藥學(xué)導(dǎo)論第八章生物制藥

藥學(xué)導(dǎo)論第八章生物制藥第1頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)生物制藥的發(fā)展過程及其在醫(yī)藥、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的地位和重要性第2頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月生物制藥采用生物技術(shù)(生物工程)的原理生產(chǎn)藥物的過程第3頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月生物工程的基本含義以現(xiàn)代生命科學(xué)為基礎(chǔ)，結(jié)合先進的工程技術(shù)手段和其他基礎(chǔ)學(xué)科的科學(xué)原理，按照領(lǐng)先的設(shè)計改造生物體或加工生物原料，生產(chǎn)產(chǎn)品或達到某種目的第4頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月生命科學(xué)工程科學(xué)生物工程酶工程細胞工程基因工程微生物工程分離工程人類健康農(nóng)業(yè)資源能源環(huán)境研究領(lǐng)域服務(wù)領(lǐng)域第5頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月生物工程的發(fā)展階段傳統(tǒng)生物技術(shù)傳統(tǒng)釀造技術(shù)近代生物技術(shù)近代釀造技術(shù)現(xiàn)代生物技術(shù)基因工程、細胞工程等第6頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月生物工程在醫(yī)藥及工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的地位20世紀IT產(chǎn)業(yè)21世紀生物產(chǎn)業(yè)第7頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)目前，人類６０％以上的生物技術(shù)成果集中應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè)開發(fā)特色新藥或?qū)鹘y(tǒng)醫(yī)藥進行改良，由此引起了醫(yī)藥工業(yè)的重大變革，生物技術(shù)制藥得以迅速發(fā)展第8頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月目前，生物技術(shù)藥品在全球1500億美元的藥品市場中僅占8%，但由于其具有成本低、成功率高、安全可靠等優(yōu)點，能彌補化學(xué)藥品的根本缺陷，使之具有極強的生命力和成長性第9頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月生物制藥產(chǎn)品主要包括三大類：基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑用于診斷、預(yù)防、控制乃至消滅疾病，在保護人類健康延長壽命中發(fā)揮著越來越重要的作用第10頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月生物技術(shù)與工農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展農(nóng)業(yè)：轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物工業(yè)生物催化：生物酶第11頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)生物制藥的內(nèi)容第12頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月生物工程酶工程細胞工程基因工程微生物工程分離工程第13頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月一、基因工程1、誕生：分子生物學(xué)的基本理論和關(guān)鍵試驗技術(shù)的結(jié)合基本理論：大腸桿菌及其質(zhì)粒的分子生物學(xué)本質(zhì)的闡明關(guān)鍵技術(shù)：DNA重組技術(shù)、PCR技術(shù)等第14頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月基因工程（遺傳工程、基因重組技術(shù)）將不同生物的基因在體外剪切組合，并和載體（質(zhì)粒、噬菌體、病毒）DNA連接，然后轉(zhuǎn)入微生物或細胞內(nèi)，進行克隆，并使轉(zhuǎn)入的基因在細胞/微生物內(nèi)表達產(chǎn)生所需要的蛋白質(zhì)

2、基因工程的定義第15頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月功能核酸分子載體（病毒、質(zhì)?；蚴删w）細胞、機體表達蛋白體外連接導(dǎo)入第16頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月3、基因工程的研究內(nèi)容（1）、目的基因的分離（2）、目的基因和載體的連接（3）、將重組的DNA分子導(dǎo)入受體細胞（4）、篩選陽性受體細胞（5）、提取目的基因做進一步分析（6）、目的基因和表達載體連接，導(dǎo)入受體細胞，大量表達第17頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月3、基因工程在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用生物技術(shù)中最成熟的應(yīng)用領(lǐng)域1980年代初，rhInsulin投放市場，標志基因工程藥物產(chǎn)業(yè)化的開端美國FDA批準的基因重組蛋白質(zhì)藥物為64種重磅炸彈：rhEPO,rhG-CSF,rhuGH,rhGM-CSF,rhInsulin,rhIFN等年銷售額數(shù)億甚至數(shù)十億的藥物第18頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月另外有300多個品種進入臨床實驗或待批階段抗肝炎的可食馬鈴薯疫苗HIV疫苗等第19頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月二、發(fā)酵工程1、概況利用微生物的生長代謝活動來產(chǎn)生各種有用物質(zhì)的過程（微生物工程）傳統(tǒng)發(fā)酵工程近代發(fā)酵工程現(xiàn)代發(fā)酵工程第20頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月2、發(fā)酵工程的內(nèi)容微生物菌種的選育發(fā)酵條件的優(yōu)化和控制反應(yīng)器的設(shè)計產(chǎn)物的分離、提取和精制第21頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)酵類型微生物菌體發(fā)酵微生物酶發(fā)酵微生物代謝產(chǎn)物發(fā)酵微生物的轉(zhuǎn)化發(fā)酵生物工程細胞發(fā)酵第22頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月3、發(fā)酵過程的特點：簡單、易控、經(jīng)濟4、發(fā)酵過程的應(yīng)用

