阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥培訓(xùn)課件

阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥教學(xué)目的：掌握糖皮質(zhì)激素、胰島素及口服降糖藥的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)；了解鹽皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素的臨床作用。課時(shí)數(shù)：4課時(shí)。2阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥內(nèi)分泌藥理回顧替代療法類固醇類似物研究的高潮避孕藥（改變激素化構(gòu)，防止肝臟破壞）內(nèi)分泌抑制藥（硫脲類化合物）口服降糖藥激素對(duì)抗藥（三苯氧胺、米菲司酮）3阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥內(nèi)分泌腺4阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥第一節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物5阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥腎上腺6阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥腎上腺髓質(zhì)——腎上腺素adrenaline皮質(zhì)球狀帶——鹽皮質(zhì)激素mineralocorticoids束狀帶——糖皮質(zhì)激素glucocorticoids網(wǎng)狀帶——性激素sexhormones腎上腺皮質(zhì)激素類藥物7阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥［構(gòu)效關(guān)系］甾核腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)8阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥hydrocotisone9阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥10阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(1)hydrocotisone11阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(2)12阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥F腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)F13阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥一、糖皮質(zhì)激素類藥物

glucocorticoids,GCS在生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響正常物質(zhì)代謝過程，是維持其自身穩(wěn)定的重要物質(zhì)；

超生理劑量時(shí),影響物質(zhì)的代謝，還可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。

（一）糖皮質(zhì)激素的生理功能14阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥糖代謝：正常量：對(duì)抗胰島素，使血糖升高，維持血糖的正常水平和肝臟與肌肉的糖原含量。

過量時(shí)：糖皮質(zhì)激素可引起血糖明顯升高，有加重或誘發(fā)糖尿病的傾向。蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，使氨基酸在肝中轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃?；加速肌肉、皮膚、骨、淋巴腺、胸腺等肝外組織的蛋白質(zhì)分解，抑制其合成。過量的糖皮質(zhì)激素可使兒童生長(zhǎng)減慢，肌肉萎縮無(wú)力、皮膚變薄，骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮與傷口愈合不良等。15阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥脂肪代謝：

糖皮質(zhì)激素能加速脂肪組織中脂肪的分解，抑制其合成。分泌過多時(shí)，可使四肢皮下脂肪減少，還使脂肪重新分布在面、頸、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。16阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥對(duì)水鹽代謝的影響：對(duì)水的排除有影響，缺乏時(shí)會(huì)出現(xiàn)排水困難對(duì)血細(xì)胞生成與破壞的影響：增強(qiáng)骨髓對(duì)紅細(xì)胞和血小板的造血功能。對(duì)血管反應(yīng)的影響：

提高血管平滑肌對(duì)去甲腎上腺素的敏感性，降低毛細(xì)血管的通透性。在應(yīng)激反應(yīng)中的作用：環(huán)境中一切有害刺激，如感染、中毒、創(chuàng)傷等因素作用于機(jī)體，可引起應(yīng)激反應(yīng)。此時(shí)，糖皮質(zhì)激素分泌相應(yīng)增加，能增強(qiáng)機(jī)體的應(yīng)激能力。

17阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥反應(yīng)區(qū)甾體類激素——基因表達(dá)學(xué)說18阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥19阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥[作用機(jī)制]GCS與靶組織細(xì)胞內(nèi)特異性受體結(jié)合，進(jìn)而與核內(nèi)GRE或nGRE相互作用，使基因轉(zhuǎn)錄增加（誘導(dǎo)）或減少（阻遏），改變靶組織蛋白質(zhì)合成水平，從而產(chǎn)生抗炎、抗免疫等效應(yīng)。（二）糖皮質(zhì)激素的藥理作用20阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥［藥理作用］1.抗炎作用

1)抑制炎性介質(zhì)、炎性細(xì)胞的產(chǎn)生與釋放

GRE途徑

增加脂皮素的合成與釋放

誘導(dǎo)產(chǎn)生血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，降解緩激肽

誘導(dǎo)炎癥抑制蛋白合成nGRE途徑

抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放

抑制NOS活性

抑制活化蛋白1（activeprotein-1,AP-1）

抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的纖溶酶原激活因子

2)抑制肉芽組織形成3)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡21阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥致炎因子細(xì)胞膜磷脂AA環(huán)氧酶脂氧化酶PGHPETEPGsLTsPLA2脂皮素(LipocortinLC)脂調(diào)素Lipomodulin（中性粒細(xì)胞）巨皮素macrocortin（巨噬細(xì)胞）腎皮素renocortin（腎臟細(xì)胞）

