新藥臨床研究與設計

第五章新藥的臨床研究與設計2023/7/241第一節(jié)新藥臨床研究的概念和意義概念

在人體（病人/健康志愿者）進行的藥品系統(tǒng)性研究目的

確定試驗用新藥的有效性和安全性內(nèi)容

臨床試驗（clinictrial）生物等效性試驗（bioequivalenttest）應遵循的原則

科學原則倫理學原則

GCP（GoodClinicPractice）和相關(guān)法規(guī)專業(yè)和統(tǒng)計學原則2023/7/242臨床試驗的定義

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗（ClinicalTrial)：指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。注：是ICH(InternationalConferenceofHarmonization)GCP的定義的譯文。2023/7/243臨床試驗的定義

StuartJ.Pocock:<CLINICALTRIALS>Anyformofplannedexperiment

whichinvolvespatientsandisdesignedtoelucidatethemostappropriatetreatmentoffuturepatientswithagivenmedicalcondition.2023/7/244臨床試驗的定義

LawrenceM.Friedman:

<FundamentalsofClinicaltrials>Aclinicaltrialisdefinedasaprospectivestudycomparingtheeffectandvalueof(s)againstacontrolinhumanbeings.2023/7/245臨床試驗前準備的要點第二節(jié)新藥的臨床試驗設計2023/7/246實施新藥臨床試驗的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗批準件符合規(guī)范的藥檢報告內(nèi)容齊備的研究者手冊具有資格的藥物臨床研究機構(gòu)合格的研究人員2023/7/247實施新藥臨床試驗的必備條件(2)規(guī)范化設計的新藥臨床試驗方案制定可操作的SOP研究者對試驗藥物研究背景的了解研究者對SFDA批準件的審批結(jié)論的理解符合規(guī)范藥檢報告的要求2023/7/248臨床試驗受試者權(quán)益的保障知情同意書（InformedConsentForm）倫理委員會（EthicsCommittee）2023/7/249知情同意知情同意（InformedConsent）：指向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。2023/7/2410赫爾辛基宣言：醫(yī)師應當?shù)玫窖芯繉ο笞栽傅厣昝魍猓詈檬菚娴?。如果醫(yī)師認為有必要不征求病人同意，則在試驗方案中應當寫明其理由。試驗是否需要征得病人的同意2023/7/2411美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同意并知情。英國：醫(yī)學會建議，要取得病人同意，實際上由地方倫理委員會決定。法國：一般不要求取得同意，特別是癌癥。德國：每個試驗都要經(jīng)過律師審查。試驗是否需要征得病人的同意2023/7/2412知情同意書（InformedConsentForm）是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者須向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗目的、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意。

語言要通俗，對于不良反應要充分說明。2023/7/2413倫理委員會（EthicsCommittee）由醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成的獨立組織。其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。2023/7/2414倫理委員會（EthicsCommittee）2023/7/2415臨床試驗的基本步驟

臨床前研究↓試驗方案↓

CRF制定↓向SDA申請、批準↓中心（醫(yī)院）、主要研究者、研究者↓PIMeeting↓IRB通過↓2023/7/2416臨床試驗的基本步驟（續(xù)）↓（隨機安排表）良好的組織和監(jiān)查工作（分藥、監(jiān)查）↓（數(shù)據(jù)管理計劃）數(shù)據(jù)管理（保證數(shù)據(jù)的正確完整）↓（統(tǒng)計分析計劃）統(tǒng)計分析（描述性統(tǒng)計，假設檢驗）統(tǒng)計分析報告↓臨床試驗報告↓結(jié)果的申報和發(fā)表2023/7/2417臨床試驗方案設計的三要素新藥臨床試驗方案的設計處理因素2023/7/2418臨床試驗方案（Protocol）由申辦者和研究者共同討論制定并簽字，報倫理委員會審批后實施。編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。GCP規(guī)定了臨床試驗方案應包括的內(nèi)容。2023/7/2419藥物臨床試驗的主要文件；研究者實施臨床試驗的科學依據(jù)；監(jiān)查員對試驗進行監(jiān)督與核查的工作依據(jù)；協(xié)調(diào)處理研究者和受試者間糾紛的法律依據(jù)；組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗：保證多中心研究可比性的工作依據(jù)。新藥臨床試驗方案的重要性2023/7/2420臨床試驗題目及研究目的；試驗用藥名稱；試驗的背景；申辦者的姓名、地址；試驗場所；研究者的姓名，資格和地址；試驗設計的類型；受試者的入選標準、排除標準、剔除標準；受試者例數(shù)的估算；用藥方案；檢測指標；新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（1）2023/7/2421試驗用藥及對照藥的管理；臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；中止試驗的標準、結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；療效評定標準；受試者的編碼、隨機數(shù)表及病例報告表的保存；不良事件（adverseevent，AE）的記錄要求；試驗用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評價緊急情況下破盲的規(guī)定；新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（2）2023/7/2422統(tǒng)計計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定；臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；試驗相關(guān)的倫理學；臨床試驗預期進度和完成日期；試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；各方承擔的職責及其他有關(guān)規(guī)定；參考文獻。新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（3）2023/7/2423新藥臨床試驗方案設計的要點新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的重要意義臨床試驗方案設計主體和必須遵守的原則醫(yī)學專業(yè)設計的技術(shù)規(guī)范方案設計的科學性和可靠性要素統(tǒng)計設計的基本要求倫理設計原則試驗的質(zhì)量控制和管理2023/7/2424新藥臨床試驗方案設計的要點(1)醫(yī)學專業(yè)設計的技術(shù)規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立(2)制定入選、排除等標準的基本點(3)給藥方案的確立2023/7/2425a.診斷標準和療效評定標準確立原則b.臨床癥狀、體征的指標量化c.制定療效的主要評定指標

(1)診斷標準、療效評定標準的建立2023/7/2426診斷標準和療效評定標準確立原則盡量采用國際、國內(nèi)普遍推行的診斷和療效評定標準；選擇權(quán)威性機構(gòu)頒布、全國性專業(yè)學會和權(quán)威性著作標準；注意標準的公認、先進、可行，并注明來源。(1)診斷標準、療效評定標準的建立a2023/7/2427臨床癥狀、體征的指標量化指標量化的意義、原則有意義的指標量化主觀指標量化記分量化指標采集的規(guī)范化舉例(1)診斷標準、療效評定標準的建立b2023/7/2428制定療效的主要評定指標

應選擇反應適應征的特異性癥狀、體征的指標；不應選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應選擇與疾病診斷標準不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應指標。(1)診斷標準、療效評定標準的建立c2023/7/2429

(2)制定入選/排除等標準的基本點a入選標準臨床公認的疾病適應征的診斷標準特殊診斷標準——特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標準具有特異性及合理性疾病：患有試驗藥物適應征以外的疾病對試驗藥物易產(chǎn)生毒性反應的人群2023/7/2430

(2)制定入選/排除等標準的基本點b剔除標準：事先確定的剔除標準應從治療或評價的角度考慮，并說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應進行描述。脫落標準：所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，無論何時何因退出臨床研究，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察項目，則為脫落病例。2023/7/2431劑量與療程試驗藥物劑量的選擇，對照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定合并用藥的規(guī)定從試驗的科學性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥(3)給藥方案的確立2023/7/2432新藥臨床試驗方案設計的要點(2)臨床試驗方案設計的科學性和可靠性(1)

實行隨機分組(2)

合理設置對照(3)

重視盲法設計2023/7/2433(1)實行隨機分組aRandomization（隨機分組）

Tendstoproducetreatmentgroupsinwhichthedistributionsofprognosticfactors

aresimilar.

