類(lèi)作用機(jī)制和作用特征1.膜磷脂的代謝途徑2.環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制3.NSAIDs對(duì)COX的選擇性作用4.對(duì)脂氧酶的影響5.對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用

臨床應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制不良反應(yīng)及其機(jī)制和預(yù)防措施COX理論研究進(jìn)展第二節(jié)非甾體抗炎疫免藥炎癥、免疫類(lèi)疾病不同通路

研究進(jìn)展新的藥理機(jī)制解釋10第10頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一、引言人類(lèi)使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬(wàn)人使用NSAIDs，僅美國(guó)每年就有7～10億張NSAIDs處方。在中國(guó)，NSAIDs銷(xiāo)量?jī)H次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中，NSAIDs占25％。預(yù)防NSAIDs的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！11第11頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、（NSAIDs）發(fā)展歷史1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧1860年：合成了水楊酸1899年：德國(guó)拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問(wèn)世，開(kāi)始使用NSAIDs名稱(chēng)

1960年：吲哚乙酸類(lèi)藥物—吲哚美辛上市1971年：JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類(lèi)（布洛芬等）、苯乙酸類(lèi)（雙氯芬酸）、昔康類(lèi)（吡羅昔康），不同劑型的開(kāi)發(fā)也相繼進(jìn)行。1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了COX有兩種同工酶

12第12頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個(gè)昔布類(lèi)特異性COX-2抑制劑相繼誕生了

塞來(lái)昔布——輝瑞公司的西樂(lè)葆羅非昔布——默沙東公司的萬(wàn)絡(luò)

2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬(wàn)絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬(wàn)絡(luò)

二、（NSAIDs）發(fā)展歷史柳樹(shù)皮→NSAID→COX-2抑制劑

COX理論→COX異構(gòu)體理論→再認(rèn)識(shí)13第13頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月NSAID分類(lèi)(根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu))氟比洛芬凱紛14第14頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月常用藥物1899阿司匹林50年代吡唑酮類(lèi)—保太松60年代吲哚乙酸類(lèi)—消炎痛70年代丙酸類(lèi)—布洛芬笨乙酸—雙氯芬酸萘乙酸類(lèi)—萘普生笨并噻嗪類(lèi)—炎痛喜康、美洛昔康80年代烯醇酸類(lèi)—美洛昔康萘基烷酮類(lèi)—萘丁美酮磺酰笨胺類(lèi)—尼美舒利90年代昔布類(lèi)——塞來(lái)昔布15第15頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

胃腸道安全性問(wèn)題

減低GI副反應(yīng)方法腸溶片——阿司匹林、吲哚美辛、奧沙普秦（諾松）緩釋劑——芬必得、雙氯芬酸脂質(zhì)微粒膠囊前體藥：洛索洛芬鈉（樂(lè)松）、阿西美辛、舒林酸（奇諾力）、萘普生復(fù)方劑型選擇性COX-2抑制劑——美洛昔康、尼美舒利栓劑16第16頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.膜磷脂的代謝途徑2.環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制

2.1

COX-1和COX-2的特性

2.2

COX-1與COX-2的結(jié)構(gòu)差異

2.3

COX的具體作用機(jī)制3.NSAIDs對(duì)COX的選擇性作用4.對(duì)脂氧酶（LOX）的影響5.對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用作用機(jī)制和作用特征17第17頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.膜磷脂的代謝途徑細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒張血管促進(jìn)血小板凝集血管收縮PGE2PGF2支氣管平滑肌舒張維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護(hù)胃黏膜使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎、疼痛LOX18第18頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.膜磷脂的代謝途徑前列腺素19第19頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月COX-1和COX-2的特性COX的具體作用機(jī)制

COX-1與COX-2的結(jié)構(gòu)差異非特異性COX抑制劑特異性COX抑制劑2.環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制20第20頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月COX是一個(gè)位于細(xì)胞膜上的分子量為71kD的糖蛋白，它由兩個(gè)不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為COX-1和COX-2；兩者結(jié)構(gòu)不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推測(cè)還存在其它的COX亞型,有7種COX同功酶存在，如COX-3可被對(duì)乙酰氨基酚選擇性抑制。COX-1和COX-2的特性2.環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制21第21頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制

COX-1和COX-2的特性（變態(tài)反應(yīng)）22第22頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

花生四烯酸COX-1(基礎(chǔ)性)COX-2(誘導(dǎo)性)(PGE2／PGI2)胃腸道(PGE2／PGI2)腎(TXA2)血小板(PGI2)內(nèi)皮細(xì)胞

發(fā)炎部位

巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞軟骨細(xì)胞

腸癌細(xì)胞(--)NSAID非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素2.環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制

