抗菌藥和抗病毒藥

抗菌藥和抗病毒藥第1頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月有兩種命名法：（1）以對-氨基苯磺酰胺（磺胺）為母體，其它部分均稱為取代基；（2）當N1帶有雜環(huán)時，以雜環(huán)作基礎，并標明對-氨基苯磺酰胺基在雜環(huán)上的位置。N1-(4,6-二甲基-2-嘧啶)-N4-乙?；前?-(對-氨基苯磺酰胺基)-噻唑[2-(對-乙酰氨基苯磺酰胺基)-4,6-二甲基嘧啶][N1-(2-噻唑)磺胺]命名時規(guī)定：磺酰胺基上的氮為N1，芳香氨基上的氮為N4：1.命名（一）磺胺類藥物的命名及其發(fā)展第2頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月磺胺類藥物主要是對-氨基苯磺酰胺的衍生物?；前奉愃幬锏陌l(fā)現，使死亡率很高的細菌性疾病如肺炎、腦膜炎等得到了控制。2.磺胺類藥物的發(fā)展磺胺類藥物的主要作用是通過抑制細菌繁殖達到抗菌目的，而不是直接殺滅細菌，這類藥物的發(fā)現，開創(chuàng)了化學治療劑的新紀元：①細菌性傳染疾病得到控制；②提出“代謝拮抗”學說，開辟了一條尋找新藥的途徑；③認識到從體內代謝產物中尋找新藥的可能性；④根據其副作用，發(fā)現具有磺胺結構的利尿藥和降血糖藥。目前臨床使用的磺胺類藥物：①磺胺醋酰鈉，用于眼科感染；②磺胺嘧啶，用于腦膜炎雙球菌、肺炎球菌及溶血性鏈球菌感染；③磺胺甲噁唑(SMZ)和甲氧芐啶(TMP)合用，用于廣譜抗菌治療。第3頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月3.磺胺類藥物的構效關系磺胺藥物的結構與抑菌作用的關系：（1）對氨基苯磺酰胺是抗菌活性所必需的結構。（2）芳氨基為游離氨基或潛在的游離氨基是抗菌活性所必需的。（3）磺酰胺基的氮原子為單取代，取代基多為吸電子基團，可使抗菌活性有所增加。雙取代化合物一般喪失活性。（4）苯環(huán)以其它芳環(huán)、芳雜環(huán)替換，或在苯環(huán)上導入其它基團，活性降低或喪失。（5）磺胺類藥物的酸性解離常數(pKa)與抑菌強度有關，當pKa在6.5~7.0時，作用最強。4.抗菌增效劑抗菌增效劑是指抗菌藥物和其它藥物在一起使用時，所產生的治療作用大于兩個藥物分別給藥的作用總和?；前奉愃幬锏目咕鲂┳饔糜谌~酸合成途徑中的不同酶，與磺胺藥物合用時，對細菌的代謝途徑產生雙重阻斷作用，使抗菌作用增強數倍到數十倍，并減少耐藥性。目前臨床使用最成功的是由磺胺甲噁唑和甲氧芐啶組成的復方新諾明。第4頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月5.磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用機制⑴磺胺類藥物的作用機制磺胺類藥物能與細菌生長所必須的對-氨基苯甲酸（PABA）產生競爭性拮抗，干擾了細菌的正常生長，因此有抑菌作用。PABA是葉酸的組成部分，葉酸為微生物生長中的必要物質，也是構成體內葉酸輔酶的基本原料?；前奉愃幬锖蚉ABA的分子大小和電荷分布極為相似，與PABA競爭二氫葉酸合成酶。在二氫葉酸的生物合成中，磺胺類藥物可以取代葉酸結構中PABA的位置，生成無功能的偽二氫葉酸，致使微生物的DNA、RNA及蛋白質的合成受到干擾，影響了細菌的生長繁殖。凡需自身合成二氫葉酸的微生物，對磺胺類藥物都敏感。人體可以自食物中攝取二氫葉酸，因此不受磺胺類藥物的影響。⑵抗菌增效劑甲氧芐啶（TMP）的作用機制TMP為一種二氫葉酸還原酶抑制劑，它可阻止二氫葉酸被還原為四氫葉酸，影響葉酸輔酶的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質的合成，使其生長繁殖受到抑制。人和動物的葉酸輔酶合成過程與微生物相同，因此TMP對人和動物的二氫葉酸還原酶同樣具有可逆性的抑制作用。但由于TMP對人和動物的二氫葉酸還原酶的親和力要比對微生物的弱60000～100000倍，因此對人和動物的影響很小，其毒性也較微弱。