隨機化過程是臨床試驗的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性。2023/7/2434(1)實行隨機分組b隨機分組方法單純隨機（擲幣法、隨機數(shù)字表法）區(qū)組隨機（區(qū)組隨機表）分層分段均衡隨機2023/7/2435(2)合理設置對照a對照的目的與意義

目的：比較新藥與對照治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學意義。意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。2023/7/2436(2)合理設置對照b對照組的類型安慰劑對照空白對照劑量對照陽性藥物對照可以是一個對照組或多個對照組2023/7/2437(2)合理設置對照c對照方式平行對照（paralleldesign)交叉對照（crossoverdesign)2023/7/2438對照試驗類型2023/7/2439對照藥的選擇陽性對照藥

臨床試驗對照藥品應當是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認較好的品種。選擇特定的適應證和對這種適應證公認有效的藥物。陰性對照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。2023/7/2440安慰劑(placebo)安慰劑效應(placeboeffect)

安慰劑的藥理效應劑量效應相關(guān)性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率35%

安慰劑的不良反應劑量效應相關(guān)性

安慰劑在藥物評價中的作用

排除非藥物因素的作用，降低假陽性監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性排除精神作用在治療中的作用排除疾病本身的自發(fā)變化2023/7/2441使用安慰劑對照的注意事項2023/7/2442(3)重視盲法設計a盲法意義

最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说脑u價以及解釋結(jié)果時出現(xiàn)的偏倚。2023/7/2443(3)重視盲法設計b盲法類型單盲法試驗

SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗

DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬技巧

Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 2023/7/2444雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗藥1A藥安慰劑對照藥2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗藥，A安慰劑2＋3)342023/7/2445(3)重視盲法設計c盲法實施過程盲底產(chǎn)生應急信件準備盲底保存揭盲規(guī)定2023/7/2446新藥臨床試驗方案設計的要點(3)統(tǒng)計設計的基本要求

臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學的專業(yè)知識，還涉及生物統(tǒng)計的專業(yè)知識，所以，一個規(guī)范、適用的新藥臨床試驗方案，應該由臨床專家和生物統(tǒng)計專家共同完成。2023/7/2447新藥臨床試驗方案設計的要點(3)統(tǒng)計設計的基本內(nèi)容試驗設計的類型優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗，設盲水平等隨機化分組方法分層分段隨機：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數(shù)及中心病例數(shù)數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤納入報告，數(shù)據(jù)管理步驟記錄備查2023/7/2448新藥臨床試驗方案設計的要點(4)倫理設計原則(1)風險與受益的分析(2)知情告知(3)倫理審查的約定2023/7/2449新藥臨床試驗方案設計的要點(5)臨床試驗的質(zhì)量控制和管理(1)試驗質(zhì)量控制與保證(2)試驗藥物的管理(3)臨床試驗的監(jiān)查2023/7/2450新藥開發(fā)過程及其臨床分期發(fā)現(xiàn)化合物上市后監(jiān)測批準臨床前研究臨床研究審批過程第三節(jié)新藥的臨床試驗分期新藥開發(fā)步驟在試驗室內(nèi)開發(fā)新藥或新的化學結(jié)構(gòu)實驗室及動物實驗安全性？20-30例健康志愿者有效性？安全性？≥100對，隨機雙盲在患者中初步觀察新藥的有效性和安全性，推薦臨床給藥劑量擴大的多中心臨床試驗≥300例藥政管理當局對有關(guān)試驗資料進行分析，以確定該新藥是否安全、有效真正的全球試驗上市后監(jiān)測，在廣泛使用條件下考察療效和不良反應發(fā)現(xiàn)化學結(jié)構(gòu)2～10年臨床前實驗室工作1～3年I期臨床試驗12個月II期臨床試驗2年III期臨床試驗FDA審批IV期臨床試驗10,000250100703020各階段的藥品數(shù)量進一步評價有效性和安全性1～4年目的≥2000例，開放2023/7/2452國際上關(guān)于藥物臨床試驗的分期

第一期：臨床藥理學毒理學研究第二期：療效的初步臨床研究第三期：全面的療效評價第四期：銷售后的監(jiān)測2023/7/2453Applytoallphases2023/7/24542023/7/2455我國關(guān)于藥物的臨床試驗的分期新藥的臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。新藥的臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

2005年正式實施《藥品注冊管理辦法》規(guī)定：2023/7/2456Ⅰ期新藥臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，是新藥臨床試驗的起始階段。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。內(nèi)容為藥物耐受性試驗與藥代動力學研究。試驗對象為健康志愿者。2023/7/2457藥代動力學研究流程圖申辦者研究者具有任職行醫(yī)資格具有試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗對臨床試驗研究方法具有豐富經(jīng)驗或能得到本單位有經(jīng)驗研究者指導熟悉申辦者提供的臨床試驗有關(guān)資料和文獻熟悉臨床試驗管理規(guī)范，遵守國家有關(guān)法律法規(guī)和道德規(guī)范簽訂試驗合同書制定試驗方案和知情同意書樣稿查閱臨床前實驗資料提交倫理委員會討論不批準不完善取消試驗批準根據(jù)意見整改確定參加試驗的研究人員國家食品藥品監(jiān)督管理局批件藥檢部門簽發(fā)的藥品質(zhì)量檢驗報告研究者手冊臨床前實驗資料2023/7/2458續(xù)上表招募志愿者簽署知情同意書篩選正常志愿者，初篩合格后體檢（一般檢查及實驗室檢查）不合格合格淘汰準備試驗藥物、器材、試劑預試驗，建立藥物濃度測定方法試驗前1天住院分組，確定各組受試者人數(shù)留取標本，妥善保存，觀察不良反應并記錄按試驗方案及操作流程圖操作測定標本中藥物濃度，做好試驗記錄用規(guī)定程序計算藥代動力學參數(shù)按藥品申報要求寫好總結(jié)報告整理全部原始資料并裝訂存檔2023/7/2459隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。Ⅱ期新藥臨床試驗

2002年12月1日前2023/7/2460Ⅱ期新藥臨床試驗

2002年12月1日后治療作用初步評價階段，試驗對象為病人。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。試驗設計的“四性原則”。2023/7/2461Ⅲ期新藥臨床試驗

2002年12月1日前擴大的多中心臨床試驗。應遵循隨機對照原則。進一步評價有效性、安全性。2023/7/2462Ⅲ期新藥臨床試驗

2002年12月1日后治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充份的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。2023/7/2463應在II期臨床試驗之后，新藥申報生產(chǎn)前完成。病例數(shù)：試驗組≥300例。

單一適應證：隨機對照100對，另200例開放試驗

2種以上適應證：隨機對照200對，另有100例開放試驗對照試驗的設計：原則上與II期盲法隨機對照試驗相同，也可不設盲進行隨機對照開放試驗。2023/7/2464Ⅳ期新藥臨床試驗

2002年12月1日前新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(注意罕見不良反應)。2023/7/2465Ⅳ期新藥臨床試驗

2002年12月1日后新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系；改進給藥劑量等。2023/7/2466開放試驗，不要求設對照組，但根據(jù)需要可進行小樣本隨機對照試驗。病例數(shù)：>2000例。雖為開放試驗，有關(guān)病例入選標準、排除標準、療效評價標準、不良反應評價標準等各項標準可參考II期臨床試驗的設計要求。2023/7/2467臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（1）試驗質(zhì)量控制與保證臨床研究單位及承擔試驗的科室的資格；經(jīng)過臨床試驗統(tǒng)一培訓的研究者；研究者如實、詳細、認真記錄CRF中各項內(nèi)容；檢驗科及其他輔助檢查的科室應建立實驗觀察指標的SOP和質(zhì)控程序。第四節(jié)新藥臨床試驗的質(zhì)量控制2023/7/2468臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（1）試驗質(zhì)量控制與保證

—對臨床試驗質(zhì)量保證體系的要求：申辦者及研究者履行各行其責，嚴格遵守試驗方案；SOP的制訂和實施；稽查；視察；監(jiān)查。2023/7/2469臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（2）試驗質(zhì)量控制與保證—臨床試驗的監(jiān)查：監(jiān)查員應遵循GCP規(guī)定和SOP，督促臨床試驗嚴格按方案執(zhí)行，研究者應配合監(jiān)査員的工作。監(jiān)查知情同意書的簽署，了解受試者的入選率及試驗的進展狀況。監(jiān)查試驗數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整。監(jiān)查所有不良事件記錄和嚴重不良事件報告和記錄。監(jiān)查員對CRF中數(shù)據(jù)的正確性與完整性進行監(jiān)督。2023/7/2470臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（2）試驗藥物的管理接收與驗收儲藏與保管分發(fā)與回收剩余試驗藥物的返還各環(huán)節(jié)的原始、真實、詳細的記錄2023/7/2471GCP?藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范

質(zhì)量標準GoodClinicalPractice一個標準2023/7/2472GCP?保護受試者的安全權(quán)益保證試驗數(shù)據(jù)的科學性可靠性準確性完整性兩個宗旨GCP?2023/7/2473法規(guī)倫理原則科學原則GCP?三個原則GCP?2023/7/2474

受試者

監(jiān)督管理部門

倫理委員會

研究者申辦者GCP?