COX同功酶理論（1995年）糖皮質(zhì)激素(封閉mRNA的表達(dá))(--)COX-2特異性抑制劑X生理作用炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子23第23頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制

COX的具體作用機(jī)制

COX-1與COX-2都有一個(gè)發(fā)夾狀(hairpinshaped)結(jié)構(gòu)，彎曲的頂端將兩股連在一起，中間是一條狹長(zhǎng)的親水性通道。在催化PG合成時(shí)，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上釋放出來(lái)，隨即被吸入通道內(nèi)，在發(fā)夾狀的頂部發(fā)生扭轉(zhuǎn)，插入兩個(gè)氧原子，抽去一個(gè)自由基，構(gòu)成PG結(jié)構(gòu)中的五碳環(huán)，并轉(zhuǎn)化為PGG2

與PGH2(附圖)24第24頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制

COX-1與COX-2的結(jié)構(gòu)差異COX-1與COX-2都在通道一側(cè)的120位有一個(gè)極性較大，可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸殘基。在通道另一側(cè)的523

位，COX-1是一個(gè)異亮氨酸殘基，COX-2則為纈氨酸殘基。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁留下了一點(diǎn)空隙，稱(chēng)為側(cè)袋(sidepocket)

。具有某種特殊結(jié)構(gòu)的藥物分子可在此建立共價(jià)鍵結(jié)合。COX-2的通道開(kāi)口要比COX-1稍寬一些，通道的末段比COX-1更具有柔性。25第25頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,199626第26頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制非特異性COX抑制劑COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,1996非特異性COX抑制劑一般分子略小，易于通過(guò)COX-1或COX-2的開(kāi)口進(jìn)入通道，與120位的精氨酸殘基建立氫鍵結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性地阻礙正常底物花生四烯酸的進(jìn)入，使酶無(wú)從發(fā)揮催化作用。27第27頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制

特異性COX抑制劑特異性抑制劑由于帶有一個(gè)剛性側(cè)鏈，且整個(gè)分子較大，難以進(jìn)入開(kāi)口較小的COX-1通道，故而不能對(duì)其產(chǎn)生抑制作用。但此類(lèi)藥物仍能進(jìn)入口徑稍大，后段略有柔性的COX-2通道，不僅能與120位的精氨酸殘基建立氫鍵，而且其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈還能伸入523位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi)，在此建立共價(jià)鍵結(jié)合，故而仍能對(duì)COX-2產(chǎn)生抑制作用。28第28頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制

非特異性COX抑制劑對(duì)COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬時(shí)發(fā)生的和可逆性的；

特異性COX-2抑制劑對(duì)酶的抑制作用是逐漸發(fā)展的(約需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。29第29頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.NSAIDs對(duì)COX的選擇性作用

NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的原理；

對(duì)COX-1的抑制作用越強(qiáng)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；而對(duì)COX-2的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。30第30頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.NSAIDs對(duì)COX的選擇性作用

IC50（COX-2/COX-1）

將NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值來(lái)表示；比值越大，說(shuō)明其對(duì)COX-1的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的不良反應(yīng)越大；比值越小，說(shuō)明該藥對(duì)COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。

31第31頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.NSAIDs對(duì)COX的選擇性作用

NSAIDs對(duì)COXⅠ和COXⅡ作用的比較（IC50：μmol·L-1）藥物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡羅昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08雙氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07賽來(lái)昔布150.040.0027羅非昔布?0.0180.0015<0.0013氯美昔布

>300.007<0.0002

兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。32第32頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

3.NSAIDs對(duì)COX的選擇性作用

NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2不同作用如下圖所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)藥物潰瘍33第33頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4.對(duì)脂氧酶（LOX）的影響前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs抑制作用炎癥反應(yīng)當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后,脂氧酶通路將被加強(qiáng)，其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加。34第34頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4.對(duì)脂氧酶（LOX）的影響35第35頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用

NSAIDs能抑制與中性粒細(xì)胞結(jié)合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧陰離子的生成；抑制中性粒細(xì)胞活化和T、B淋巴細(xì)胞增殖；抑制溶酶體酶和5－羥色胺的釋放。36第36頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛解熱作用

特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常者無(wú)影響（與氯丙嗉不同）機(jī)理：抑制PG合成有關(guān)。（PG是致熱物質(zhì)）鎮(zhèn)痛作用中等度鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等，對(duì)劇痛及平滑肌絞痛無(wú)效?？寡鬃饔?/p>

PG既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，這類(lèi)藥物通過(guò)抑制PG合成達(dá)到抗炎作用。臨床應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制37第37頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月其他方面的臨床應(yīng)用

對(duì)腫瘤的防治作用

腦和Aizheimer病

(Alzheimer’sdisease，AD)

