《甾體激素藥物化學(xué)》課件

*1第十五章甾體激素*2學(xué)習(xí)目標(biāo)1．說出甾類激素的分類，區(qū)別各類激素的結(jié)構(gòu)特點，說出各類激素的構(gòu)效關(guān)系，知道激素的發(fā)展過程。2．理解醋酸氫化可的松、醋酸地塞米松、甲睪酮、丙酸睪酮、苯丙酸諾龍、雌二醇、炔雌醇、黃體酮、醋酸甲羥孕酮、炔諾酮、左炔諾孕酮的化學(xué)命名，分析其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點，并根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)解釋其理化性質(zhì)，知道其主要臨床用途。3．識別醋酸潑尼松龍、醋酸氟輕松、醋酸曲安奈德、達(dá)那唑、非那雄胺、己烯雌酚、氯米芬、雷洛昔芬、醋酸甲地孕酮、米非司酮的結(jié)構(gòu)特點，認(rèn)識上述藥物的主要臨床用途。4．說出口服降血糖藥的分類及作用機制，理解甲苯磺丁脲、格列本脲、鹽酸二甲雙胍的化學(xué)名，識別其化學(xué)結(jié)構(gòu)，說出其主要理化性質(zhì)和用途；認(rèn)識格列美脲、格列齊特、格列吡嗪、瑞格列奈、馬來酸羅格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)和用途。說出胰島素的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)和用途5．應(yīng)用藥物的理化性質(zhì)，解決甲睪酮、苯丙酸諾龍、己烯雌酚、黃體酮、炔諾酮、格列本脲的調(diào)配、制劑、分析檢測、儲存保管等問題。*3第一節(jié)甾類激素藥物第二節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第三節(jié)雄激素類藥物第四節(jié)雌激素類藥物第五節(jié)孕激素類藥物第六節(jié)胰島素及口服降血糖藥*4第一節(jié)甾類激素藥物

一、甾類激素藥物的發(fā)展二、甾類激素藥物的基本結(jié)構(gòu)及分類*5甾體激素母核ABCD環(huán)戊烷多氫菲分類雌甾烷13雄甾烷孕甾烷3451011171613*7甾類激素藥物的命名選擇適當(dāng)?shù)哪负?，在母核名稱的前后分別加上取代基的位次、構(gòu)型及名稱；

β-：取代基處于環(huán)平面的上方，實線；α-：取代基處于環(huán)下方，虛線；若取代基的構(gòu)型尚未確定，則用ξ表示，用波紋線連接；“去甲基”或“降”：比原母核失去一個甲基或環(huán)縮小一個碳原子；“高”：環(huán)擴大一個碳原子雙鍵的位次：用阿拉伯?dāng)?shù)字表示，亦可用“△”來表示。*8命名示例117α，21-二羥基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮*9命名示例2孕甾-4-烯-3，20-二酮*10課堂互動請給下列物質(zhì)命名：*11甾體激素性激素腎上腺皮質(zhì)激素雌性激素雄性激素孕激素雄性激素蛋白同化激素糖代謝皮質(zhì)激素鹽代謝皮質(zhì)激素雌甾烷甾體激素分類雄甾烷孕甾烷*12第二節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮-21-羥糖皮質(zhì)激素：11和17位均有含氧基團取代鹽皮質(zhì)激素：11和17位僅有其一，或均沒有含氧基團*13糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特征孕甾烷衍生物含4-烯-3-酮C17位上具有還原性的α-醇酮基C11位上有羥基或羰基多數(shù)皮質(zhì)激素在C17還有α-羥基

*14糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)修飾

潑尼松

潑尼松龍6α-甲基潑尼松龍6α-氟潑尼松龍曲安奈德

氟輕松

*15

11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，又稱皮質(zhì)醇。醋酸氫化可的松HydrocortisoneAcetate*16醋酸氫化可的松本品加硫酸溶解后，即顯黃至棕黃色，并帶綠色熒光。本品加乙醇制氫氧化鉀試液，置水浴中加熱5分鐘，冷卻，加硫酸溶液，緩緩煮沸1分鐘，即發(fā)生醋酸乙酯的香氣。本品加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼試液，在70℃加熱15分鐘，即顯黃色。*17課堂互動：