抗生素的生產(chǎn)重組蛋白的生產(chǎn)生物化工原料其他第23頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月三、細胞工程按照人們的意愿，改變細胞的生物學(xué)特性，達到改良生物品種或創(chuàng)造新品種，或獲得某個有用物質(zhì)的過程體外培養(yǎng)技術(shù)、組織培養(yǎng)技術(shù)、細胞融合技術(shù)、細胞移植技術(shù)、胚胎移植技術(shù)、基因轉(zhuǎn)移技術(shù)植物細胞工程、動物細胞工程第24頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月單克隆抗體的制備B淋巴細胞（產(chǎn)特異性抗體）小鼠骨髓瘤細胞（無限增值特性）融合雜交瘤細胞既能產(chǎn)生特異性抗體，又可以無限傳代第25頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月四、酶工程1、歷史4000多年前，利用酶的催化作用生產(chǎn)酒精和醋1897年，“酶”的提出酵母碎片仍能使糖發(fā)酵成酒精1926年，從刀豆提取液中發(fā)現(xiàn)脲酶結(jié)晶，確定酶的蛋白質(zhì)本質(zhì)1969年，日本應(yīng)用固定化酶技術(shù)生產(chǎn)L－型氨基酸酶工程第26頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月2、酶的作用特點（1）、生物酶主要是蛋白質(zhì)（2）、專一性強1）底物專一性：只催化一種底物，如脲酶2）反應(yīng)專一性：能催化相同化學(xué)鍵或基團的底物，如消化酶3）立體化學(xué)專一性：對底物的立體化學(xué)構(gòu)象有特殊要求，如L－乳酸脫氫酶第27頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）、催化效率極高（4）、反應(yīng)條件溫和是有機或無機催化劑的106－1013倍常溫、長壓、接近中性pH第28頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月（5）、輔酶和輔助因子很多酶和非蛋白質(zhì)成分存在時，才有催化作用非蛋白因子即為輔酶或輔助因子，如ATP、Ca2＋（6）、在細胞內(nèi)，酶的活性受到多種因素調(diào)控基因水平的調(diào)節(jié)酶水平的調(diào)節(jié)第29頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月2、酶工程的定義利用酶、細胞器或細胞所具有的特異的催化功能，或者通過對酶的修飾改造，并借助生物反應(yīng)器和工藝過程來生產(chǎn)產(chǎn)品酶、細胞的固定化酶的修飾改造酶生物反應(yīng)器的設(shè)計第30頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月3、酶的來源和生產(chǎn)化學(xué)合成法提取法發(fā)酵法第31頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)酵法：（1）微生物種類繁多，幾乎所有的酶都可以從發(fā)酵得到（2）簡單、經(jīng)濟、易操作（3）可以通過誘變或基因改造產(chǎn)生新的高產(chǎn)品種化學(xué)合成法：氨基酸數(shù)目在100以下的酶提取法：木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶等生產(chǎn)周期長，原料有限，易受技術(shù)經(jīng)濟條件影響第32頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月4、酶的分離純化純化程度與用途有關(guān)科學(xué)研究醫(yī)療用途食品工業(yè)高低第33頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月5、酶分子的改造分子修飾的方法改變已分離的天然酶的結(jié)構(gòu)應(yīng)用分子修飾與基因工程相結(jié)合的方式第34頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月6、酶與細胞固定化通過物理或化學(xué)方法處理，使酶限制或固定于特定的空間，不易隨著水流失，同時又能發(fā)揮催化作用第35頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月優(yōu)點：可反復(fù)使用便于酶和產(chǎn)物分離反應(yīng)條件易控反應(yīng)效率高更適合于多酶催化缺點：一部分酶失活消耗固定化載體，增加成本增加酶和底物的結(jié)合阻力第36頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月7、酶反應(yīng)器利用酶所具有的催化功能，在體外模擬酶的催化反應(yīng)而設(shè)計的裝置是決定酶的工業(yè)化應(yīng)用的關(guān)鍵因素之一第37頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月8、酶工程在醫(yī)藥工業(yè)中的廣泛應(yīng)用利用固定化的青霉素酰化酶生產(chǎn)6－氨基青霉烷酸利用各種酶生產(chǎn)醫(yī)藥中間體和前體利用立體異構(gòu)酶生產(chǎn)手性化合物第38頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月二、生物藥品現(xiàn)狀和發(fā)展前景第39頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月各國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的概況美國：起步早，資金投入大，居領(lǐng)先地位歐盟、日本：緊跟其后其他（包括中國）：有待發(fā)展第40頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月美國作為生物制藥的發(fā)源地，無論是在經(jīng)費投入、產(chǎn)品開發(fā)和研制，還是在產(chǎn)品生產(chǎn)和市場上都居于國際領(lǐng)先地位第41頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月自1971年第一家生物制藥公司Cetus公司在美國成立開始試生產(chǎn)生物藥品至今，已有生物制藥公司約1400家，其中形成規(guī)模生產(chǎn)的有Amgen、Schering-Plough、EliLilly、Merke、Genentech等20多家公司現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)源地，又是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)研制新型藥物的第一個國家，多數(shù)基因工程藥物都首創(chuàng)于美國第42頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月生物技術(shù)市場資本總額超過400億美元，年研究經(jīng)費達50億美元以上；正式投放市場的生物工程藥物近８０種，已成功地創(chuàng)造出35個重要的治療藥物，并廣泛應(yīng)用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纖維變性及一些罕見的遺傳性疾病第43頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月生物技術(shù)市場資本總額超過400億美元，年研究經(jīng)費達50億美元以上；正式投放市場的生物工程藥物近８０種，已成功地創(chuàng)造出35個重要的治療藥物，并廣泛應(yīng)用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纖維變性及一些罕見的遺傳性疾病第44頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月我國生物技術(shù)藥品現(xiàn)狀產(chǎn)品適應(yīng)癥干擾素IFN-1b*IFN-1b(滴眼液)IFN-2aIFN-2a(栓劑)IFN-2bIFN-2b(凝膠劑)