防治心血管疾病COX理論再認(rèn)識(shí)臨床應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制38第38頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（一）對(duì)腫瘤的防治作用

NSAIDs對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用機(jī)制：抑制PGS的產(chǎn)生、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡

臨床應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制從腫瘤細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)解釋39第39頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

（二）腦和Aizheimer?。ˋlzheimer’sdisease,AD）Alzheimer病為常見(jiàn)的老年性退行疾病，以識(shí)別、記憶功能衰退為主要癥狀的癡呆性疾??；主要病理變化是β-淀粉樣蛋白的斑塊沉著，后者能激活小膠質(zhì)細(xì)胞，經(jīng)脂多糖刺激COX-2高表達(dá)；

在病程早期COX-2的數(shù)量與β-淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關(guān)，所以選擇性COX-2抑制劑將在Alzheimer病的防治中占有一席之地；COX-2在大腦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程和某些基因調(diào)控也發(fā)揮著重要作用。臨床應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制40第40頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（三）防治心血管疾病臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài)。機(jī)制：阿司匹林同時(shí)抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中的COX，當(dāng)阿司匹林血濃度降低后，內(nèi)皮細(xì)胞可繼續(xù)合成新的COX，加以阿司匹林對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的酶遠(yuǎn)不如血小板中的該酶敏感，所以采用小劑量阿司匹林可減少對(duì)內(nèi)皮COX及PGI2的影響。臨床應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制41第41頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月血小板膜磷脂PLA2AACOXNSAIDs大劑量TXA2PGI2

擴(kuò)張血管抑制血小板聚集收縮血管促進(jìn)血小板聚集

NSAIDs小劑量100mg/dCOX??42第42頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胃腸道損害腎損害肝損害變態(tài)反應(yīng)其他不良反應(yīng)不良反應(yīng)及其機(jī)制和預(yù)防措施43第43頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胃腸道損害臨床表現(xiàn)：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎。出血相關(guān)的高危因素,即:高齡、同時(shí)使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用NSAIDs、胃腸道功能低下、同時(shí)使用抗凝劑、喝酒等。每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約11萬(wàn)人，其中死亡1.6萬(wàn)人。不良反應(yīng)及其機(jī)制和預(yù)防措施44第44頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月機(jī)制：主要是抑制前列腺素的合成

PG有保護(hù)粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的產(chǎn)生，減少氫離子反流以及改善粘膜復(fù)原的作用PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成減少，減少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受損出血白三烯與氧自由基可能參與NSAIDs相關(guān)的粘膜毒性NSAIDs一類(lèi)弱酸性藥物,在以非解離方式透入上皮細(xì)胞后,解離成離子形成為氫離子障(trappingofhydrogenion),加以內(nèi)源性的酸、酶、膽鹽等的參與,最終導(dǎo)致胃腸道粘膜損傷、潰瘍、出血等并發(fā)癥。不良反應(yīng)及其機(jī)制和預(yù)防措施45第45頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護(hù)作用正常胃腸道的保護(hù)機(jī)制46第46頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

預(yù)防措施在使用NSAIDs時(shí)并用外源性PG類(lèi)藥物，如米索前列醇等；同時(shí)應(yīng)用H2受體拮抗劑和胃粘膜保護(hù)劑如硫糖鋁等；選用不良反應(yīng)小的NSAIDs，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑；開(kāi)發(fā)和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶－2（COX-2）NSAIDs。不良反應(yīng)及其機(jī)制和預(yù)防措施47第47頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腎損害臨床表現(xiàn)：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。高危因素：原來(lái)已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化。不良反應(yīng)及其機(jī)制和預(yù)防措施48第48頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

臨床使用注意合并腎臟危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用或不用此類(lèi)藥物；

使用劑量不易過(guò)大，應(yīng)個(gè)體化用藥；用藥過(guò)程中要監(jiān)測(cè)腎功能，發(fā)現(xiàn)Ccr下降則立即停止用藥。不良反應(yīng)及其機(jī)制和預(yù)防措施49第49頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月肝損害

大多數(shù)NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害致死。大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎；長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常見(jiàn)，總死亡率為1％－2％。不良反應(yīng)及其機(jī)制和預(yù)防措施50第50頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