請運用有機化學(xué)知識，解釋酯酸氫化可的松與乙醇制氫氧化鉀及硫酸苯肼的反應(yīng)。*18醋酸氫化可的松天然短效糖皮質(zhì)激素，抗炎作用為可的松的1.25倍。由于不需經(jīng)肝藥酶活化可直接發(fā)揮藥理作用。本品兼有較強的糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素的特性，故較適用于急性或慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全、垂體功能減退癥及失鹽型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥。*1916α-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，又名醋酸氟美松

醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate*20醋酸地塞米松的鑒別其甲醇溶液與堿性酒石酸銅共熱，生成氧化亞銅的橙紅色沉淀本品與乙醇制氫氧化鉀醇試液共熱后，C21位上的酯鍵可水解，與硫酸煮沸，即產(chǎn)生乙酸乙酯的香味氧瓶中燃燒后，顯氟化物的鑒別反應(yīng)

*21臨床應(yīng)用與副作用本品的糖代謝作用和抗炎作用比氫化可的松強30倍。主要用于抗炎抗過敏，如活動性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅班狼瘡等膠原性疾病，嚴(yán)重支氣管哮喘、皮炎等過敏性疾病，以及急性白血病等。用量大易引起糖尿和類庫欣氏綜合癥，長期應(yīng)用可引起精神癥狀的疾病。*22第三節(jié)

雄激素類藥物雄性激素：具有雄性活性和蛋白同化活性

如甲睪酮、丙酸睪酮蛋白同化激素：雄性作用降低，蛋白同化作用增強，如苯丙酸諾龍*23睪酮：最早獲得的天然雄性激素純品

結(jié)構(gòu)特點：雄甾烷母核（10，13位角甲基）

17β-OH4-烯-3-酮（）（UV吸收）作用時間短，口服無效*24睪酮的結(jié)構(gòu)改造：雄性激素類藥物17位β羥基酯化，使脂溶性增加，吸收緩慢而延效17α位引入甲基，增加位阻，穩(wěn)定性增加，可口服*25睪酮的結(jié)構(gòu)改造：蛋白同化激素氯司替勃苯丙酸諾龍達(dá)那唑*26

17α-甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮用于男性缺乏睪丸素所引起的各種疾病

17α位引入甲基，增加位阻，其較難被代謝氧化，穩(wěn)定性增加，可口服

不溶于水與硫酸－乙醇顯黃色，并帶黃綠色熒光與硫酸鐵銨顯橙紅色，變?yōu)闄鸭t色甲睪酮Methyltestosterone*27理化：水（-）

UV吸收（）丙酸睪酮TestosteronePropionate

用途：睪酮的長效制劑，注射一次， 2~4天*2817β-羥基雌甾-4-烯-3-酮－3-苯丙酸酯19位去甲苯丙酸諾龍

NandrolonePhenylpropionate

為最早使用的同化激素，臨床用于治療伴有蛋白分解的消耗性疾病如嚴(yán)重?zé)齻?、慢性腹瀉、大手術(shù)等，還用于女性晚期乳腺癌姑息性治療等。有男性化傾向及肝臟毒性副作用*29雄激素構(gòu)效關(guān)系必須具有甾類骨架5α-雄甾烷有雄激素活性，5β-雄甾烷則無活性。3-酮和3α-OH的引入能提高雄激素活性17β-OH對雄激素的活性至關(guān)重要，17β-OH的酯化物有長效作用17α-烷基化合物具有口服活性。*30抗雄激素類藥物

氟他胺：阻斷雄激素受體，治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌非那雄胺：雄激素生物合成抑制劑，治療良性的前列腺增生

*31第四節(jié)

雌激素類藥物

甾體雌激素類藥物：雌二醇、雌酮、及雌三醇非甾體雌激素類藥物：己烯雌酚

雌酮雌二醇雌三醇

雌甾烷母核（18-甲基）

A環(huán)芳構(gòu)化，C3位有酚羥基或與酸形成的酯，17β-OH甾體雌激素結(jié)構(gòu)特點：*33雌二醇衍生物

戊酸雌二醇酯，長效，不能口服炔雌醇，活性很強的口服雌激素

雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇A環(huán)芳構(gòu)化:UV吸收3-酚羥基：弱酸性，與三氯化鐵顯色與硫酸顯色：綠色，伴有黃綠色熒光不穩(wěn)定，易代謝，口服無效用途：治療卵巢功能不全所引起的疾病雌二醇Estradiol*35A環(huán)芳構(gòu)化酚羥基乙炔基：與硝酸銀生成銀鹽沉淀與硫酸顯色3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇

17α位引入乙炔基，17β－羥基代謝受阻（口服活性是雌二醇的10~20倍）用途：與孕激素合用有抑制排卵作用，可以和炔諾酮，或甲地孕酮配伍制成口服避孕藥炔雌醇Ethinylestradiol*36尼爾雌醇

Nilestriol

3-（環(huán)戊基氧基）-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-16α，17α-二醇

長效口服雌激素口服一片5mg可延效一個月

A環(huán)芳構(gòu)化A環(huán)酚羥基醚化其乙醇溶液加硝酸銀生成白色炔雌醇銀沉淀

與硫酸顯玫瑰紅色，加水稀釋顯藍(lán)紫色反式有效，平面結(jié)構(gòu)，雙鍵氫化無效

己烯雌酚Diethylstilbestrol

雌二醇和己烯雌酚

的立體相似性*38己烯雌酚本品分子中具有酚羥基，因此遇光易氧化變質(zhì)。本品加硫酸溶解后顯橙黃色，加水稀釋顏色即消失。本品用稀乙醇溶解后，加1%三氯化鐵溶液一滴，生成綠色配合物緩緩變成黃色。本品為人工合成雌激素代用品，可作為應(yīng)急事后避孕藥。口服有效，多制成口服片劑應(yīng)用，也可溶在植物油中制成油針劑。*39己烯雌酚的衍生物己烯雌酚丙酸酯：長效油劑己烯雌酚丙酸酯鈉鹽：靜脈注射劑*40雌激素拮抗劑可用于治療與雌激素相關(guān)的腫瘤疾病和控制生育功能。氯米芬：能促進(jìn)排卵，臨床用于治療不孕癥雷洛昔芬對卵巢、乳腺雌激素受體均有拮抗作用，但對骨骼受體產(chǎn)生激動作用，用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療。

*41第五節(jié)孕激素類藥物

孕酮類：黃體酮、已酸羥孕酮醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮睪酮類：炔孕酮、炔諾酮、異炔諾酮、炔諾孕酮*42

孕酮類結(jié)構(gòu)：孕甾烷母核

4-烯－3,20-二酮甲基酮2120黃體酮Progesterone孕甾-4-烯-3，20-二酮，又名孕酮

*43黃體酮理化性質(zhì)

黃體酮與亞硝基鐵氰化鈉的反應(yīng)可以認(rèn)為是黃體酮的專屬反應(yīng)*44黃體酮理化性質(zhì)

*45黃體酮理化性質(zhì)不溶于水有旋光性對光、堿敏感，應(yīng)避光，密封保存常用于先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)，與雌激素類藥物合用，能抑制排卵，可作為避孕藥

*46醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸甲羥孕酮結(jié)構(gòu)修飾：6位引入甲基，鹵素，雙鍵17α位引入乙酰氧基

*47結(jié)構(gòu)：黃體酮母核

17α-乙酰氧基（防止20位羰基代謝）

6α-甲基（防止6位羥基化代謝）用途：強效孕激素，無雌激素活性 口服及注射長效避孕針：肌注150mg，持續(xù)3個月也常用于月經(jīng)不調(diào)、子宮功能性出血及子宮內(nèi)膜異位癥等。醋酸甲羥孕酮*48睪酮類

炔諾酮炔孕酮＊異炔諾酮

＊*49短效孕激素

前藥17β－庚酸炔諾酮，長效，一月注射一次用于痛經(jīng)、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位

炔諾酮Norethisterone

17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮＊*50炔諾酮本品的乙醇溶液遇硝酸銀試劑即生成白色沉淀本品與鹽酸羥胺及醋酸鈉共熱，生成炔諾酮肟，熔點約為115℃*51孕激素拮抗劑

無孕激素、雌激素、雄激素及抗雄激素活性，具有抗孕激素和抗皮質(zhì)激素的作用，可用于終止早期妊娠。米非司酮*52胰島素口服降血糖藥：胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑等。第六節(jié)胰島素及口服降血糖藥*53胰島素

insulin胰島內(nèi)β細(xì)胞分泌的一種蛋白激素，起調(diào)節(jié)血糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝的作用

