樹突狀細(xì)胞及其前體細(xì)胞分選

樹突狀細(xì)胞及其前體細(xì)胞分選第1頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月第一部分樹突狀細(xì)胞的基本知識第2頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月

1973年Steinman和Cohn發(fā)現(xiàn)一群外形奇特的細(xì)胞，為其表面有很多樹突狀突起，故命名它為樹突狀細(xì)胞（dendriticcell）。后發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞具有強(qiáng)大的活化初始T細(xì)胞的能力，且是體內(nèi)最重要的抗原提呈細(xì)胞，其通過對抗原的吞噬消化經(jīng)主要組織相容性復(fù)合物（MHC）將抗原提呈至細(xì)胞表面而被T細(xì)胞識別，從而激活T細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答。第3頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月一.樹突狀細(xì)胞的簡要特征

除了上述的表面有許多樹突狀突起以外，此類細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)無溶酶體，細(xì)胞核形狀不規(guī)則也很少有其他細(xì)胞器。

樹突狀細(xì)胞的共同標(biāo)志是Flt3受體，還表達(dá)抗原提呈分子MHC類、黏附分子(CD80、CD86等）、細(xì)胞因子受體（IL-7R、GM-CSFR等）、與吞噬相關(guān)的受體（補(bǔ)體受體、Fc受體、TLR等）。二.樹突狀細(xì)胞的來源

體內(nèi)樹突狀細(xì)胞均來源于造血干細(xì)胞，可由骨髓樣干細(xì)胞和淋巴樣干細(xì)胞分化發(fā)育而來。

在體內(nèi)，骨髓樣前體細(xì)胞有分化為巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞以及在巨噬細(xì)胞-粒細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的作用下轉(zhuǎn)化為DC的潛能。體外可以GM-CSF、TNF-α等不同因子的組合誘導(dǎo)下產(chǎn)生DC。

第5頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月三.DC遷移過程及機(jī)制1.DC由造血組織遷移至外周非淋巴組織

在外傷或者炎癥因子的刺激下，單核細(xì)胞系統(tǒng)釋放趨化因子誘導(dǎo)骨髓等CD34+

前體細(xì)胞經(jīng)毛細(xì)血管進(jìn)入血流。此時(shí)的DC具有強(qiáng)的攝取、加工處理抗原的能力，但是抗原提呈能力極弱。同時(shí)，在血流種的DC高表達(dá)趨化因子受體(CCR),從而對受損部位表達(dá)的各種CC產(chǎn)生趨化活性穿過血管壁進(jìn)入外周組織并在組織局部捕獲抗原。2.DC由非淋巴組織遷移至淋巴結(jié)

在外周非淋巴組織中捕獲抗原的DC表達(dá)各種CCR而進(jìn)入淋巴組織。

第6頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月

3.進(jìn)入淋巴結(jié)（LN）的DC定居于T細(xì)胞區(qū)

進(jìn)入LN的DC表面高表達(dá)趨化因子受體，對T細(xì)胞區(qū)高濃度CXC亞類趨化因子反應(yīng)性明顯增強(qiáng)，使得DC向T細(xì)胞區(qū)遷移。DC完成遷移并定居于LN后便停止合成MHCⅡ類分子。成熟DC（mDC）在CD40L的作用下能分泌各種細(xì)胞因子從而有效激活初始T細(xì)胞并產(chǎn)生免疫應(yīng)答。第7頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月四.DC的分類產(chǎn)生I型IFN的漿細(xì)胞樣DC(pDC)

存在于身體各組織中常分為

常規(guī)DC(cDC)

髓樣DC（MDC）：源于骨髓髓樣干細(xì)胞的DC，又稱DC1

據(jù)來源分淋巴干細(xì)胞的DC（LDC）：又稱漿細(xì)胞樣DC，又稱DC2

DC

濾泡狀DC（FDC）：存在于淋巴結(jié)、脾臟。并指狀DC（IDC）：存在于淋巴組織胸腺依賴區(qū)