對(duì)乙酰氨基酚肝臟毒性的機(jī)制

對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶代謝，轉(zhuǎn)變成N－乙酰－對(duì)苯醌亞胺，當(dāng)其大量產(chǎn)生而超越肝細(xì)胞解毒功能時(shí)，它就與肝細(xì)胞內(nèi)許多重要的生物大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞功能紊亂。不良反應(yīng)及其機(jī)制和預(yù)防措施51第51頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月變態(tài)反應(yīng)主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見(jiàn)血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。哮喘癥狀：以阿司匹林較多見(jiàn)，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應(yīng)的2/3，一般在用藥后20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同，30－50歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。不良反應(yīng)及其機(jī)制和預(yù)防措施52第52頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月其他不良反應(yīng)抑制血小板聚集，使出血時(shí)間延長(zhǎng)，但只有阿司匹林引起不可逆反應(yīng)；阿司匹林、氨基比林、對(duì)氨基水楊酸可致粒細(xì)胞減少；NSAIDs致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制尚未闡明，可能由變態(tài)反應(yīng)所致；多數(shù)NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；布洛芬、蘇林酸偶可致無(wú)菌性腦膜炎；其他如味覺(jué)異常，心動(dòng)過(guò)速和高血壓也有報(bào)道。不良反應(yīng)及其機(jī)制和預(yù)防措施53第53頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月嚴(yán)格掌握NSAIDs的使用適應(yīng)癥和禁忌癥,防止濫用,盡量避免不必要的大劑量長(zhǎng)期使用；避免和糖皮質(zhì)激素及抗凝劑同時(shí)使用,以免加重對(duì)胃腸道的損害及增加出血傾向；避免同時(shí)使用兩種或更多種的NSAIDs；不良反應(yīng)的預(yù)防54第54頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)病情不同,選擇合適的劑量；舉例：一次小劑量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高熱患者的體溫下降,但如用于抗炎鎮(zhèn)痛,就需要增加它們的劑量和療程雙氯芬酸和阿西美辛的鎮(zhèn)痛劑量就可達(dá)到抗炎和解熱作用NSAIDs具有共同的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用,但不同的藥物這三種作用并非完全平行。

不良反應(yīng)的預(yù)防55第55頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)藥物特點(diǎn)及疾病,選用不良反應(yīng)少的品種或劑型舉例：布洛芬對(duì)上消化道的危險(xiǎn)度較其它NSAIDs低50％,而吡羅昔康較其它NSAIDs高50％；對(duì)乙酰氨基酚對(duì)骨關(guān)節(jié)炎與低劑量布洛芬同樣有效,但對(duì)胃腸道損害比布洛芬少,因此可用其代替布洛芬；腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對(duì)胃腸道的損害較普通制劑輕,而其水楊酸或萘普生的血藥濃度與普通制劑相似，因此必要時(shí)可用腸溶制劑代替普通制劑；可選用新一代NSAIDs即選擇性COX-2抑制劑,它們的不良反應(yīng)較少。不良反應(yīng)的預(yù)防56第56頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在NSAIDs用藥前及用藥后2周開(kāi)始監(jiān)測(cè)血漿肌酐,若肌酐≥2.0mg/dL,要停用NSAIDs；若用藥前1.4≤血肌酐<2.0mg/dL，應(yīng)密切注意監(jiān)測(cè)，以防腎損害的發(fā)生；避免有消化性潰瘍或NSAIDs相關(guān)性潰瘍或出血的患者使用NSAIDs,如一定要用,需同時(shí)給予米索前列醇等外源性PG；不良反應(yīng)的預(yù)防57第57頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥

主要機(jī)制：

1、一氧化氮(NO)能阻斷經(jīng)典N(xiāo)SAIDs產(chǎn)生的副作用，即NO在胃腸道能起到PGs相同的作用

2、激活生物體內(nèi)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶,升高細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷酸水平，從而產(chǎn)生多種生物效應(yīng)。

拼合原理在NSAIDs上耦聯(lián)一個(gè)能釋放NO的部分，當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，立即釋放出NO和NSAIDs，NO通過(guò)抑制嗜中性粒細(xì)胞聚集，增強(qiáng)粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等四個(gè)方面減少胃腸道副作用。不良反應(yīng)的預(yù)防58第58頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

選擇性COX-2/LOX雙重抑制劑

生成PGs的花生四烯酸(AA)有兩條代謝途徑（如前所示①環(huán)氧合酶(COX)代謝途徑，即AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成PGs；②脂氧酶(LOX)代謝途徑，即AA在LOX的催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三(LTs)。AA的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關(guān)系。即當(dāng)COX的活性受到抑制時(shí)，LOX的活性增強(qiáng)，當(dāng)LOX的活性受到抑制時(shí)，則有更多的AA進(jìn)入COX代謝途徑使PGs生成增加，結(jié)果都使炎癥進(jìn)一步發(fā)展，因而設(shè)計(jì)COX-2/LOX雙重抑制劑可以達(dá)到協(xié)同消炎的目的。不良反應(yīng)的預(yù)防新理論59第59頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