稽查員

監(jiān)查員

統(tǒng)計人員

藥師

檔

案管理人員

護士四方人員實驗室GCP?2023/7/2475GCP?準備總結(jié)報告實施、記錄批準數(shù)據(jù)處理五個環(huán)節(jié)GCP?2023/7/2476

有關(guān)人員的資格和職責臨床試驗的條件、程序及方案試驗資料的記錄、報告、處理和存檔試驗用藥的準備、分發(fā)、使用和回收SOP的制訂和遵循多環(huán)節(jié)的質(zhì)量保證體系六個方面GCP?2023/7/2477受試者的風險降到了最低；達到了預期的試驗目的；得到了準確可靠的的數(shù)據(jù)；得到了試驗藥物充分的信息；按計劃的進度和時間完成了試驗；試驗的過程符合GCP及其他現(xiàn)行法規(guī)；試驗數(shù)據(jù)及結(jié)果被官方認可。七個目標GCP?2023/7/2478GCP?G-ooddesign,conduct,andresultsC-redibilityandaccuracyofdataP-rotectionofsubjects2023/7/2479新藥臨床試驗的總結(jié)報告隨機入組實際病例數(shù)和實際完成的病例數(shù)；有效性評價；安全性評價；多中心試驗時，各中心間差異情況應予分析；綜合分析與結(jié)論。2023/7/2480統(tǒng)計方法的選用

基本方法：卡方檢驗,Ridit檢驗

計數(shù)資料:x2檢驗,多中心者:方差齊性檢驗,CMH法

數(shù)據(jù)合并,卡法合并,Cohran加權(quán)法,卡值檢驗

計量資料:T檢驗,多中心者:方差分析

等級資料:Ridit法,(等級序值法,秩和法)常用方法

1)兩組資料

方差不齊

Cohran-Cox法，Satterthwaite法

時序資料

協(xié)方差分析，AUC,HotellingT2檢驗

小樣本正態(tài)檢驗

Shapiro-WilkW法

期中檢查

重復顯著性檢驗2023/7/24812)多組資料分析

臨床少用,一類新藥用多組

(1)計量資料

總分析

方差分析ANOVA

多組方差齊性檢驗

Levene法，Bartlett法

各組均數(shù)兩兩比較

Newman-Keuls檢驗

Dunnett法，Ducan法，Schaffe法，Tukey法

LSD最小顯著性差別檢驗，Bonferroni校正

(2)計數(shù)或等級資料

總分析

Kruskai-Walls檢驗

各組兩兩比較

Dunn法,Conovert法

多中心多組分析

Friedman法

2023/7/2482分析內(nèi)容人口學及基線比較：描述統(tǒng)計分析計劃和獲得最終結(jié)果的統(tǒng)計方法。

療效分析：主要指標和次要指標的統(tǒng)計分析方法（公認的方法和軟件）及療效評價方法等。安全性分析：安全性評價方法，重點闡述如何分析、比較和統(tǒng)計檢驗以及離群值和缺失值的處理，包括描述性分析、假設檢驗以及協(xié)變量分析（包括多中心研究時中心間效應的處理）。期中分析2023/7/2483第五節(jié)新藥注冊管理藥品的注冊分類

我國《藥品注冊管理辦法》進行的注冊分類分別按以下三類：中藥天然藥物化學藥品生物制劑中藥、天然藥的注冊分類①未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥品中提取的有效成分及其制劑②未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。③中藥材的代用品。④未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位。⑤未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥品中提取的有效部位制成的制劑。2023/7/2485中藥、天然藥的注冊分類⑥未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥物制成的復方制劑。⑦未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥物制成的注射劑。⑧改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。⑨改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。⑩改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。⑾已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑。2023/7/2486化學藥品的注冊分類1）未在國內(nèi)外上市銷售藥品：①通過合成或半合成的方法制成的原料藥及其制劑；②天然物質(zhì)中提取的或能通過發(fā)酵提取的有效單體及其制劑③用拆分和合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑；④有上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物；⑤新的復方制劑。2）改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

2023/7/24873）已在國外上市銷售，但未在國內(nèi)上市銷售的藥品：①已在國外上市銷售的原料藥及其制劑。②已在國外上市銷售的復方制劑。③改變給藥途徑并已在上市銷售的制劑。④已在國外上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，（或金屬元素）但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。⑤改變國內(nèi)已上市銷售的藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。⑥已有國家藥品標準的藥料藥或者制劑。2023/7/2488藥品注冊的申請2023/7/2489已有國家標準藥品的申請

指生產(chǎn)已經(jīng)由國家藥品監(jiān)督管理局頒布的正式標準的藥品注冊申請。進口藥品申請

指在境外生產(chǎn)的藥品在中國上市銷售的注冊申請。補充申請

指以上申請經(jīng)批準后，改變、增加或取消原批準事項或內(nèi)容的注冊申請。2023/7/2490謝謝！2023/7/2491第三節(jié)分析文體特征和表現(xiàn)手法2大考點書法大家啟功自傳賞析中學生，副教授。博不精，專不透。名雖揚，實不夠。高不成，低不就。癱偏‘左’，派曾‘右’。面微圓，皮欠厚。妻已亡，并無后。喪猶新，病照舊。六十六，非不壽。八寶山，漸相湊。計平生，謚曰陋。身與名，一起臭?！举p析】寓幽默于“三字經(jīng)”，名利淡薄，人生灑脫，真乃大師心態(tài)。1.實用類文本都有其鮮明的文體特征，傳記的文體特征體現(xiàn)為作品的真實性和生動性。傳記的表現(xiàn)手法主要有以下幾個方面：人物表現(xiàn)的手法、結(jié)構(gòu)技巧、語言藝術(shù)和修辭手法。2.在實際考查中，對傳記中段落作用、細節(jié)描寫、人物陪襯以及環(huán)境描寫設題較多，對于材料的選擇與組織也常有涉及。3.考生復習時要善于借鑒小說和散文的知識和經(jīng)驗，同時抓住傳記的主旨、構(gòu)思以及語言特征來解答問題。傳記的文體特點是真實性和文學性。其中，真實性是傳記的第一特征，寫作時不允許任意虛構(gòu)。但傳記不同于一般的枯燥的歷史記錄，它具有文學性，它通過作者的選擇、剪輯、組接，傾注了愛憎的情感；它需要用藝術(shù)的手法加以表現(xiàn)，以達到傳神的目的。考點一分析文體特征從哪些方面分析傳記的文體特征？一、選材方面1.人物的時代性和代表性。傳記里的人物都是某時代某領(lǐng)域較