第5頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月原料葉酸還原酶DNARNA蛋白質TMP抑制競爭拮抗磺胺抗菌藥PABA對氨基苯甲酸二氫葉酸四氫葉酸葉酸輔酶從結構上看，甲氧芐氨嘧啶（TMP）不屬于磺胺類，但抗菌譜和磺胺藥相似，且較強，制菌機理也和磺胺藥相輔相成，當與磺胺藥合用時，可同時抑制二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，形成協同抗菌作用，使細菌體內葉酸代謝受到雙重阻斷，使抗菌作用增強數倍到數十倍，達到增效作用。⑶代謝拮抗所謂代謝拮抗就是設計與生物體內基本代謝物的結構有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或非競爭性地與體內的特定酶相作用，從而抑制酶的催化作用或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導致“致死合成”，從而影響細胞的生長。代謝拮抗概念已廣泛應用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等的設計，抗代謝物的設計多采用生物電子等排原理。第6頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月6.磺胺類藥物的合成磺胺類藥物大多以乙酰苯胺作原料，經氯磺化、縮合（或氨解）、水解、中和、精制等步驟合成。⑴磺胺：第7頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月結構：⑵磺胺甲噁唑——SMZ與甲氧芐氨嘧啶（TMP）合用，組成復方新諾明可增強作用。降解第8頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月3.甲氧芐氨嘧啶——TMP結構：化學名：2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧芐基)嘧啶，又稱磺胺增效劑。3,4,5-三甲氧基苯甲醛

β-甲氧基-α-(3,4,5-三甲氧苯亞甲基)丙腈（硝酸胍）第9頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月7.磺酰脲類降血糖藥這類磺酰脲是通過興奮胰腺β-細胞施放胰島素發(fā)揮降血糖作用。⑴甲苯磺丁脲：第10頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月又名優(yōu)降糖⑵格列本脲：第11頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第12頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月二、喹諾酮類（萘啶羧酸）抗菌藥喹諾酮類抗菌藥共同的基本結構是1,4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸，亦稱吡啶酮酸類抗菌藥。療效可與第三、四代頭孢菌素媲美，按化學結構分類，喹諾酮類抗菌藥可分為4類：萘啶酸類、噌啉羧酸類、吡啶并嘧啶羧酸類、喹啉羧酸類。

喹啉羧酸類噌啉羧酸類

吡啶并嘧啶羧酸類喹啉羧酸類第13頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月在世界范圍內上市的有幾種（5種左右）：按抗菌活性，喹諾酮類藥物可分為四代：⑴第一代：萘啶酸為第一個上市的喹諾酮類藥物。代表藥物：奧索利酸、西諾沙星、吡哌酸等。⑵第二代：代表藥物有：諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、諾美沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、蘆氟沙星等。⑶第三代和第四代：第三代藥物如加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、司帕沙星、托氟沙星等；第四代如西他沙星、莫西沙星等。萘啶酸諾氟沙星(氟哌酸)