提醒老年患者,NSAIDs對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可引起精神恍惚和癡呆的癥狀,如出現(xiàn)后要及時(shí)調(diào)整劑量或停藥！注意事項(xiàng)60第60頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月[藥理作用及臨床應(yīng)用]1．解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕

常用劑量（0.5g）具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用，也可與其他藥物配成復(fù)方（APC、去痛片）用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。

大劑量（3-5g）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺(jué)良好，是臨床首選藥之一。2．抗血栓形成小劑量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、腦血栓）

其機(jī)理：小劑量

TXA2↓

（血小板）、（血管內(nèi)皮）PGI2↑（抗聚集）大劑量抑制血管內(nèi)皮PG合成酶，PGI2↓（促聚集）阿司匹林（aspirin）又稱(chēng)乙酰水楊酸（acety1salicylicacid）61第61頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3．其他最近報(bào)道，腦內(nèi)COX-2過(guò)度表達(dá)與老年性癡呆有關(guān)，認(rèn)為每天服用100mg對(duì)老年癡呆發(fā)生有阻遏作用。[不良反應(yīng)]1．胃腸道反應(yīng)最常見(jiàn)，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐，飯后服用，將藥片嚼碎可減輕，抗風(fēng)濕劑量（高濃度）可刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）也可致惡心、嘔吐。

PGs對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用，抑制PGs合成可誘發(fā)潰瘍病，故潰瘍病患者禁用。阿司匹林（aspirin）又稱(chēng)乙酰水楊酸（acety1salicylicacid）62第62頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2．凝血障礙

本藥一般劑量長(zhǎng)期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時(shí)間延長(zhǎng)。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原（Vitk對(duì)抗）。3．過(guò)敏反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹，皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)，罕見(jiàn)“阿司匹林哮喘”是由于抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強(qiáng)，白三烯生成過(guò)多所致。4．水楊酸反應(yīng)劑量過(guò)大（5g/d）時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽(tīng)力減退，總稱(chēng)水楊酸反應(yīng)，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。應(yīng)立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。5．瑞夷(Reye)綜合征國(guó)外報(bào)道，病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生Reye綜合癥危險(xiǎn)，表現(xiàn)嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，雖少見(jiàn)，但可致死，宜慎用。阿司匹林（aspirin）又稱(chēng)乙酰水楊酸（acety1salicylicacid）63第63頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)血小板聚集的影響阿司匹林可區(qū)別的抑制血小板合成TXA2，而不抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞合成PGI2。血小板環(huán)氧酶被乙酰化后永久失去功能，不能合成TXA2。而血管內(nèi)皮細(xì)胞具有再生環(huán)氧合酶的能力64第64頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.藥理作用①本品抑制花生四烯酸代謝中的COX，減少PGs的合成，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，并影響血小板的功能。②其抗炎作用是阿司匹林的55倍，鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，解熱作用是阿司匹林的22倍。2.臨床應(yīng)用①臨床主要用于治療RA、OA，強(qiáng)直性脊椎炎、各種類(lèi)型的風(fēng)濕性肌腱炎、肩關(guān)節(jié)炎等，療效良好。②對(duì)各種疾病引起的疼痛(如痛風(fēng)、手術(shù)后疼痛及產(chǎn)后子宮瘤等)及發(fā)熱也有良好的緩解作用。③對(duì)于患有貧血、胃腸系統(tǒng)疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等藥的病人試用萘普生常獲滿意療效萘普生(naproxen）,甲氧萘丙酸，methoxypropiocin)65第65頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

作用特點(diǎn)：具有解熱鎮(zhèn)痛作用，幾無(wú)消炎抗風(fēng)濕作用。本品為非處方藥，是很多感冒藥的配伍成分（散利痛、必理通），常用劑量較安全，但若劑量過(guò)大或伴肝功能不良患者應(yīng)用可致肝損傷，甚至急性中毒性肝壞死。

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen），又名撲熱息痛（paracetamol）66第66頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月特點(diǎn)

具有較好抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，因其胃腸道反應(yīng)較輕，易于耐受而較常用。常用于鎮(zhèn)痛

布洛芬（ibuprofen），芬必得美洛昔康（meloxicam）莫比可對(duì)COX-2具有選擇性抑制作用，其抗炎作用強(qiáng)而副作用小。尼美舒利(nimesulide)特點(diǎn)

是一新型非甾體抗炎藥，具有較高的選擇性抑制COX-2的作用，抗炎作用強(qiáng)而副作用小，常用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等。書(shū)P485-48767第67頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月COX理論研究進(jìn)展