IFN-

乙肝、丙肝病毒性角膜炎乙肝、丙肝婦科病乙肝、丙肝皰疹等類風(fēng)濕已上市近20個品種第45頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)品適應(yīng)癥白介素2

IL-2125AlaIL-2*125SerIL-2*G-CSFGM-CSFrhTNF**紅細胞生成素EPO重組鏈激酶SK*重組葡激酶SAK*癌癥輔助治療癌癥輔助治療癌癥輔助治療白細胞減少癥白細胞減少癥腫瘤輔助治療腎性貧血溶栓溶栓第46頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)品適應(yīng)癥堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)人bFGF牛bFGF融合蛋白表皮生長因子EGFEGF衍生物生長激素GH人胰島素白介素11(IL-11)抗IL-8鼠源單抗乳膠劑Anti-CD3鼠源單抗[131I]腫瘤細胞核嵌合抗體注射液創(chuàng)傷、燒傷(外用)創(chuàng)傷、燒傷(外用)創(chuàng)傷、燒傷創(chuàng)傷、燒傷矮小病糖尿病血小板減少癥銀屑病抑制移植排斥實體瘤第47頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月自主創(chuàng)新性低，絕大部分為仿制產(chǎn)品絕大多數(shù)產(chǎn)品為在大腸桿菌表達已批準上市的生物技術(shù)藥物中只有EPO、CHO表達的乙肝疫苗、p53重組腺病毒注射液等為哺乳動物細胞表達的產(chǎn)品同一產(chǎn)品生產(chǎn)廠家多、生產(chǎn)規(guī)模小，低水平重復(fù)建設(shè)，浪費了大量寶貴資源第48頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月2、生物藥物的發(fā)展趨勢（1）資源利用與擴大開發(fā)（2）利用現(xiàn)代生物技術(shù)開發(fā)新的生物藥物（3）尋找天然生理活性藥物（4）利用化學(xué)合成和蛋白質(zhì)工程技術(shù)進行創(chuàng)新（5）利用中西醫(yī)結(jié)合技術(shù)研制新的生物藥物第49頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)生物技術(shù)在新藥篩選中的應(yīng)用第50頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月新藥高通量