環(huán)丙沙星依諾沙星哌氟沙星氧氟沙星諾氟沙星（即氟哌酸）屬喹啉羧酸類；依諾沙星屬萘啶羧酸類；環(huán)丙沙星也屬喹啉羧酸類；哌氟沙星也屬喹啉羧酸類；氧氟沙星屬喹啉羧酸類。第14頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月2.喹諾酮類藥物的作用機制喹諾酮類抗菌藥物作用于DNA專一位點上，以氫鍵與DNA螺旋酶-DNA復合物結合，形成DNA螺旋酶-DNA-藥物的三級復合物，從而抑制細菌DNA螺旋酶的活性，干擾細菌DNA的合成，導致細胞的死亡而起到抗菌作用；同時，喹諾酮類藥物還能抑制拓撲異構酶Ⅳ的活性。通過與上述兩種酶形成穩(wěn)定的復合物，達到抑制細菌的生長和分裂，產生良好的抗菌作用。3.喹諾酮類藥物的構效關系喹諾酮類藥物的構效關系可歸納如下：⑵B環(huán)可作較大改變。可為苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)等。⑶1位N上的取代基對抗菌活性的貢獻很大。其中，烷基以乙基、氟乙基，脂環(huán)烴基以環(huán)丙基，芳基以2,4-二氟苯基、4-羥基苯基取代時活性為佳；1,8位成環(huán)產生光學異構體時，以S-對映體為佳。⑷2位引入取代基活性減弱或消失。⑸5位取代基對活性的影響是電性和立體因素的綜合表現，其中以氨基取代時活性最強。⑹6位引入F原子活性異常增強。F原子的引入增加藥物的脂溶性和胞壁穿透力，同時增大與細菌DNA螺旋酶的結合力的綜合原因所致。F＞Cl＞CN≥NH2≥H.⑺7位取代可明顯增強抗菌活性。取代基以哌嗪取代為佳，且在哌嗪的4位引入甲基可提高抗革蘭陽性菌活性。⑻8位以F取代活性最佳，但光毒性也增加。若為甲基、甲氧基或乙基取代時，光毒性減少。⑴吡啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團。3位的羧基和4位的羰基與DNA螺旋酶和拓撲異構酶Ⅳ結合，為抗菌活性不可缺少的部分，用其它基團取代均導致活性消失。第15頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月4.喹諾酮類藥物的理化性質⑴酸堿兩性⑵綜合性能：喹諾酮類抗菌藥物的結構中3位為羧基，4位為羰基，該結構極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成絡合物，不僅降低藥物的抗菌活性，同時也使體內的金屬離子流失。⑶穩(wěn)定性第16頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月5.喹諾酮類藥物的體內代謝大部分此類藥物的構代關系研究表明：①7位取代基體積增大，可使其半衰期增長；②8位以氮取代可提高生物利用度；③1位引入大的取代基可使分布體積增加。6.喹諾酮類藥物的不良反應⑴與金屬離子(Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+)絡合，使體內金屬離子流失，對婦女、老年人和兒童易引起缺鈣、貧血、缺鋅等。⑵有潛在催畸作用并影響幼年動物的骨關節(jié)發(fā)育，可引起少兒骨關節(jié)病變，妊婦與少兒禁用。⑶光毒性。⑷藥物相互作用，能抑制茶堿代謝，使茶堿血濃度升高，以導致茶堿中毒。⑸其他不良反應，包括中樞毒性，胃腸道反應和心臟毒性等。第17頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月結構：化學名：1-乙基-1,4-二氫-7-甲基-1,8-萘啶-4-氧化-3-甲酸二甲苯7.萘啶酸（萘啶羧酸類）第18頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月結構：化學名：1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。8.諾氟沙星（喹啉羧酸類）液體石蠟或二苯醚第19頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月結構：化學名：1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名環(huán)丙氟哌酸。9.