選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究注意事項(xiàng)選擇性COX-2抑制劑對(duì)胃腸道的安全性只是相對(duì)的！68第68頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月COX理論的最初認(rèn)識(shí)與新進(jìn)展1996年：現(xiàn)在：COX-1和COX-2的功能重疊69第69頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月選擇性COX-2抑制劑和心血管事件的相關(guān)性

非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）在心血管方面安全性的評(píng)價(jià)也越來(lái)越引起重視，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs特別是特異性環(huán)氧合酶COX-2抑制劑能顯著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴(yán)重的冠心病)的發(fā)病率。COX理論研究進(jìn)展

選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究羅非昔布和塞來(lái)昔布在心血管安全性上存在顯著的差異！70第70頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

選擇性COX-2抑制劑和心血管事件的相關(guān)性

可能的作用機(jī)制COX-2特異性抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會(huì)導(dǎo)致凝血機(jī)制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象；相反，由于減少了具有擴(kuò)張作用的PGI2的產(chǎn)生，COX-2選擇性或特異性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。COX理論研究進(jìn)展

選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究71第71頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2004年9月30日，美國(guó)默沙東公司對(duì)外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬(wàn)絡(luò)”（羅非昔布）實(shí)施全球召回。72第72頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月研究表明，COX-1也參與炎癥反應(yīng)，而COX-2對(duì)維持腎臟功能有重要意義；COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱斷裂的修復(fù)、心臟的血液供應(yīng)等，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。不能簡(jiǎn)單地用“好”和“壞”來(lái)判斷COX-1和COX-2！COX理論研究進(jìn)展

選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究非甾體抗炎藥的對(duì)疾病研發(fā)上，“路漫漫其修遠(yuǎn)兮”，還要繼續(xù)“上下求索”！73第73頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月COX理論研究進(jìn)展

非甾體抗炎藥分類(lèi)（1999年）1999年國(guó)際“環(huán)氧化酶抑制劑”的學(xué)術(shù)會(huì)議對(duì)NSAIDs提出新的分類(lèi)方法傾向性COX-1抑制劑：小劑量阿司匹林（用于防治心腦血管?。┓莾A向性COX抑制劑：布洛芬（芬必得）、雙氯芬酸等傾向性COX-2抑制劑：萘丁美酮（瑞力芬）、美洛昔康、尼美舒利等特異性COX-2抑制劑：羅非昔布、塞來(lái)昔布74第74頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月COX理論研究進(jìn)展

非甾體抗炎藥分類(lèi)傾向性COX-2抑制劑：指在治療劑量時(shí)，對(duì)COX-2的抑制作用明顯大于COX-1

在較大劑量時(shí)對(duì)COX-1也有抑制作用特異性COX-2抑制劑在最大劑量時(shí)也不會(huì)對(duì)COX-1抑制75第75頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月舉例：對(duì)血小板聚集的影響阿司匹林和非傾向性COX抑制劑明顯抑制COX-1，而導(dǎo)致出血傾向特異性COX-2抑制劑解決了出血傾向，但心腦血管病的安全性受到質(zhì)疑傾向性COX-2抑制劑顯得更有優(yōu)勢(shì)76第76頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月免疫抑制劑

(immunosuppressiveagents,ISA)

免疫增強(qiáng)劑（immunopotentiatingagents,IPA）免疫調(diào)節(jié)劑—雷公藤總苷、白芍總苷（TGP）

第3節(jié)疾病調(diào)修藥77第77頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythe-matosus,SLE)是一種是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病，其發(fā)病率：美國(guó)14.6-122/10萬(wàn)人我國(guó)70/10萬(wàn)人黑人及亞裔人群發(fā)病率高于歐美人78第78頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月特點(diǎn)累及多系統(tǒng)、多臟器皮膚、腎臟、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等具有多種自身抗體多見(jiàn)于生育年齡女性，男女之比約為

