第一節(jié)受體阻滯劑

第一節(jié)受體阻滯劑第1頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

第一節(jié)、b-受體阻滯劑

全稱是腎上腺能b-受體。尤其是一些選擇性高的b1-受體阻滯劑，臨床上用于高血壓，心率失常，心絞痛的治療。主要普萘洛爾（Proparnolol）為代表的芳氧丙醇胺類(lèi)等。

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代表藥物：普萘洛爾

1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽，又名心得安，萘得安。臨床上用其消旋體，但左旋體1-[（1-methyl-ethyl）amino]-3-（1-naphthalenyloxy）-2-propanolhydrochloride的活性強(qiáng)于右旋體。要求命名。第3頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月有些國(guó)家已開(kāi)發(fā)上市了它的單一異構(gòu)體。主要用于治療心率失常，心絞痛和高血壓。第4頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月普萘洛爾(Propranolol)的發(fā)現(xiàn)歷史興奮b1受體的藥物（腎上腺素類(lèi)）可用于升高血壓和抗休克，如果阻斷b-受體，勢(shì)必可阻斷交感神經(jīng)，減少心肌耗氧量。由于腎上腺素結(jié)構(gòu)的N異丙基可增強(qiáng)一般的b-受體激動(dòng)作用，故，Black從此結(jié)構(gòu)出發(fā)來(lái)尋找b-受體阻斷劑。第5頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一個(gè)b-受體阻斷劑是3,4-二氯異丙基腎上腺素（1957年），但有很強(qiáng)的內(nèi)源性擬交感活性。第6頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1962年，用二氯用碳橋取代（芳環(huán)）成丙萘洛爾，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有致癌傾向。第7頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

后來(lái)，又引入了氧亞甲基，發(fā)現(xiàn)了普萘洛爾(Propranolol)，1964年上市，至今仍然使用。它是非選擇性b-受體阻斷劑。后相繼合成了一系列洛爾類(lèi)藥物（芳氧丙醇胺類(lèi)）。有的是b1-的選擇性藥物。Black因此獲諾貝爾獎(jiǎng)。第8頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月代謝本品口服后在肝臟中代謝，生成a-萘酚和相應(yīng)的芳香氧基丙酸。第9頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月合成：a-萘酚與氯代環(huán)氧丙烷反應(yīng)，產(chǎn)物再與異丙胺縮合。第10頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

兩個(gè)重要的方向：超短效藥物的開(kāi)發(fā)，艾司洛爾(Esmolol)，用于心率失常緊急狀態(tài)的治療，一旦發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)，停藥后立即消失。易水解第11頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月另一個(gè)就是長(zhǎng)效阻滯劑的開(kāi)發(fā)，適合高血壓患者長(zhǎng)期給藥的特點(diǎn)，如納多洛爾(Nadolol)，吲哚洛爾(bopindolol)等。第12頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第13頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SAR:

a.b-受體阻滯劑的基本結(jié)構(gòu)要求與b-受體激動(dòng)劑異丙基腎上腺素相似，芳氧丙醇胺類(lèi)盡管插入一個(gè)亞甲氧基，但其構(gòu)象仍與苯乙胺類(lèi)相似，因此也符合b-受體結(jié)合的空間要求。第14頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月b.b-受體阻滯劑對(duì)芳環(huán)的要求不嚴(yán)格，可以為苯、萘、芳雜環(huán)或稠環(huán)。c.立體選擇性與激動(dòng)劑相似，芳氧丙醇胺類(lèi)S-form活性較高。第15頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

d.側(cè)鏈胺基常為仲胺，叔胺則無(wú)效；取代基通常是異丙基或叔丁基。

e.‘‘芳氧”中的氧被其電子等排體更換，活性下降。第16頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月選擇性b-受體阻滯劑美托洛爾。為排除b2-的副作用，開(kāi)發(fā)了選擇性b-受體阻滯劑。自從發(fā)現(xiàn)4-取代的苯氧丙醇胺普拉洛爾（Practolol）具有選擇性抑制心臟興奮后，對(duì)4-取代物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，形成選擇性b1-受體阻滯劑。第17頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第18頁(yè)，課件共19頁(yè)，創(chuàng)作于2023年