環(huán)丙沙星（喹啉羧酸類）第20頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月10.左氧氟沙星（喹啉羧酸類）結構：化學名：(S)-(-)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸第21頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月三、噁唑烷酮類抗菌藥這是一類具有新結構類型的抗菌藥物，其作用機制是作用于細菌蛋白質合成的最早期階段。用于治療革蘭陽性菌，尤其是耐藥菌株引起的感染。利奈唑胺化學結構：化學名：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺臨床用途：利奈唑胺的抗菌譜廣，抗菌活性強，主要用于多重耐藥的革蘭陽性球菌感染。作用機制：選擇性結合細菌50s亞單位的23s核糖體核糖核酸上的位點，從而抑制細菌核糖體的翻譯過程，防止形成包含70s核糖體亞單位的起始復合物。第22頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)抗真菌藥真菌感染是一種常見病，分為淺表真菌感染和深部真菌感染。目前臨床上使用的抗真菌藥物按結構可分為：①作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物；②麥角甾醇生物合成抑制劑——唑類抗真菌藥物；③麥角甾醇生物合成抑制劑——角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑；④不影響膜上麥角甾醇的藥物。一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物兩性霉素B：結構特點：母環(huán)為含7個共軛雙鍵的親脂大環(huán)內酯環(huán)，并連有一個氨基糖。因結構中含有一個氨基和一個羧基，故為兩性化合物。藥理性質：本品為多烯類抗生素，多用于深部真菌感染，與真菌細胞膜上甾醇結合，損傷膜的通透性，導致細菌細胞內鉀離子、核苷酸、氨基酸等外流，破壞正常代謝而起抑菌作用。但副作用較多，包括低血鉀和末梢管狀酸中毒。第23頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月二、唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥物是目前臨床上主要的抗真菌藥物，可以治療淺表性真菌感染和全身性真菌感染。根據結構可分為咪唑類（咪康唑、硫康唑、克霉唑、酮康唑等）；三氮唑類（氟康唑、伊曲康唑、特康唑等）。1.唑類抗真菌藥物的作用機制唑類抗真菌藥物為麥角甾醇生物合成抑制劑，可通過抑制真菌細胞色素P450而抑制麥角甾醇的生成，誘導細胞通透性改變，膜結構被破壞，造成真菌細胞死亡。2.唑類抗真菌藥物的構效關系唑類抗真菌藥物的構效關系總結如下：②氮唑環(huán)上的取代基必須與氮雜環(huán)1位上的氮原子相連。③Ar為苯環(huán)時，4位取代基有一定的體積和電負性，苯環(huán)的2位有電負性取代基時對活性有利。④R1和R2取代基的結構類型變化比較大：R1和R2形成二氧戊環(huán)結構，成為芳乙基氮唑環(huán)狀縮酮類化合物，如酮康唑、伊曲康唑等，抗真菌活性強，但體內治療時肝毒性較大，成為首選外用藥物；R1為醇羥基，如氟康唑，體外無活性，體內活性強，為治療深部真菌首選藥物。⑤對立體化學要求嚴格。①分子中的氮唑環(huán)是必需的，被其他基團取代時活性喪失。三氮唑類治療指數優(yōu)于咪唑類。第24頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月3.克霉唑結構：