1:7-1:9發(fā)病年齡高峰

15-45歲79第79頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月全身癥狀：發(fā)熱、疲倦、體重下降等皮膚黏膜：80％患者在病程中出現(xiàn)皮疹頰部蝶形紅斑，最具特征性盤(pán)狀紅斑指掌部或甲周紅斑蝶形紅斑掌部紅斑常見(jiàn)臨床表現(xiàn)80第80頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月重要臟器累及表現(xiàn)狼瘡腎炎（lupusnephritis,LN)：50-70%的SLE患者病程中會(huì)出現(xiàn)臨床腎臟受累；表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、管型尿，乃至腎功能衰竭；LN對(duì)預(yù)后影響甚大，腎功能衰竭是SLE主要死亡原因之一神經(jīng)精神狼瘡（neuropsychiatriclupus，NP）血液系統(tǒng)表現(xiàn)：貧血\白細(xì)胞減少\血小板減少免疫異常：抗核抗體譜抗磷脂抗體抗組織細(xì)胞抗體補(bǔ)體低下81第81頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月重要臟器累及表現(xiàn)心臟表現(xiàn)：可單獨(dú)或同時(shí)累及心包、心肌、心內(nèi)膜、冠狀動(dòng)脈和傳導(dǎo)組織。心包炎多見(jiàn)。肺部表現(xiàn)：胸膜炎，如合并胸腔積液其性質(zhì)多為滲出性；肺間質(zhì)性病變消化系統(tǒng)表現(xiàn)：腸系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丟失性腸炎、肝損害等其他：眼部受累、繼發(fā)性干燥綜合征等82第82頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SLE的治療一般治療：包括宣教及對(duì)癥治療藥物治療輕型SLE的藥物治療中度活動(dòng)型SLE的治療重型SLE的藥物治療狼瘡危象的治療其它治療妊娠生育83第83頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.藥物治療無(wú)根治方法，但恰當(dāng)?shù)闹委熆梢允勾蠖鄶?shù)患者達(dá)到病情緩解。強(qiáng)調(diào)早期診斷和早期治療，以避免或延緩不可逆的組織臟器的病理?yè)p害。應(yīng)根據(jù)病情的輕重程度，掌握好治療的風(fēng)險(xiǎn)與效益之比。84第84頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（1）輕型SLE的藥物治療NSAIDs：可用于控制關(guān)節(jié)炎抗瘧藥：可控制皮疹及減輕光過(guò)敏，如常用氯喹0.25gqd或羥氯喹0.2qd~bid沙利度胺：對(duì)抗瘧藥不敏感的頑固性皮損可選擇，常用量50~100mg/d，應(yīng)注意消化道潰瘍、出血，腎和肝功能等方面的不良反應(yīng)是眼底病變。用藥超過(guò)6個(gè)月者，應(yīng)每半年檢查眼底1年內(nèi)有生育意向的患者忌用85第85頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（1）輕型SLE的藥物治療激素類(lèi)外用藥：可短期局部應(yīng)用以治療皮疹小劑量激素：（潑尼松≤10mgqd）可減輕癥狀權(quán)衡利弊，必要時(shí)可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制劑。臉部應(yīng)盡量避免使用強(qiáng)效激素類(lèi)外用藥，一旦使用．不應(yīng)超過(guò)l周86第86頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）中度活動(dòng)型SLE的治療個(gè)體化糖皮質(zhì)激素治療是必要的，通常潑尼松劑量0.5~1mg·kg-1·d-1需要聯(lián)用其他免疫抑制劑甲氨蝶呤硫唑嘌呤為二氫葉酸還原酶拮抗劑，通過(guò)抑制核酸的合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用為嘌呤類(lèi)似物，可通過(guò)抑制DNA合成發(fā)揮淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用87第87頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（3）重型SLE的藥物治療分2個(gè)階段誘導(dǎo)階段目的在于迅速控制病情，阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害，力求疾病完全緩解，但應(yīng)注意過(guò)分免疫抑制誘發(fā)的并發(fā)癥，尤其是感染。鞏固治療88第88頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（3）重型SLE的藥物治療常用藥物——不同作用靶點(diǎn)、不同用法用量

糖皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺霉酚酸酯環(huán)孢素主要作用于S期的細(xì)胞周期非特異性烷化劑，通過(guò)影響DNA合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可抑制嘌呤從頭合成途徑，從而抑制淋巴細(xì)胞活化?？商禺愋砸种芓淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-2，發(fā)揮選擇性的細(xì)胞免疫抑制作用，是一種非細(xì)胞毒免疫抑制劑。89第89頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（4）狼瘡危象的治療通常需要大劑量甲潑尼龍沖擊治療；甲潑尼龍500～1000mg，qd。3天為一療程，療程間隔期5~30天，間隔期需服潑尼松0.5~1mg·kg-1·d-1

甲潑尼龍沖擊療法只能解決急性期的癥狀，療效不能持久．必須與其他免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺沖擊療法配合使用，否則病情容易反復(fù)。密切觀察有無(wú)感染發(fā)生。后繼的治療可按照重型SLE的原則，繼續(xù)誘導(dǎo)緩解和維持鞏固治療。90第90頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

環(huán)孢素(cyclosporinA)

環(huán)孢素對(duì)細(xì)胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用。主要抑制T細(xì)胞，作用于T細(xì)胞活化的早期。對(duì)急性炎癥模型無(wú)抗炎作用。但具抗慢性炎癥作用臨床應(yīng)用于器官移植及自身免疫性疾病不良反應(yīng)：肝腎損害、繼發(fā)感染、淋巴瘤等書(shū)P496-498TDM監(jiān)測(cè)91第91頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