突出的人物。2.選材的真實性和典型性。傳記的材料比較翔實，作者從傳主

的繁雜經(jīng)歷中選取典型的事例，來表現(xiàn)傳主的人格特點，有

較強的說服力。3.傳記的材料可以是重大事件，也可以是日常生活小事。[知能構(gòu)建]二、組材方面1.從時序角度思考。通過抓時間詞語，可以迅速理清文章脈絡，

把握人物的生活經(jīng)歷及思想演變過程。2.從詳略方面思考。組材是與主題密切相關(guān)的。對中心有用的，

與主題特別密切的材料，是主要內(nèi)容，則需濃墨重彩地渲染，

要詳細寫；與主題關(guān)系不很密切的材料，是次要內(nèi)容，則輕

描淡寫，甚至一筆帶過。三、句段作用和標題效果類別作用或效果開頭段內(nèi)容：開篇點題，渲染氣氛，奠定基調(diào)，表明情感。結(jié)構(gòu)：總領(lǐng)下文，統(tǒng)攝全篇；與下文某處文字呼應，為下文做鋪墊或埋下伏筆；與結(jié)尾呼應。中間段內(nèi)容：如果比較短，它的作用一般是總結(jié)上文，照應下文；如果比較長，它的作用一般是擴展思路，豐富內(nèi)涵，具體展示，深化主題。結(jié)構(gòu)：過渡，承上啟下，為下文埋下伏筆、鋪墊蓄勢。結(jié)尾段內(nèi)容：點明中心，深化主題，畫龍點睛，升華感情、卒章顯志，啟發(fā)思考。結(jié)構(gòu)：照應開頭；呼應前文；使結(jié)構(gòu)首尾圓合。標題①突出了敘述評議的對象。②設置懸念，激發(fā)讀者的閱讀興趣。③表現(xiàn)了傳主的精神或品質(zhì)。④點明了主旨，表達了作者的情感。⑤運用修辭，使文章內(nèi)涵豐富，意蘊深刻，增加了文章的厚度與深度。四、語言特色角度分析鑒賞傳記的類別自傳采用第一人稱，語言或幽默調(diào)侃或自然親切；他傳采用第三人稱，語言或樸實自然或文采斐然。語意和句式句子中的關(guān)鍵詞所包含的情感、態(tài)度等，整句與散句、推測與肯定、議論與抒情、祈使與反問等特殊句式，往往有著不同一般的表現(xiàn)力。這些都是分析語言的切入點。修辭的角度修辭一般是用來加強語言的表現(xiàn)力的。抓住修辭特點，就能從語言的表達效果上加以體味。語言風格含蓄與明快、文雅與通俗、生動與樸實、富麗與素淡、簡潔與繁復等。1.(2015·新課標全國卷Ⅰ)閱讀下面的文字，完成后面的題目。[即學即練]朱東潤自傳1896年我出生在江蘇泰興一個失業(yè)店員的家庭，早年生活艱苦，所受的教育也存在著一定的波折。21歲我到梧州擔任廣西第二中學的外語教師，23歲調(diào)任南通師范學校教師。1929年4月間，我到武漢大學擔任外語講師，從此我就成為大學教師。那時武漢大學的文學院長是聞一多教授，他看到中文系的教師實在太復雜，總想來一些變動。用近年的說法，這叫作摻沙子。我的命運是作為沙子而到中文系開課的。大約是1939年吧，一所內(nèi)遷的大學的中文系在學年開始，出現(xiàn)了傳記研究這一個課，其下注明本年開韓柳文。傳記文學也好，韓柳文學也不妨，但是怎么會在傳記研究這個總題下面開韓柳文呢？在當時的大學里，出現(xiàn)的怪事不少，可是這一項多少和我的興趣有關(guān)，這就決定了我對于傳記文學獻身的意圖?！端膸烊珪偰俊酚袀饔涱?，指出《晏子春秋》為傳之祖，《孔子三朝記》為記之祖，這是三百年前的看法，現(xiàn)在用不上了。有人說《史記》《漢書》為傳記之祖，這個也用不上。《史》《漢》有互見法，對于一個人的評價，常常需要通讀全書多卷，才能得其大略。可是在傳記文學里，一個傳主只有一本書，必須在這本書里把對他的評價全部交代。是不是古人所作的傳、行狀、神道碑這一類的作品對于近代傳記文學的寫作有什么幫助呢？也不盡然。古代文人的這類作品，主要是對于死者的歌頌，對于近代傳記文學是沒有什么用處的。這些作品，畢竟不是傳記文學。除了史家和文人的作品以外，是不是還有值得提出的呢？有的，這便是所謂別傳。別傳的名稱，可能不是作者的自稱而是后人認為有別于正史，因此稱為“別傳”。有些簡單一些，也可稱為傳敘。這類作品寫得都很生動，沒有那些阿諛奉承之辭，而且是信筆直書，對于傳主的錯誤和缺陷，都是全部奉陳。是不是可以從國外吸收傳記文學的寫作方法呢？當然可以，而且有此必要。但是不能沒有一個抉擇。羅馬時代的勃路塔克是最好的了，但是他的時代和我們相去太遠，而且他的那部大作，所著重的是相互比較而很少對于傳主的刻畫，因此我們只能看到一個大略而看不到入情入理的細致的分析。英國的《約翰遜博士傳》是傳記文學中的不朽名作，英國人把它推重到極高的地位。這部書的細致是到了一個登峰造極的地位，但是的確也難免有些瑣碎。而且由于約翰遜并不處于當時的政治中心，其人也并不能代表英國的一般人物，所以這部作品不是我們必須模仿的范本。是不是我國已經(jīng)翻譯過來的《維多利亞女王傳》可以作為范本呢？應當說是可以，由于作者著墨無多，處處顯得“頰上三毫”的風神?？墒侵袊娜讼鄠鞯淖龇?，正是走的一樣的道路，所以無論近代人怎么推崇這部作品，總還不免令人有“穿新鞋走老路”的戒心。國內(nèi)外的作品讀過一些，也讀過法國評論家莫洛亞的傳記文學理論，是不是對于傳記文學就算有些認識呢？不算，在自己沒有動手創(chuàng)作之前，就不能算是認識。這時是1940年左右，中國正在艱苦抗戰(zhàn)，我只身獨處，住在四川樂山的郊區(qū)，每周得進城到學校上課，生活也很艱苦。家鄉(xiāng)已經(jīng)陷落了，妻室兒女，一家八口，正在死亡線上掙扎。我決心把研讀的各種傳記作為范本，自己也寫出一本來。我寫誰呢？我考慮了好久，最后決定寫明代的張居正。第一，因為他能把一個充滿內(nèi)憂外患的國家拯救出來，為垂亡的明王朝延長了七十年的壽命。第二，因為他不顧個人的安危和世人的唾罵，終于完成歷史賦予他的使命。他不是沒有缺點的，但是無論他有多大的缺點，他是唯一能夠拯救那個時代的人物。(有刪改)【相關(guān)鏈接】①自傳和傳人，本是性質(zhì)類似的著述，除了因為作者立場的不同，因而有必要的區(qū)別以外，原來沒有很大的差異。但是在西洋文學里，常會發(fā)生分類的麻煩。我們則傳敘二字連用指明同類的文學。同時因為古代的用法，傳人曰傳，自敘曰敘，這種分別的觀念，是一種原有的觀念，所以傳敘文學，包括敘、傳在內(nèi)，絲毫不感覺牽強。(朱東潤《關(guān)于傳敘文學的幾個名詞》)②朱先生確是有儒家風度的學者，一身正氣，因此他所選擇的傳主對象，差不多都是關(guān)心國計民生的有為之士。他強調(diào)關(guān)切現(xiàn)實，拯救危亡，尊崇氣節(jié)與品格。這都是可以理解的。(傅璇琮《理性的思索和情感的傾注——讀朱東潤先生史傳文學隨想》)★作為帶有學術(shù)性質(zhì)的自傳，本文有什么特點？請簡要回答。答：________________________________________________解析本題考查分析文本的文體基本特征和語言特色。解答時，要在閱讀的基礎(chǔ)上，了解文章的文體特征、內(nèi)容的側(cè)重點、內(nèi)容表達的特征。本文作為一篇帶有學術(shù)性質(zhì)的自傳，突出特點之一就是偏重學術(shù)經(jīng)歷，介紹了自己的傳記文學觀及其形成過程。文章的開頭與結(jié)尾，將自己的生平與學術(shù)結(jié)合起來，尤其是為張居正寫傳原因的解說，結(jié)合當時的社會背景和自己家庭的情況，更是呈現(xiàn)出學術(shù)背后的家國情懷。在行文方面，語言平易自然，穿插“怎么會在傳記研究這個總題下面開韓柳文呢？”“我寫誰呢？”等口語，語言平白如話，就像面對面閑談一樣。答案①偏重學術(shù)經(jīng)歷，主要寫自己的傳記文學觀及其形成過程；②寫生平與寫學術(shù)二者交融，呈現(xiàn)學術(shù)背后的家國情懷；③行文平易自然，穿插使用口語，就像和老朋友閑談一樣。1.一般和具體結(jié)合我們在對文本的一般性特征進行分析的同時，也應該注意到富有個性的“具體”的特征。[思維建模]分析文體特征2要領(lǐng)2.注意效果解讀