化學名：二苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷第25頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月4.酮康唑結構：化學名：順-1-乙?；?4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-甲基)-1,3-二惡茂烷基]-4-甲氧基]苯基]哌嗪對甲苯磺酸/正丁醇/苯第26頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第27頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月5.氟康唑結構：化學名：α-(2,4-二氟苯基)-α-[1H-1-(1,2,4-三氮唑基)甲基]-1H-1,2,4-三氮唑-1-乙醇臨床用途：本品為氟代三氮唑類廣譜抗真菌藥，對深部感染真菌有效。主要用于念珠球菌病和隱球菌病的治療，對癌癥患者口咽念珠菌感染也有效，也可以用于腎及尿路的真菌感染治療。本品可靜脈注射、可內服也可外用?？诜樟己茫咕V廣，吸收快，體內分布廣，半衰期長，耐受性好，肝毒性較咪唑類抗真菌藥小，治療活性高。第28頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月三、角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑這類藥物對真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶有高度的選擇性抑制作用，使真菌細胞膜形成過程中的角鯊烯環(huán)氧化反應受阻，破壞真菌細胞的生成，進而產生殺死或抑制真菌的作用。代表性的藥物如：烯丙胺類結構的萘替芬、特比萘芬、布替萘芬，托萘酯、托西拉酯、利拉萘酯、阿莫羅芬等。特比萘芬化學名：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺臨床應用：用于各種皮膚和指甲的真菌感染。本品抗菌譜廣，抗真菌活性強，外用和口服耐受性好，安全，毒性低，副作用小，無致畸和胚胎毒性。結構：第29頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)抗結核和抗麻風病藥結核病是一種慢性傳染病，需要長期服用抗結核病藥物，一個療程自數周至數月，甚至長達一年以上?？菇Y核藥物是能抑制結核分枝桿菌的一類藥物。結核桿菌是一類有特殊細胞壁的耐酸桿菌，富有類脂，具有高度的親水性，對醇、酸、堿及某些消毒劑都高度穩(wěn)定。按來源可分為合成抗結核藥物和抗結核抗生素。臨床用途：抗結核的首選藥物之一，長期用藥易產生耐藥性，常與其他藥物合用。本品為前體藥物，被內源性酶激活轉換為異煙酸等具有?；芰Φ幕钚晕镔|，在結核分枝桿菌中的酶系統(tǒng)發(fā)揮作用。一、合成抗結核藥物1.異煙肼結構：化學名：4-吡啶甲酰胺，又名雷米封第30頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月體內代謝：異煙肼在體內的主要代謝物為N-乙酰異煙肼，由尿排出，其活性僅為異煙肼的1%。其他代謝物包括異煙酸、肼、及乙酰肼等。乙酰肼被認為是微粒體CYP450的底物，可被CYP450氧化，并衍生出酰基自由基或?；栯x子，兩者均可導致肝蛋白的?；鸶螇乃?。衍生物異煙腙、葡煙腙等，抗結核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損傷肝功能。異煙肼的代謝途徑如下。肼異煙酸N-乙酰異煙肼雙乙酰肼乙酰肼N-羥基乙酰肼乙酰自由基第31頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月理化性質：①與金屬離子絡合。異煙肼可與銅離子、鐵離子和鋅離子等金屬離子絡合，配制時應避免與金屬器皿接觸。②受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質后，分解出游離肼，使毒性增大，因此變質后不可藥用。③在堿性溶液中，有氧氣或金屬離子存在時，分解產生異煙酰胺、異煙酸鹽及二異煙酰肼。④具有還原性。被氧化劑氧化為異煙酸，放出氮氣，也可與硝酸銀反應。合成：第32頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月2.鹽酸乙胺丁醇(+)-2,2’-(乙二亞氨基)雙-1-丁醇二鹽酸鹽結構特點：分子中含2個手性碳，右旋體活性是內消旋體的12倍，是左旋體的200~500倍。