來(lái)氟米特(1eflunomide，LFM)，愛(ài)若華來(lái)氟米特對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用。來(lái)氟米特口服吸收后在肝臟和腸壁內(nèi)迅速打開(kāi)異嗯唑環(huán)轉(zhuǎn)化為活性代謝物A771726，A771726能抑制增生分裂細(xì)胞的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的活性從而阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響嘧啶的合成，使增生活躍的細(xì)胞(如T、B淋巴細(xì)胞等)受到抑制，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生，但不影響活淋巴細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)和蛋白質(zhì)濃度。來(lái)氟米特對(duì)酪酸激酶的活性有抑制作用，影響細(xì)胞間的信息傳導(dǎo)，減少細(xì)胞粘附。92第92頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用于治療RA、器官移植及其他自身免疫性疾?。⊿LE等）主要不良反應(yīng)有：皮疹、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細(xì)胞下降、可逆性脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等。腎臟損害的患者使用要慎重；對(duì)來(lái)氟米特及其代謝物過(guò)敏的患者禁用，孕婦、哺乳期婦女不得使用來(lái)氟米特，育齡期婦女在使用來(lái)氟米特時(shí)要采取可靠的避孕措施。

來(lái)氟米特(1eflunomide，LFM)，愛(ài)若華93第93頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

卡介苗(bacilluscallmetteguerin，BCG)

BCG是牛結(jié)核桿菌的減毒活菌苗，有免疫佐劑作用，即增強(qiáng)與其合用的各種抗原的免疫原性，加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，提高細(xì)胞和體液免疫水平。尚能刺激多種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、K細(xì)胞和NK細(xì)胞，從而增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫。有一定抗癌作用，但機(jī)制尚未闡明。用于腫瘤的輔助治療，防治感冒、支氣管哮喘和慢性支氣管炎不良反應(yīng)較多見(jiàn)，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量、給藥方式、以往免疫治療的次數(shù)和BCG制劑質(zhì)量等皆有關(guān)。94第94頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

細(xì)胞因子（cytokines，CK）細(xì)胞因子一般是指由活細(xì)胞分泌的具有生物活性的多肽／蛋白產(chǎn)物。它們的生物活性廣泛。按產(chǎn)生來(lái)源可分為淋巴因子和單核因子兩類(lèi)。

干擾素（interferon，IFN)白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)抗TNF單抗白細(xì)胞介素1受體拮抗劑(interleukinlreceptorantagonist，IL-Ira)95第95頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

雷公藤總苷(terygiumwilfordiimultiglycoside,TWM)具有抗炎作用和免疫抑制作用。風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎臟疾?。I炎、腎病綜合征、腎小球疾病等）、其他疾病（重癥肌無(wú)力、皮肌炎、銀屑病等）。不良反應(yīng)主要有皮膚過(guò)敏反應(yīng)、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)、肝腎不良反應(yīng)；其他不良反應(yīng)如還可引起脫發(fā)、色素沉著、腰痛等。免疫調(diào)節(jié)劑96第96頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

青藤堿(sinomenine)從青風(fēng)藤中提出的生物堿單體，有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用及免疫抑制作用。治療RA、OA等自身免疫性疾病及器官移植

白芍總苷（TGP）帕夫林治療RA、OA等自身免疫性疾病97第97頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月包括天然和合成的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，幾乎無(wú)直接解熱和鎮(zhèn)痛作用。主要用于自身免疫病、嚴(yán)重毒血癥、炎癥后遺癥、過(guò)敏性疾病等治療。能從多個(gè)環(huán)節(jié)影響炎癥和免疫過(guò)程。臨床常用：氫化可的松、潑尼松(強(qiáng)的松)、潑尼松龍、地塞米松和倍他米松等。書(shū)P506表第4節(jié)甾體抗炎免疫藥98第98頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

花生四烯酸COX-1(基礎(chǔ)性)COX-2(誘導(dǎo)性)(PGE2／PGI2)胃腸道(PGE2／PGI2)腎(TXA2)血小板(PGI2)內(nèi)皮細(xì)胞

發(fā)炎部位

巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞軟骨細(xì)胞

腸癌細(xì)胞(--)NSAID非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素2.環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制

COX同功酶理論（1995年）糖皮質(zhì)激素(封閉mRNA的表達(dá))(--)COX-2特異性抑制劑X生理作用炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子99第99頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)：糖代謝能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其機(jī)制為促進(jìn)糖異生、減慢葡萄糖分解和利用。蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)淋巴和皮膚等的蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)的合成。脂肪代謝促進(jìn)脂肪分解，抑制其合成。水和電解質(zhì)代謝也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能潴鈉排鉀。100第100頁(yè)，課件共113頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月