分析文體特征時，不能僅僅停留在辨別認知的層面上，而必須懂得去對它們做“效果”分析。對“效果”的分析不外乎從這樣的兩個方面去考慮：一是從表達者的表達這個方面去考慮，看他采用這樣的方式會給他的表達帶來怎樣的好處；二是從閱讀者這個方面考慮，看他這樣做可以對讀者的閱讀產(chǎn)生什么樣的積極的效果。分析傳記的文體特征?咀嚼經(jīng)典高考題目提升審題答題技能高考曾經(jīng)這樣考品答案，悟技巧，不丟分1.(2014·遼寧卷)本文第一自然段有何作用？請簡要分析。(6分)(《侯仁之：城市的知音》)①交代侯仁之選擇歷史專業(yè)的原因；②寫出了侯仁之對國家民族命運的關(guān)注，使傳主形象更加豐滿；③體現(xiàn)了傳記的真實性；④為下文介紹侯仁之的學術(shù)研究及成就做鋪墊。(答出1點給1分，2點給3分，3點給5分，4點給6分)2.(2013·福建卷)文章已有“《夢里京華》”一例，為何還要例舉“委曲求全”？請簡要分析。(4分)(《那一種遙遠的幽默》)①增強說服力，進一步突出王文顯劇作別有一番幽默，肯定他喜劇創(chuàng)作的能力和影響。②引出下文對王文顯任代理校長時行事風格的敘寫，形成對比，以突出王文顯治校的持重務實，一絲不茍。(每點2分，意思對即可。)3.(2012·新課標全國卷)12(1)選項E：本文擷取謝希德人生的若干片斷，描寫她熱愛祖國、獻身科學、關(guān)愛親人的事跡，表現(xiàn)了一位杰出女性的偉大人格。(√)(《謝希德的誠與真》)本選項考查對文體特征的理解，涉及文章的選材、文本的主要內(nèi)容與主題等內(nèi)容。(正確選項，3分)因傳記是記載人物生平或事跡的一類記敘文體，它的表達技巧比較接近于小說和散文，可以說文學類文本的表現(xiàn)手法都與傳記相通。由于傳記的文體特征，需要格外注意其他人物對傳主的映襯、細節(jié)描寫、引用和議論等方面。考點二分析表現(xiàn)手法3題型(一)敘述1.順敘的作用(效果)：思路清晰，結(jié)構(gòu)條理。2.倒敘的作用(效果)[知能構(gòu)建](1)能增強文章的生動性，使文章產(chǎn)生懸念，更能引人入勝。(2)強調(diào)作用，這一段主要寫了……放到開頭強調(diào)了傳主的……(與傳主精神、品質(zhì)等的關(guān)系)。(3)表達了作者對傳主怎樣的情感(與作者情感的關(guān)系)。(4)深化了主旨(與主旨的關(guān)系)。(5)使文章結(jié)構(gòu)富于變化，避免了敘述的平淡和結(jié)構(gòu)的單調(diào)。3.插敘的作用(效果)(1)內(nèi)容上：①(如果是引述他人的話，或是傳主自己的話、書信等)突出了傳記的真實性，使文章內(nèi)容更充實。②深化了文章主題。③使人物形象更加鮮明。④(如果是引述他人的話等就屬于側(cè)面描寫)側(cè)面烘托了傳主的……⑤(如果插敘的語段拿傳主和其他人對比)通過對比，襯托出了傳主的……(2)結(jié)構(gòu)上：①避免了結(jié)構(gòu)的平鋪直敘，使行文起伏多變，使結(jié)構(gòu)更加緊湊集中。②對……做了必要的鋪墊照應，補充說明。(二)描寫(主要是細節(jié)描寫)1.描寫的三種作用(1)讓傳主形象更全面完整，更立體化。傳主形象是由多個側(cè)面組成的，只表現(xiàn)其偉大的一面，而不展現(xiàn)其普通的一面，人物就不能立體化。

(2)讓人物真實可信。要把人物寫好，就要寫其普通的一面，因為讀者是普通的公民，他愿意接受偉人身上普通的一面。這樣的人物會讓讀者覺得真實親切，易于接受。(3)符合讀者心理需要。對于大人物諸如政治家、藝術(shù)家、影視明星等，讀者已經(jīng)從媒體中了解了一些他們在本行業(yè)內(nèi)的成就、事跡。對于傳記作品，讀者更渴望了解一些花絮。因此，一些細節(jié)正能解決這一問題。2.兩種答題方式(1)如果是寫人物的細節(jié)，可以這樣：①思維趨向：寫人物的細節(jié)＝細節(jié)內(nèi)容＋獨特形象＋表現(xiàn)主題＋讀者心理。②答題方式：通過描寫……細節(jié)，……刻畫出一個……形象，突出……(主題思想)，給讀者……感受。(2)如果是場面細節(jié)，可以這樣：①思維趨向：場面細節(jié)＝細節(jié)內(nèi)容＋讀者感受＋表現(xiàn)主題。②答題方式：通過對……的描寫，傳神地寫出在場人……的心情，烘托了……的現(xiàn)場氣氛，使讀者仿佛置身于現(xiàn)場之中，產(chǎn)生身臨其境之感。真實性和感染力都很強。真實地反映了……表達了……的情感傾向。(三)議論的作用1.內(nèi)容上：對主題表達起畫龍點睛的作用。評論性文字既是對