臨床應用右旋體。作用機制：影響分支桿菌細胞壁的合成。體內代謝：乙胺丁醇在體內羥基氧化代謝為醛，可進一步氧化為酸，均失去活性。臨床應用：本品用于治療對異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結核桿菌引起的各型肺結核及肺外結核，多與異煙肼、鏈霉素合用。長期應用產生耐藥性。合成：右旋體第33頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月3.對氨基水楊酸鈉藥理性質：本品為常見抗結核藥物，主要用于耐藥性、復發(fā)性結核的治療?？膳c異煙肼共服以減少異煙肼乙?；?，增加異煙肼在血漿中的水平，尤其適用于乙?；俣瓤斓牟∪恕榇?，將兩者制成復合物，稱為帕司煙肼。作用機制：與對氨基苯甲酸(PABA)競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成發(fā)生障礙，蛋白質合成受阻，導致結核桿菌不能生長繁殖。代謝：主要代謝產物為N-乙酰化產物、羧基與葡萄糖醛酸和甘氨酸的結合物。4.吡嗪酰胺本品為煙酰胺的生物電子等排體，作為煙酰胺的抗代謝物發(fā)揮抗結核作用?？纱┩附Y核菌的細胞，產生結核菌殺滅作用，并且可透過血-腦屏障。單獨使用易產生耐藥性，但聯合用藥中發(fā)揮較好作用。第34頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月二、抗結核抗生素包括氨基糖苷類如鏈霉素和卡那霉素等，大環(huán)內酰胺類如利福平和利福噴汀等，其它類型如環(huán)絲氨酸、紫霉素、卷曲霉素等。1.氨基糖苷類抗生素鏈霉素N-甲基葡萄糖胺鏈霉糖鏈霉雙糖胺鏈霉胍第一個臨床有效的抗結核病藥物，為抗結核病的常用藥物。分子由鏈霉胍、鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺組成。鏈霉素能使結核桿菌蛋白質合成受到抑制。臨床上用于治療各種結核病。易產生耐藥性，對第八對腦神經有損害（耳聾）及腎毒性。2.大環(huán)內酰胺類抗生素利福平本品有相當強的抗結核桿菌作用，與異煙肼相當。與異煙肼或鹽酸乙胺丁醇合用，可顯著延緩耐藥菌株的產生。作用機制是通過抑制DNA依耐性RNA聚合酶的活性而產生作用。第35頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)消毒防腐藥消毒藥是指能殺滅病源性微生物如細菌、芽孢、病毒及真菌等的藥物；防腐藥是指能抑制病源性微生物生長與繁殖的藥物。通常將這兩類藥物統(tǒng)稱為消毒防腐藥。消毒防腐藥的作用機理有以下幾點：（1）通過使病源微生物蛋白質變性、沉淀；（2）與蛋白質中的活性基團作用使其變性；（3）與微生物酶系統(tǒng)作用，影響其正常代謝；（4）與DNA、RNA作用，阻礙蛋白質合成；（5）增加細胞膜的通透性，使細胞破裂、溶解等。一、重金屬鹽紅汞硫柳汞第36頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月二、醇、醛、酸、酚及酯類70%乙醇、37%甲醛、苯酚（石炭酸）等。醋酸常用于空氣消毒。對羥基苯甲酸酯（甲、乙、丙）用作殺霉菌的防腐劑。三、鹵素及其化合物次氯酸鈣（漂白粉）常用于飲水及污物消毒，是通過形成次氯酸再放出原子態(tài)的氧起作用。碘酊（碘酒）是較傳統(tǒng)并得到廣泛使用的消毒劑，主要用于皮膚和器皿的消毒，但有很強的刺激性及易揮發(fā)性。聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇與碘形成的絡合物。前者稱為聚維酮碘，它能直接殺死細菌、真菌、酵母菌、芽孢等微生物。聚乙二醇聚乙烯吡咯烷酮聚維酮碘第37頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月四、表面活性劑表面活性劑可被吸附于細胞壁，從而使細胞壁的表面張力降低，細胞膜破裂，蛋白質變性，酶受到抑制而達到殺菌效果。這類消毒防腐劑主要是季銨鹽。如目前常用的有：新潔而滅、度米芬、甲芐乙銨、西白林；創(chuàng)必龍、克菌定等。