1926年，Abel首次從動物胰臟中提取分離得到了胰島素結(jié)晶；1955年，闡明了牛胰島素全部氨基酸序列的一級結(jié)構(gòu)；1965年，我國首次人工合成了具有生物活性的結(jié)晶牛胰島素

*54胰島素的結(jié)構(gòu)

A、B兩個肽鏈組成，

共51個氨基酸豬胰島素與人胰島素最為相似

豬的B鏈C-末端為丙氨酸，人的為蘇氨酸

*55胰島素的性質(zhì)

白色或類白色的結(jié)晶粉末

水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶，在礦酸或氫氧化鈉溶液中易溶

有典型的蛋白質(zhì)的性質(zhì)，能發(fā)生蛋白質(zhì)的各種特殊反應(yīng)

等電點pH5.35~5.45，在微酸性（pH2.5~3.5）中穩(wěn)定，在強酸、堿性溶液中及遇熱不穩(wěn)定

*56胰島素胰島素可增加葡萄糖的利用，加速葡萄糖的酵解和氧化，促進(jìn)糖原的合成和貯存，并能促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹?，抑制糖異生和糖原分解而降低血糖。此外，還能促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解。治療I型糖尿病的唯一藥物，也可用于II型糖尿病的治療。由于胰島素可被胰島素酶、胃蛋白酶、糜蛋白酶等水解，不能口服，只能注射。*57

藥物名稱所屬類型作用特點門冬胰島素insulinaspart速效皮下注射后起效時間10～20min，約40min快速達(dá)到峰值，作用持續(xù)時間3～5h。中性胰島素neutralinsulin短效可用于皮下、肌肉及靜脈點滴。皮下注射后半衰期均約2h，持續(xù)5～10h。低精蛋白胰島素isophaneinsulin中效皮下注射后2～4h開始作用，8～12h達(dá)高峰，持續(xù)時間18～24h，適合于對血糖波動較大，不易控制的病人使用。珠蛋白鋅胰島素globinzincinsulin中效皮下注射后在2～4h開始作用，6～10h達(dá)高峰，持續(xù)12～18h。精蛋白胰島素protaminezincinsulin長效含魚精蛋白與氯化鋅的胰島素的滅菌混懸液，吸收緩慢而均勻，皮下注射后持續(xù)時間達(dá)24～36h，適用于輕型和中型糖尿病。慢胰島素鋅混懸液lenteinsulinzincsuspension長效30%無定型半慢胰島素鋅和70%結(jié)晶性極慢胰島素鋅粒子組成的混懸液，持續(xù)時間約18～24h。

*58胰島素分泌促進(jìn)劑

磺酰脲類

第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲第二代：格列本脲、格列齊特、格列吡嗪第三代口服降糖藥：格列美脲

非磺酰脲類

瑞格列奈、那格列奈

*59磺酰脲類降糖作用機制主要是刺激胰島素分泌，同時減少肝臟對胰島素的消除；長期使用還能改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數(shù)量和增強胰島素與其受體的結(jié)合增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運和糖原合成酶的活性，減少肝糖的產(chǎn)生

*60甲苯磺丁脲Tolbutamide

降糖作用較弱但安全有效，用于治療輕中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射劑用于診斷胰島素瘤。屬短效磺酰脲類降糖藥。

*61甲苯磺丁脲理化性質(zhì)顯酸性，可溶于氫氧化鈉溶液

水解

正丁胺特臭mp.

138℃

*62格列本脲

Glibenclamide

第二代磺酰脲類口服降血糖藥的第一個代表藥物，又名優(yōu)降糖*63格列本脲

本品在常溫、干燥環(huán)境中穩(wěn)定。其酰脲結(jié)構(gòu)在潮濕環(huán)境中，可以發(fā)生水解反應(yīng)*64格列本脲1969年在歐洲首次上市；強效降糖藥。不良反應(yīng)較少，對甲苯磺丁脲無效的病人也能獲得較好的療效。用于中、重度Ⅱ型糖尿病。*65

瑞格列奈膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑用于飲食控制、降低體重及運動鍛煉不能有效控制高