事實的闡釋，也是作者自我態(tài)度的呈現(xiàn)。2.結(jié)構(gòu)上：①用在開頭，起統(tǒng)領(lǐng)全文、點明中心、引出下文的

作用，并能使文章的主題思想得到鮮明的表達；②用在文章

的結(jié)尾，一般是為了加深對所寫人物的認識，深化文章的主

題思想，凸顯所寫人物的品格意義，起畫龍點睛的作用；③用在文章的中間，起承上啟下的作用，使事與事之間緊密

地連接起來，使文章結(jié)構(gòu)顯得嚴謹。1.從側(cè)面表現(xiàn)傳主通過寫與傳主相關(guān)的人、事、物，從側(cè)面表現(xiàn)傳主的道德性格、特點、品性等?？梢允箓饔浘哂懈鼮檎鎸嵏腥说牧α浚梢运茉熵S滿的傳主形象，突出傳主的精神面貌，起到增強作品歷史深度和情感力度的作用，增強文章的真實性和可讀性。2.內(nèi)容和情節(jié)的需要不交代其他相關(guān)的人、事、物，內(nèi)容情節(jié)就不完整，就無法更好地表現(xiàn)傳主。只有把傳主放到一定的環(huán)境中，他的行為、性格才顯現(xiàn)其合理性。這樣寫可以更好地體現(xiàn)作者的寫作意圖，豐富文章內(nèi)容，增強文章內(nèi)涵，增強文章文化底蘊等。3.由點及面，深化主題作者要揭示某種社會道理或者一個大的群體，比如整個民族的某種品質(zhì)，光憑傳主一個人無法全面地展現(xiàn)，就必須拓展，傳主再加上其他的人、事、物，點面結(jié)合，就可以更全面、更深刻地表現(xiàn)主題。4.增強表達效果增強文章的文學色彩；讓人產(chǎn)生豐富的想象，發(fā)人深省，耐人尋味；等等。直接引用大量原始材料，可以更好地突出人物的特點，揭示人物的精神面貌，對人物作出客觀公正的評價。在傳記中，引用主要包括以下幾個方面：引用內(nèi)容引用效果直接引用可以增加作品真實性，更好地突出人物的特點，揭示人物的精神面貌，對人物做出客觀公正的評價。引用詩詞可以從側(cè)面烘托和豐富傳主的思想精神，使傳記顯現(xiàn)出一種古樸文雅的風格。引用故事可以增強文章的趣味性，使文章更具有可讀性。引用傳主在書信、日記中的表白以及傳主的話可以印證作者的觀點，也可以使傳記具有更為真實感人的力量。引用他人的話使文章對人物的評述更加全面客觀、真實可信，也能從側(cè)面烘托傳主的形象。閱讀下面的文字，完成后面的題目。[即學即練]朱啟鈐：“被抹掉的奠基人”林天宏①2006年6月13日下午，一場大雨過后，正陽門箭樓被帶著水霧的腳手架包裹得嚴嚴實實。北京舊城中軸線上的這座標志性建筑，正經(jīng)歷著新中國成立后規(guī)模最大的一次修繕。②由正陽門箭樓北望，長安街車水馬龍，它與城樓左右兩側(cè)的南北長街、南北池街，一同構(gòu)成了北京舊城東西、南北走向的交通要道。③我問同行的一個記者：“你知道改造北京舊城，使其具有現(xiàn)代城市雛形的第一人是誰？”“梁思成？”她答道。④這個答案是錯誤的，卻并不讓人意外。隨著北京舊城改造不斷進入媒體視野，梁思成等一批建筑學家已被大眾熟知。但少有人知曉的是，從1915年起，北京已開始有計劃地進行市政工程建設，正陽門箭樓、東西長安街、南北長街與南北池街，都是在時任內(nèi)務部總長朱啟鈐的主持之下改造與打通的。⑤同樣少有人知曉的是，1925年，25歲的美國賓夕法尼亞大學留學生梁思成，收到父親梁啟超從國內(nèi)寄來北宋匠人李誡撰寫的《營造法式》一書，興趣大增，由此走上中國古代建筑研究之路。1930年，梁思成加入中國營造學社，在那里撰寫了《中國建筑史》，成為建筑學一代宗師。而《營造法式》一書的發(fā)現(xiàn)者與中國營造學社的創(chuàng)始人，正是朱啟鈐。⑥“朱啟鈐是中國古建筑研究工作的開拓者與奠基人，沒有他，就不可能在上個世紀30年代出現(xiàn)像梁思成這樣的建筑學領(lǐng)軍人物，我們讀到《中國建筑史》的年份，還不知要推遲多少年?！敝袊奈镅芯克逞芯咳藛T曾這樣評價。但是，“由于歷史原因，他被研究者們有意無意地抹掉了”。⑦朱啟鈐于1930年創(chuàng)辦的中國營造學社，將他的籌劃與組織才能發(fā)揮得“淋漓盡致”。他為學社請來當時最為優(yōu)秀的學術(shù)精英：東北大學建筑系主任梁思成，中央大學建筑系教授劉敦楨，著名建筑師楊廷寶、趙深，史學家陳垣，地質(zhì)學家李四光，考古學家李濟……他還以其社會人脈，動員許多財界和政界人士加入學社，直接從經(jīng)費上支持營造學社的研究工作。曾有建筑史家這樣評價朱啟鈐：“人力、物力、財力，這些都是研究工作所必不可少的條件，能把這方方面面的人事統(tǒng)籌起來，是需要非凡之才能的。朱啟鈐以一己之力，做了今天需要整個研究所行政部門做的事?！雹嘤袛?shù)據(jù)顯示，截至1937年，營造學社野外實地測繪重要古建筑達206組，因此探索出一整套研究中國古建筑的科學方法，為撰寫中國建筑史構(gòu)建了扎實的科學體系。⑨假若沒有朱啟鈐，中國的古建筑研究，又會是怎樣的圖景？如今，斯人已逝，營造學社停辦也已整整60周年。⑩6月13日的那場大雨，將故宮端門外西朝房沖洗得干干凈凈。游人如織，屋宇間卻依舊透著落寞，此處正是營造學社舊址。而位于東城區(qū)趙堂子胡同3號的朱啟鈐故居，住著數(shù)十戶人家，雜亂之中，依稀可辨當年氣魄。(摘自2006年6月21日《中國青年報》，有刪改)【注】朱啟鈐(1872—1962)，曾任全國政協(xié)委員、中央文史館館員?！?.文章多處提到梁思成，這對寫朱啟鈐有什么作用？請選一例作簡要分析。答：______________________________________________解析結(jié)合文章第③⑤⑥段進行分析，寫梁思成主要是從側(cè)面表現(xiàn)朱啟鈐，讓讀者對傳主有一個全面的、立體的了解。答案文章通過對梁思成有關(guān)事跡的敘述，或直接或間接地寫出了朱啟鈐對我國古建筑研究的重要貢獻。所選事例及分析：第③段，文章寫記者認為改造北京舊城第一人是梁思成，間接說明朱啟鈐不為人所熟知，點明題意，引出下文。第⑤段，梁思成因《營造法式》一書而走上中國古代建筑研究之路，加入中國營造學社，在中國建筑學界有很高的地位；而《營造法式》一書的發(fā)現(xiàn)者與中國營造學社的創(chuàng)始人就是朱啟鈐，這間接反映出朱啟鈐鮮為人知的貢獻，照應題目。第⑥段，點明如果沒有朱啟鈐，就不可能在上個世紀30年代出現(xiàn)像梁思成這樣的建筑學領(lǐng)軍人物，直接突出朱啟鈐的貢獻?！?.作者為什么兩次提到6月13日那場大雨？請談談你的看法。答：________________________________________________解析文章兩次提到大雨分別在第①段和最后一段。應注意從內(nèi)容、結(jié)構(gòu)和表現(xiàn)人物主題等角度進行分析。開篇寫雨是為了引出人物，結(jié)尾寫雨是為了營造落寞氛圍，首尾照應，使文章渾然一體，有力地表現(xiàn)了傳主。答案①文章開頭寫雨中正陽門箭樓的修繕，引出朱啟鈐1915年就開始有計劃地進行北京市政工程建設(或：現(xiàn)代北京舊城仍保留了朱啟鈐當年規(guī)劃的格局)。②結(jié)尾的雨引出營造學社舊址的落寞和朱啟鈐故居成為大雜院的情況，照應文題，引發(fā)讀者的聯(lián)想和感慨。③首尾呼應，結(jié)構(gòu)完整。開頭寫正陽門箭樓的修繕，結(jié)尾寫營造學社的舊址故宮端門外西朝房的落寞、朱啟鈐故居的雜亂，兩者通過“雨”聯(lián)系在一起，撫今追昔，深化了“不要忘記這位奠基人”的主題。[思維建模]分析傳記表現(xiàn)手法及作用4角度1.傳主角度：使人物形象更豐滿，突出傳主的精神面貌，增強作品的歷史深度和情感力度。2.文本角度：豐富文章內(nèi)容，增強文章的真實性、可讀性、典雅性、文化底蘊。3.結(jié)構(gòu)角度：照應標題，設置懸念，埋下伏筆，對比映襯，總結(jié)上文，深化主旨，彰顯品格。4.讀者角度：有助于讀者全面深刻地了解傳主的精神和影響，提升傳記的閱讀價值。答題模板：特點＋作用①＋作用②＋作用③分析傳記的表現(xiàn)手法?咀嚼經(jīng)典高考題目提升審題答題技能高考曾經(jīng)這樣考品答案，悟技巧，不丟分1.(2013·福建卷)13題D項：文章最后一段描寫了王文顯舊居周邊的環(huán)境與情景，營造了肅殺悲涼的氛圍，表達了作者對王文顯的深切懷念與沉痛哀悼。(×)(《那一種遙遠的幽默》)本選項考查傳記中的描寫手法及其作用。文中的描寫意在表現(xiàn)王文顯當年的住處如今已發(fā)生巨大變化，并非“肅殺悲涼”，表達的情感是“深切懷念”而非“沉痛哀悼”。(錯誤選項，2分)2.(2011·廣東卷)請分別指出文中③④段畫線部分所用的修辭手法，并具體說明這些修辭手法在文中的表達效果。(1)他走路比汽車或者比飛機還快。(2分)(2)對于他，辯論簡直是練武術(shù)，手、腿、頭、眼、身一齊參加。(2分)(《梁宗岱先生》)(1)夸張手法。(1分)突出了梁宗岱善于跑路，有強健的體格。(1分)(2)比喻。(1分)形象生動地寫出了梁宗岱擅長且喜歡辯論，辯論的技巧出眾，辯論時激情洋溢的性格特點。(1分)3.(2011·湖北卷)本文細節(jié)描寫十分精彩，請舉兩例加以評析。(6分)(《才子趙樹理》)①他在一篇稿子的頁邊批了一行字：“排版，校對同志請注意，文內(nèi)所有‘你’字，一律不準改為‘妳’，否則要負法律責任。”趙樹理在一個尋常字眼的使用上，不盲從，并鄭重其事地在文稿中批字強調(diào)，凸顯趙樹理較真、堅持己見的性格。②老趙劃拳與眾不同，兩只手出拳，左右開弓，一會兒用左手，一會兒用右手。趙樹理不循常規(guī)，以出其不意的方式劃拳，別具一格，意趣橫生。這個細節(jié)描寫體現(xiàn)趙樹理幽默風趣的真性情，以及他和老舍之間的深厚感情。