新潔而滅西白林度米芬本品抗菌譜廣，穿透力強，毒性低，作用快，刺激性甚微。用于手術前皮膚消毒，醫(yī)療器械及其它物品消毒。第38頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)抗病毒藥最常見的病毒性疾病包括流感、麻疹、水痘、流行性腮腺炎、脊髓灰質病、病毒性肝炎、狂犬病、流行性出血熱和皰疹病毒、愛滋病等。病毒是一類體積很小的、無細胞結構的微生物。由核酸和蛋白質兩部分組成。病毒致病過程的特點是：它進入宿主細胞后，不是以核分裂的形式繁殖致病，而是利用宿主細胞的代謝系統(tǒng)來合成病毒的核酸和蛋白質，組成新病毒使宿主細胞發(fā)生病變。病毒本身只有在宿主細胞內才能進行生命過程。DNA分子將遺傳信息傳遞到RNA分子上，稱為轉錄。有些病毒的轉錄過程是以RNA為模板，在逆轉錄酶作用下合成DNA，稱為逆轉錄，而這類病毒也稱為逆轉錄病毒。相應地抗病毒藥物也可以分為抗非逆轉錄病毒藥物和抗逆轉錄病毒藥物。第39頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月一、抗非逆轉錄病毒藥物根據作用部位分為抑制病毒復制的藥物、干擾病毒核酸復制的藥物和影響核糖體轉錄的藥物。1.抑制病毒復制初始時期的藥物M2蛋白為流感病毒囊膜上的一種跨膜蛋白，以二硫鍵連接成同型四聚體，大量存在于感染宿主細胞表面。M2蛋白抑制劑主要通過干擾M2蛋白離子通道活性，抑制病毒穿入宿主細胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干擾病毒的脫殼和成熟病毒的釋放，從而抑制病毒的增殖，并阻斷病毒的裝配。M2蛋白抑制劑抗病毒藥物主要有鹽酸金剛烷胺和鹽酸金剛乙胺。鹽酸金剛烷胺用于治療和預防亞洲A型流感病毒，抗病毒普較窄，易產生耐藥性；鹽酸金剛乙胺活性更高，中樞神經副作用較低。金剛烷鹽酸金剛烷胺鹽酸金剛乙胺⑴M2蛋白抑制劑（金剛烷胺類）第40頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵流感病毒神經氨酸酶抑制劑流感病毒神經氨酸酶抑制劑通過抑制神經氨酸酶（NA，又稱唾液酸酶），阻止新生的流感病毒脫離宿主細胞，有效阻斷流感病毒的復制過程，對流感的預防和治療發(fā)揮重要作用。代表藥物如奧塞米韋和扎那米韋等。磷酸奧塞米韋(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽，又名奧司他韋、達菲本品為前藥，口服后在體內轉化為其活性代謝物奧塞米韋羧酸，其構型與神經氨酸的過渡態(tài)相似，能夠競爭性地與流感病毒神經氨酸酶的活性位點結合，因而是一種強效的高選擇性的流感病毒NA抑制劑(NAIs)，它主要通過干擾病毒從被感染的宿主細胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。是預防治療H5N1型禽流感的首選藥物。奧塞米韋的合成較為復雜，主要采用以天然含量較為豐富的(-)-莽草酸為原料進行合成（莽草酸存在于八角的干燥成熟果實）。(-)-莽草酸第41頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月2.干擾病毒核酸復制的藥物此類藥物主要是通過選擇性抑制病毒的轉錄酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，從而阻斷病毒特有的RNA和DNA的合成。主要包括：核苷類、糖基修飾的核苷類和非核苷類。⑴核苷類該類抗病毒藥物的作用機制是基于代謝拮抗原理，在體內能通過競爭性與底物結合，抑制病毒的聚合酶，或嵌入正在合成的病毒DNA鏈中，終止DNA鏈的延長，從而抑制病毒復制和增殖。包括嘧啶核苷類和嘌呤核苷類。碘苷（皰疹凈）是第一個臨床應用的抗皰疹病毒藥物。由于其毒副作用較大，已逐漸被淘汰。碘苷三氮唑核苷（病毒唑）第42頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵糖基修飾的核苷類阿昔洛韋2-氨基-1,9-二氫-9-[(2-羥乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮，又稱無環(huán)鳥苷臨床用途：本品為廣譜抗病毒藥，是最常用的抗病毒藥物之一，主要用于治療單純皰疹病毒感染，也用于帶狀皰疹病毒的治療。