據(jù)分布位置

胸腺DC：即胸腺并指狀DC

朗格漢斯細(xì)胞（LC）：表皮和胃腸上皮未成熟DC

循環(huán)樹突狀細(xì)胞：循環(huán)于外周血及遷移形式的DC

未成熟DC：大多數(shù)的DC為此類，強(qiáng)處理Ag弱提呈能力

據(jù)成熟程度

成熟DC（MDC）：高表達(dá)提呈和細(xì)胞黏附分子第8頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月五.DC的生物學(xué)功能DC的功能Ag提呈DC捕獲抗原途徑受體接到的內(nèi)吞作用巨吞飲作用吞噬作用DC對抗原的處理通過MHCⅡ提呈并激活CD4+TcellsMHCI類分子途徑提呈給CD8+Tcells通過CD1途徑被加工和提呈激活初始TcellS：DC提供初始T細(xì)胞活化的抗原還提供共刺激信號參與T細(xì)胞的分化發(fā)育參與T細(xì)胞的胸腺內(nèi)發(fā)育參與外周T細(xì)胞的分化參與記憶性T細(xì)胞的形成誘導(dǎo)免疫耐受和參與免疫調(diào)節(jié)參與B細(xì)胞的發(fā)育分化及激活非經(jīng)典的抗原提呈途徑第9頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月第二部分DC發(fā)育過程中的各種前體細(xì)胞的分選第10頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月Stemcell(Lin-,c-Kit+,CD34+,Sca-1+)

pro-DC（Lin-，Iab-，F(xiàn)lt3+,CD11c-

c-Kit+)

pre-DC(Lin-,IAb-,Flt3+,Sirp-α+CD11c+)CD8-(CD11b+)DC(IAb+,CD11b+,CD11c-Sirp-α+,CD45RA+)

CD8+DC(Iab+,CD11b-CD11c+,Sirp-α-,CD45RA-)DC的分化發(fā)育過程第11頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月謝謝！第12頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月第13頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月第14頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月α第15頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月α第16頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月α第17頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用DC借助膜表面不同受體可有效捕獲低濃度抗原。例如：借助Fc受體捕獲免疫復(fù)合物性抗原；借助甘露糖受體捕獲甘露糖化得抗原。此途徑據(jù)高效性、選擇性及飽和性等特點(diǎn)，在DC的成熟過程中，各類受體表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致DC的抗原攝取能力下降，相反在逐漸成熟的過程中其抗原的提呈能力增強(qiáng)。第18頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月MHCII類提呈的分子機(jī)制第19頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月MHCII類分子途徑APC攝取外源性抗原外源性抗原在內(nèi)體被降解與來自Golgi的(αβIi)3九聚體形成MHCII類分子腔室(MIIC)

Ii被降解在MHCII的抗原結(jié)合槽中留下一個(gè)小片段稱二類分子相關(guān)的恒定鏈多肽（CLIP）HLA-DM輔助是CLIP離開MHCII分子并使抗原肽結(jié)合到抗原結(jié)合槽轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜激活CD4+TcellMHCII在ER中合成且與Ia相關(guān)很定鏈結(jié)合成九聚體第20頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月MHCI類提呈的分子機(jī)制第21頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月MHCI類分子分子途徑MHCI在ER中合成組裝病毒等合成病毒蛋白抗原肽在ER中與MHEI分子結(jié)合形成復(fù)合物病毒蛋白被蛋白酶體降解成抗原肽抗原肽與抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（TAP）結(jié)合而使由TAP二聚體組成的ER通道打開抗原肽-MHCI復(fù)合物經(jīng)Golgi等轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜激活CD8+Tcells第22頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月CD1分子提呈機(jī)制第23頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月脂類抗原的CD1分子提呈途徑新合成的CD1分子與細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面進(jìn)行內(nèi)化，或者CD1在內(nèi)體或者溶酶體與外源性脂質(zhì)抗原結(jié)合CD與脂類抗原復(fù)合物再被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜表面參與抗原提呈第24頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月第25頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月誘導(dǎo)免疫耐受的可能機(jī)制1.未成熟的DC不表達(dá)或低表達(dá)共刺激分子CD80/CD86，抗原提呈時(shí)因缺乏共刺激分子信號而誘導(dǎo)T細(xì)胞無能。2.接受自身抗原刺激的未成熟DC可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，Treg可分泌具有負(fù)調(diào)節(jié)作用的IL-10，從而參與外周耐受的建立。第26頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月DC調(diào)節(jié)Th0向Th1分化：DC1分泌IL-2誘導(dǎo)Th0向Th1分化介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答DC調(diào)節(jié)Th0向Th2分化DC2分泌IL-4誘導(dǎo)Th0向Th2分化介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答晚期的調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞分泌高水平IL-4反饋性誘導(dǎo)DC2凋亡間接促進(jìn)DC1成熟此外DC還會(huì)分泌多種細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)作用。第27頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月位于外周淋巴器官的B細(xì)胞依賴區(qū)的FDC課參與B細(xì)胞的分化、發(fā)育、激活及記憶性B細(xì)胞形成和維持。其主要作用為：1.促進(jìn)生發(fā)中心淋巴細(xì)胞對抗原產(chǎn)生特異性反應(yīng)2.參與B細(xì)胞膜表面高親和力Ig表達(dá)和V區(qū)基因重排