(每點3分)一、品悟經(jīng)典課文：《貝多芬：握住命運的咽喉》以本為本，知能遷移——從教材中尋求解題突破[經(jīng)典聚焦]手法運用作用及效果精雕細刻肖像烘托傳主個性，為寫命運做鋪墊。大量的內(nèi)心獨白細膩地展示傳主內(nèi)心情感，直接體現(xiàn)人物精神，使文章具有真實感。引用傳主書信直接展示傳主精神，增強感染力。他人的話從側(cè)面突出傳主性格，使作者的評述更加客觀全面、真實可信。對比以傳主一生的種種不幸突出其性格的堅忍執(zhí)著。以與歌德交往相處不和諧突出傳主倔強的個性。敘述中插入議論抒情表明作者的觀點態(tài)度，深化作品的主題，使作品更加真實深刻、更具表現(xiàn)力。細節(jié)描寫：陌生的手替他闔上眼睛暗示不認識他的人也無比崇敬，表現(xiàn)貝多芬的偉大。二、重溫經(jīng)典手法1.本文是一篇由傳主本人口述的自傳，文章的語言有什么特點？請舉例說明?！睹珴蓶|：憶往昔，崢嶸歲月稠》答：_______________________________________________【提示】本文語言樸實，用詞巧妙，富有特色。作為黨的領(lǐng)袖和政治家，毛澤東在敘述經(jīng)歷的過程中，把革命斗爭中一些常用的政治術(shù)語融入家庭瑣事的描述當中，使文章語言形象、生動而幽默。如：①“我的不滿增加起來了，辯證的斗爭在我們的家庭中不斷地發(fā)展著?！狈从沉嗣珴蓶|的叛逆精神，而且體現(xiàn)了他反抗意識的不斷提高。②“在這個情形之下，雙方互相提出要求，以期停止‘內(nèi)戰(zhàn)’……”“內(nèi)戰(zhàn)”通常指國內(nèi)各軍閥之間的戰(zhàn)爭。這件事體現(xiàn)了毛澤東在反抗父親時已經(jīng)開始采取一定的策略，與父親交換條件，來達到自己的目的，從而獲取勝利。這種策略性的反抗也反映在毛澤東后來的革命斗爭中。2.本文第一人稱的敘述方式有什么好處？《毛澤東：憶往昔，崢嶸歲月稠》答：______________________________________________【提示】事件更真實可信；自傳貼近人物心靈，字里行間流露著自然、親切與真實，傳主在回憶中敘述飽含情感，易打動人，拉近了讀者與文章的距離；語言個性色彩更濃厚，所敘事情多含自謙意味。3.本文的細節(jié)描寫很多，試找出兩三例與傳主逃學有關(guān)的細節(jié)描寫，并說說它們的作用?！渡驈奈模耗婢骋彩巧畹亩髻n》答：______________________________________________【提示】(1)逃學的細節(jié)：①關(guān)于小孩子打架的細節(jié)；②關(guān)于爬山、翻筋斗的細節(jié)；③關(guān)于劃船的細節(jié)；④關(guān)于下河洗澡的細節(jié)；⑤關(guān)于趕場集的細節(jié)。(2)這些細節(jié)描寫，把傳主逃學中所經(jīng)歷的人和事生動形象地展示出來，使讀者在“飽覽”了如此豐富多彩而又新鮮的生活的同時，可以深刻地領(lǐng)略大自然和社會生活對作者的人生觀所產(chǎn)生的巨大影響，體會到“大書”的博大精深、奧妙無窮。4.作者為什么從楊振寧獲諾貝爾獎及其在頒獎儀式上的演講寫起？《楊振寧：合璧中西科學文化的驕子》答：______________________________________________【提示】①一上來就抓住讀者要急于了解楊振寧何以會獲此大獎的心理；②通過演講的內(nèi)容透出楊振寧的自豪，點出了楊振寧獲獎的原因；③緊緊扣住題目“楊振寧：合璧中西科學文化的驕子”。閱讀下面的文字，完成1～2題。[訓練提升]不朽的貝多芬羅曼·羅蘭①在大風雨中，大風雪中，一聲響雷中，1827年3月26日，貝多芬咽了最后一口氣，一只陌生的手替他闔上了眼睛。②貝多芬！多少人頌贊他藝術(shù)上的偉大。但，貝多芬遠不只是音樂家中的第一人。他是近代藝術(shù)的最英勇的力。對于一般受苦而奮斗的人，他是最大、最好的朋友。當我們對世界的劫難感到憂傷時，他會到我們身旁來，好似坐在一個穿著喪服的母親旁邊，一言不發(fā)，在琴上唱著他隱忍的悲歌，安慰那哭泣的人。當我們斗爭到疲憊的辰光，到這意志與信仰的海洋中浸潤一下，將獲得無可言喻的裨益。③貝多芬分贈我們的是一股勇氣、一種奮斗的歡樂。他在《致不朽的愛》一信中有言：“當我有所克服的時候，我總是快樂的。”《致韋格勒》一信中又說：“我愿把生命活上千百次……我非生來過恬靜的日子的?！彼€分贈我們一種感到與神同在的醉意。他仿佛在和大自然不息的溝通之下，竟感染了自然的深邃的力。申德勒說：“貝多芬教了我大自然的學問，在這方面的研究，他給我的指導和在音樂方面沒有分別。使他陶醉的并非自然的律令，而是自然的基本威力。”格里爾巴策對貝多芬欽佩之中含有懼意，在提及他時說：“他所到達的那種境界，藝術(shù)竟和獷野與古怪的元素混合為一?！笔媛岬健兜谖褰豁懬窌r也說：“盡管你時常聽到它，它對你始終有一股不變的威力，有如自然界的現(xiàn)象，雖然時時發(fā)生，總教人充滿著恐懼與驚異?！必惗喾业拿苡焉甑吕召潎@：“他抓住了大自然的精神?！薄@是不錯的：貝多芬是自然界的一股力；一種原始的力和大自然其余的部分接戰(zhàn)之下，便產(chǎn)生了荷馬史詩般的壯觀。④貝多芬的一生宛如一天雷雨的日子?！仁且粋€明凈如水的早晨，僅僅有幾陣懶懶的微風，但在靜止的空氣中，已經(jīng)有隱隱的威脅、沉重的預感。然后，突然之間巨大的陰影卷過，悲壯的雷吼，充滿著聲響的、可怖的靜默，一陣復一陣的狂風，有如《英雄交響樂》與《第五交響樂》。然而白日的清純之氣尚未受到損害。歡樂依然是歡樂，悲哀永遠保存著一縷希望。但自1810年后，心靈的均衡喪失了。目光變得異樣。最清楚的思想，也看來似水氣一般在升華：忽而四散，忽而凝聚，它們的又凄涼又古怪的騷動，罩住了心；往往樂思在薄霧之中浮沉了一兩次以后，完全消失了，淹沒了，直到曲終才在一陣狂飆中重新出現(xiàn)，即是快樂本身也蒙上苦澀與獷野的性質(zhì)。所有的情操里都混合著一種熱病、一種毒素。貝多芬1810年5月2日致韋格勒書中有言：“噢，人生多美，但我是永遠受著毒害……”黃昏來臨，雷雨也隨著醞釀。爾后是沉重的云，飽蓄著閃電，把黑夜染成烏黑，夾帶著大風雨，那是《第九交響樂》的開始?！蝗?，當風狂雨驟之際，黑暗裂了縫，夜在天空被趕走，由于意志之力，白日的清明重又還給了我們。⑤什么勝利可和這場勝利相比，波拿巴的哪一場戰(zhàn)爭，奧斯特利茨(系拿破侖1805年12月大獲勝利之地)哪一天的陽光？曾經(jīng)達到這種超人的努力的光榮？曾經(jīng)獲得這種心靈從未獲得的凱旋？一個不幸的人，貧窮，殘廢，孤獨，由痛苦造成的人，世界不給他歡樂，他用他的苦難來鑄成歡樂，好似他的那句豪語所說的——那是可以總結(jié)他一生、可以成為一切英勇心靈的箴言——“用痛苦換來歡樂”。(選自《貝多芬傳》，傅雷譯，譯林出版社2000年版)1.文章開篇寫了貝多芬去世時天氣的惡劣和“陌生的手替他闔上了眼睛”這一細節(jié)，有何作用？請分別說明。答：_______________________________________________答案①描寫貝多芬去世時天氣惡劣，象征貝多芬一生遭受的苦難(或：渲染沉痛悲傷的氛圍)。②暗示貝多芬不認識的人也對他無比崇敬，表現(xiàn)貝多芬的偉大。2.這篇評傳中，作者多處引用貝多芬書信中的原話和他人的評語，簡要分析這樣引用的作用。答：______________________________________________答案①引用傳主的原話，直接展示傳主的精神，增強了感染力，也為作者的評述提供了依據(jù)。②引用他人的話，使文章對人物的評述更加全面、客觀、真實可信，也能從側(cè)面塑造傳主的性格。③二者與作者的評述相結(jié)合，有助于讀者全面而深刻地了解傳主的精神和影響(提升了傳記的閱讀價值)。BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH謝謝觀看/歡迎下載腎上腺素受體激動藥(adrenoceptoragonists)*又稱為:擬腎上腺素藥(adrenomimeticdrugs)擬交感胺類藥物(sympathomimeticamines)一、構(gòu)效關(guān)系*腎上腺素受體激動藥的基本化學結(jié)構(gòu)為-苯乙胺，-苯乙胺由三部分組成：苯環(huán)、碳鏈、氨基。2023/7/241.兒茶酚胺(catecholamines)屬兒茶酚胺的藥物有：腎上腺素、去甲上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺。2.非兒茶酚胺屬非兒茶酚胺的藥物有：間羥胺、麻黃堿、甲氧明、苯腎上腺素(新福林）。1522023/7/243.兒茶酚胺的結(jié)構(gòu)與藥物作用強、弱及時間長、短有關(guān)。兒茶酚胺藥物作用強，維持時間短，易被COMT滅活；非兒茶酚胺藥物作用弱，維持時間長，不易被COMT滅活。COMT:兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶4.碳原子上的氫被-CH3取代后，不被MAO滅活，作用時間長，易被神經(jīng)末梢攝取，并促進遞質(zhì)釋放。如間羥胺、麻黃堿。MAO：單胺氧化酶1532023/7/245.胺基上的氫被不同基團取代后，藥物對、受體選擇性產(chǎn)生改變。如H原子被-CH3取代后，為腎上腺素，對1受體有活性。H原子被異丙基取代后，為異丙腎上腺素，對1、2受體有活性，對受體無活性。154受體激動藥腎上腺素受體激動藥，受體激動藥受體激動藥2023/7/24二、分類1552023/7/24