aspirin糖皮質(zhì)激素類藥物（-）22阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥感應(yīng)期——抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬處理增殖分化期——減少血液循環(huán)中的細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞效應(yīng)期——抑制細(xì)胞免疫、體液免疫、排斥反應(yīng)、炎癥反應(yīng)2.免疫抑制作用23阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥改善微循環(huán)，加強(qiáng)心肌收縮力抑制某些炎性因子的產(chǎn)生提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力穩(wěn)定溶酶體酶，減少M(fèi)DF形成3.抗休克24阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥休克BP內(nèi)臟血管代償性收縮內(nèi)臟血管灌注降低酸中毒低氧缺血溶酶體破裂蛋白水解酶組織蛋白酶D血漿蛋白（激肽原）心肌抑制因子（MDF）心肌抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)抑制內(nèi)臟血管持續(xù)收縮心輸出量降低休克時(shí)MDF形成及糖皮質(zhì)激素抗休克機(jī)制糖皮質(zhì)激素類藥物25阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥4.其它作用血液系統(tǒng)：刺激骨髓造血中樞神經(jīng)系統(tǒng)：GABA減少，中樞興奮26阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥1.藥物吸收途徑多2.有特異性的血漿結(jié)合蛋白——皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CBG3.GCS經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出［體內(nèi)過程］27阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥1.替代療法

腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（如addison'sdisease）2.嚴(yán)重感染3.超敏反應(yīng)性疾?。ㄗ儜B(tài)反應(yīng)性疾?。?.抗休克5.血液系統(tǒng)疾病6.局部用藥［臨床應(yīng)用］28阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥29阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥［不良反應(yīng)］1.長(zhǎng)期大量用藥1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)2)誘發(fā)加重感染3)誘發(fā)加重潰瘍病4)其它1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全2)反跳現(xiàn)象2.停藥反應(yīng)30阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥31阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)外源性糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素水鈉潴留排鉀排鈣蛋白質(zhì)合成減少分解增加糖利用減少異生增加脂肪分離異常雄激素作用代謝作用不良反應(yīng)水腫高血壓肌無(wú)力腹?jié)q自發(fā)性骨折骨質(zhì)疏松影響創(chuàng)口愈合肌肉萎縮糖尿向心性肥胖男性化32阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥1.小劑量替代療法2.大劑量沖擊療法3.一般劑量長(zhǎng)程療法4.隔日療法［用法及療程］33阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥潑尼松

20mg/日（按給劑量的10%減量）第一階段：每2-4周減少2mg，經(jīng)過10-20周10mg/日；第二階段：每月減少1mg，經(jīng)過5個(gè)月5mg/日；第三階段：每月減少0.5mg，經(jīng)過5個(gè)月停藥。34阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)的松35阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥二、促皮質(zhì)素、皮質(zhì)激素抑制藥三、鹽皮質(zhì)激素自學(xué)36阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)胰島素及口服降血糖藥37阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥胰腺38阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥

糖尿病分類I型糖尿病胰島素依賴性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus),自身免疫機(jī)制引起?細(xì)胞破壞,胰島素分泌缺乏。胰島素(注射、埋植、口服）基因工程細(xì)胞移植II型糖尿病非胰島素依賴性糖尿?。╪on-insulin-dependentdiabetesmellitus),?細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏與胰島素抵抗?？诜笛撬?磺酰脲類；雙胍類；-葡萄糖苷酶抑制劑；胰島素增敏劑)Ⅲ型糖尿病Ⅳ型糖尿病39阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥

降血糖藥胰島素口服降血糖藥

40阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥一、胰島素41阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥胰島素作用原理42阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥[作用機(jī)制]

胰島素與受體結(jié)合形成復(fù)合物，激活靶細(xì)胞膜，通過信使系統(tǒng)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)各種酶活性，產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)。第一步：激活細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)（磷脂酰信使系統(tǒng)）

第二步：進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)雙信使調(diào)控細(xì)胞膜：DAG細(xì)胞漿：IP3參考資料：張德昌主編，《醫(yī)學(xué)藥理學(xué)》，北京醫(yī)科大學(xué)中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社。

43阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥1.代謝作用糖代謝脂肪代謝蛋白質(zhì)代謝鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)2.促生長(zhǎng)作用[藥理作用]44阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥糖代謝

胰島素能促進(jìn)全身個(gè)組織，尤其能加速肝細(xì)胞和肌細(xì)胞攝取葡萄糖，并促進(jìn)它們對(duì)葡萄糖的儲(chǔ)存和利用。肝細(xì)胞和肌細(xì)胞大量吸收葡萄糖后，一方面將其轉(zhuǎn)化為糖原儲(chǔ)存起來，或在肝細(xì)胞內(nèi)將葡萄糖轉(zhuǎn)變成脂肪酸，轉(zhuǎn)運(yùn)到脂肪組織儲(chǔ)存；另一方面促進(jìn)葡萄糖氧化生成高能磷酸化合物，如ATP，作為能量來源。由于胰島素的上述作用，結(jié)果降低了血糖濃度。胰島素缺乏時(shí)，血中葡萄糖不能被細(xì)胞儲(chǔ)存和利用，因而血糖濃度升高，如超過腎糖閾（180mg/100ml）時(shí)，從尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，發(fā)生胰島素依賴性糖尿病。45阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥脂肪代謝蛋白質(zhì)代謝胰島素對(duì)于蛋白質(zhì)代謝也非常重要。它促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，然后直接作用于核糖體，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。它還能抑制蛋白質(zhì)分解。