還可用于乙型肝炎治療。作用機制：是開環(huán)鳥苷類似物。阿昔洛韋作用于酶-模版復合物，能被病毒的胸苷激酶選擇性地磷酸化，轉化為單磷酸酯和二磷酸酯，而在未被感染的細胞中不被磷酸化（前藥靶向作用），進而在細胞酶系的作用下，轉化為阿昔洛韋三磷酸酯，才能發(fā)揮干擾病毒DNA合成的作用。因此三磷酸阿昔洛韋更多地存在于病毒感染的細胞內。由于其部位專一活化，阿昔洛韋對皰疹病毒有很高的治療指數，對未感染的宿主細胞活性很低。此外三磷酸核苷有較高極性，導致藥物駐留在作用部位。第43頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月合成：其它藥物：地昔洛韋伐昔洛韋更昔洛韋噴昔洛韋泛昔洛韋地昔洛韋和伐昔洛韋是阿昔洛韋的前藥，可改善藥動學性質，降低毒性，體內轉化為阿昔洛韋發(fā)揮作用。更昔洛韋、噴昔洛韋和泛昔洛韋，更昔洛韋用于治療巨細胞病毒感染，毒性較大；噴昔洛韋為其電子等排體，穩(wěn)定性高，停藥后仍可較長時間保持活性；泛昔洛韋為噴昔洛韋的前藥，可改善生物利用度，體內代謝生成噴昔洛韋。第44頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月⑶非核苷類利巴韋林1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，又名三氮唑核苷、病毒唑臨床用途：三氮唑核苷（病毒唑）是廣譜抗病毒藥，用于治療麻疹、水痘、腮腺炎等，用噴霧、滴鼻治療上呼吸道病毒感染及靜脈注射治療小兒腺病毒肺炎，均取得較好療效。也用于治療急性甲型肝炎，能明顯降低血清膽紅素和轉氨酶，迅速改善臨床癥狀；對流行性出血熱，能明顯縮短退熱時間，使尿蛋白轉陰，血小板恢復正常，越期率高。還可抑制免疫缺陷病毒（HIV）感染者出現愛滋病前期臨床癥狀。3.影響核糖體翻譯的藥物此類藥物阻斷了在細胞核糖體上將mRNA的遺傳信息翻譯到蛋白質合成中去，從而減少了病毒蛋白質的合成。如美替沙腙用于治療牛痘綜合癥、天花；酞丁安可抑制沙眼衣原體、單純皰疹病毒，用于治療沙眼。第45頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月二、抗逆轉錄病毒藥物與逆轉錄病毒相關的疾病包括獲得性免疫缺陷綜合征及T-細胞白血病。獲得性免疫缺陷綜合征，又稱艾滋?。ˋIDS)，是由人免疫缺陷病毒（艾滋病病毒，屬RNA逆轉錄病毒）所引起的轉染病。1.逆轉錄酶抑制劑逆轉錄酶是艾滋病病毒復制過程中的一個重要酶，在人類細胞中無此酶存在。逆轉錄酶抑制劑藥物可分為核苷類和非核苷類。⑴核苷類齊多夫定3'-疊氮基-2',3'-雙脫氧胸腺嘧啶核苷，又名疊氮胸苷臨床用途：用于治療獲得性免疫缺陷綜合征及重癥艾滋病綜合征。主要毒性為骨髓抑制（貧血）。本品是人類第一個抗AIDS藥物，也是唯一被美國FDA批準用于預防HIV-1母嬰傳播的藥物。第46頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機制：齊多夫定首先轉化為磷酸化齊多夫定，可競爭性抑制病毒逆轉錄酶對三磷酸胸苷的利用，用磷酸化齊多夫定代替三磷酸胸苷合成DNA，使DNA鏈終止增長而阻礙病毒復制。磷酸化齊多夫定對病毒逆轉錄酶的親和力比對正常細胞DNA聚合酶的親和力強約100倍，顯示高選擇性抗病毒作用。其它藥物：扎西他濱司他夫定拉米夫定扎西他濱：與齊多夫定相似，可替換使用或聯合使用。司他夫定：骨髓毒性低。適用于對齊多夫定和扎西他濱不耐受或治療無效的獲得性免疫缺陷綜合征。拉米夫定：骨髓毒性更低，作用強而持久，單用或與齊多夫定合用治療晚期病人，也可抗乙肝病毒。構效關系：①5'位羥基是必需的；②3'位可以是疊氮、氫、氟原子取代，或雙鍵；③可用雜原子代替2'、3'亞甲基；④結構中可采用不同的堿基。第47頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵非核苷類此類藥物不需磷酸化活化，直接與逆轉錄酶結合，使酶蛋白構象改變而失活。因為不影響細胞DNA聚合酶的生物活性，因此