受體激動藥去甲腎上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE)[體內(nèi)過程]本品口服不吸收，在堿性腸液中易破壞；不宜皮下及肌肉注射；也不宜靜脈注射，一般采用靜脈滴注給藥。1562023/7/24[藥理作用]作用機制：對受體具有強大的激動作用對1受體激動作用較弱對2受體無作用激動突觸前膜2受體，負反饋抑制NA的釋放。1572023/7/241.血管激動血管1受體,使血管收縮,主要是小動脈、小靜脈血管收縮。血管收縮強度順序：皮膚、粘膜血管腎臟血管腦、肝、腸系膜血管骨骼肌血管1582023/7/24冠狀血管舒張，血流量增加:(1)心臟興奮，心肌代謝產(chǎn)物腺苷增加，腺苷具有很強的冠狀血管舒張作用。這是由于心臟興奮后，代謝加速，局部組織O2分壓降低，心肌細胞內(nèi)的ATP分解成ADP和AMP5`-核苷酸酶腺苷。(2)血壓升高，提高了冠脈灌注壓力。(3)激動突觸前膜2受體。1592023/7/242.心臟激動心臟1受體，心肌收縮力加強，心率加快，傳導加快，心輸出量增加。大劑量可引起心率失常。3.血壓小劑量NA興奮心臟，收縮壓升高，血管收縮不明顯，舒張壓不變，脈壓差變大。大劑量收縮壓和舒張壓升高，脈壓差變小。1602023/7/24[臨床應用]1.休克2.藥物中毒性低血壓，如氯丙嗪引起的體位性低血壓。3.上消化道出血[不良反應]1.局部組織缺血壞死2.急性腎功能衰竭1612023/7/24

間羥胺

(metaraminol;阿拉明,aramine)為人工合成品作用機制：1.直接作用于1受體和1受體。1受體作用較弱。2.間羥胺可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取，進入囊泡，置換囊泡中的NA，促進NA釋放。1622023/7/24作用特點：1.間羥胺收縮血管作用及升高血壓作用比NA弱，因不被MAO滅活，故升壓作用持久。為NA的代用品，用于各種休克的早期。2.1受體興奮作用較弱，不引起心率失常。3.本品化學性質(zhì)穩(wěn)定，因收縮血管作用較弱，可肌注，不引起局部組織缺血壞死。1632023/7/244.對腎血管無明顯收縮作用，不引起急性腎功能衰竭。5.快速耐受性，因囊泡內(nèi)NA的釋放量逐漸減少，效應也逐漸減弱。1642023/7/24

去氧腎上腺素

(苯氧腎上腺素，新福林)(Phenylephrine,neosynephrine)