胰島素可以促進(jìn)肝細(xì)胞合成脂肪酸，運(yùn)送到脂肪細(xì)胞貯存。此外，胰島素還能抑制脂肪分解。胰島素缺乏時(shí)不僅引起糖尿病，而且引起脂肪代謝紊亂，出現(xiàn)血脂升高，動(dòng)脈硬化，引起心血管系統(tǒng)發(fā)生嚴(yán)重病變。46阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥1.糖尿病

1型2型糖尿病并發(fā)癥2.高血鉀3.急性心肌梗塞時(shí)的心律不齊葡萄糖、胰島素、kcl組成極化液（GIK)4.其它精神分裂癥營(yíng)養(yǎng)不良、消瘦、胃下垂乙醇中毒[臨床應(yīng)用]47阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥1.低血糖血糖濃度（mmol/L)臨床表現(xiàn)：3.9—4.4饑餓感、出汗、心跳加快2.8—3.9手足顫抖、頭暈、遲鈍、共濟(jì)失調(diào)<2.2抽搐、低血糖昏迷、休克、死亡高血糖昏迷：酮癥酸中毒高滲性非酮癥酸中毒糖尿病合并乳酸中毒[不良反應(yīng)]48阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥3.胰島素耐受急性耐受血中抗胰島素物質(zhì)增多妨礙葡萄糖攝取、利用慢性耐受產(chǎn)生抗胰島素抗體、抗胰島素受體抗體胰島素受體下調(diào)

血中抗胰島素物質(zhì)增多4.局部反應(yīng)2.過敏反應(yīng)49阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥肺炎休克患者，深昏迷24小時(shí)以上，搶救過程中數(shù)次查血糖均在38.85-44.4mmol/L，采取抗感染、補(bǔ)液、糾正酸中毒等措施，同時(shí)靜脈滴注常規(guī)胰島素5060u，皮下注射40u，最后一次400u加在10mlNacl中快速靜脈推注，但患者血糖仍為44.4mmol/L，患者最終搶救無(wú)效死亡。胰島素急性耐受病例：50阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥1.拮抗胰島素作用的藥物：噻嗪類、速尿等——抑制內(nèi)源性胰島素分泌GCS、腎上腺素、-R激動(dòng)劑等——升高血糖長(zhǎng)期應(yīng)用甾體激素避孕藥——可能影響胰島功能2.加強(qiáng)胰島素作用的藥物：保泰松-R阻斷劑——阻斷低血糖時(shí)的代償性升血糖作用乙醇——抑制糖異生，減少肝臟的葡萄糖輸出[藥物相互作用]52阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥二、口服降血糖藥（一）磺酰脲類sulfonylureas，SU

53阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥54阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥[藥理作用及作用機(jī)制]1.降血糖作用對(duì)胰腺的作用促使胰島細(xì)胞釋放胰島素。胰腺外作用增加外周組織對(duì)胰島素的利用并促進(jìn)糖原合成，抑制糖原分解

使胰島素受體上調(diào)降低血液中游離脂肪酸的濃度，間接提高胰島素的作用2.對(duì)水的排泄作用（氯磺丙脲）3.對(duì)凝血功能的影響（格列齊特）55阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥1.Ⅱ型糖尿病；2.尿崩癥（氯磺丙脲）[臨床應(yīng)用][不良反應(yīng)]1.低血糖；2.其它反應(yīng)3.藥物失效：早期失效（1-6個(gè)月）晚期失效（1-2年）[藥物相互作用]

由于磺酰脲類有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此在蛋白結(jié)合上能與其他藥物（如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等）發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使游離藥物濃度上升而引起底血糖反應(yīng)。56阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥（二）雙胍類biguanides57阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥1.降血糖作用促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝取、利用增加組織中糖的無(wú)氧酵解抑制腸道吸收葡萄糖抑制肝糖原異生對(duì)抗血液中升高血糖的物質(zhì)2.抑制腸道吸收維生素B123.降低血脂[藥理作用及作用機(jī)制]58阿片受體和麻醉鎮(zhèn)痛藥[不良反應(yīng)]嚴(yán)重的不良反應(yīng)是乳酸性酸血癥，甚至發(fā)生酮尿，降糖靈的此一反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)5