抗菌藥物我們每天面臨的問題培訓(xùn)課件

抗菌藥物我們每天面臨的問題抗感染必須思考的問題明確感染的存在最可靠的感染證據(jù)臨床癥狀(疾病過程)實(shí)驗(yàn)室檢查明確感染的程度重度(急性器官功能衰竭)休克明確感染的部位最可能的部位明確導(dǎo)致感染的微生物最可能病原菌推薦每天評價抗生素治療方案，以達(dá)到理想的臨床治療效果，防止細(xì)菌耐藥產(chǎn)生，減少毒性及降低費(fèi)用（1C）SSC，2008臨床--發(fā)熱Chest-x-rayWBCCRPTNF，IL-6PCT？2抗菌藥物我們每天面臨的問題您期望獲得哪些信息？從細(xì)菌耐藥的歷程關(guān)注合理用藥重癥感染的優(yōu)化抗生素治療策略3抗菌藥物我們每天面臨的問題非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌不動桿菌屬產(chǎn)ESBLs菌肺炎克雷伯菌大腸埃希菌產(chǎn)AmpC菌MRSAVREPRSP現(xiàn)今臨床主要細(xì)菌耐藥問題AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.4抗菌藥物我們每天面臨的問題細(xì)菌的主要耐藥機(jī)制1.膜通透性改變2.主動外排4.靶蛋白改變3.產(chǎn)生滅活酶抗生素5抗菌藥物我們每天面臨的問題β-內(nèi)酰胺酶(lactamase)細(xì)菌產(chǎn)生的可水解β-內(nèi)酰胺環(huán)的酶類細(xì)菌對β內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥最常見機(jī)制，占各種耐藥機(jī)制的80%酶的基因存在于細(xì)菌染色體或質(zhì)粒中由多種酶組成的酶家族，種類和數(shù)量現(xiàn)已超過了400種6抗菌藥物我們每天面臨的問題產(chǎn)ESBLs菌株的耐藥特點(diǎn)細(xì)菌一旦產(chǎn)生此類酶，臨床上對所有青霉素類、頭孢類（1～4代）和單酰胺類抗生素耐藥，而對碳青霉烯類和頭霉烯類較為敏感（2001，NCCLS）體外對酶抑制劑敏感，但使用酶抑制劑復(fù)合藥不一定有效易產(chǎn)ESBL的細(xì)菌有哪些?大腸桿菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌其他腸桿菌科菌7抗菌藥物我們每天面臨的問題腸桿菌屬產(chǎn)ESBL現(xiàn)狀不容樂觀

SMART,2002-2009,IAI,Asia-PacificRegion%200220032004200520062007200820098抗菌藥物我們每天面臨的問題No.ofisolates(E.coi/K.pneumoniae)(1488/609)(283/94)(61/25)(280/81)(61/39)(138/51)(73/31)(96/50)(35/23)(240/142)(25/25)%ofESBL-producingisolates

ESBL在亞洲的分布

SMART,2009,IAI,Asia-PacificCountries9抗菌藥物我們每天面臨的問題中國ESBL的發(fā)生率%

WangH,ChenM.DiagnosMicrobiolInfectDis,2005,51,201-208CMSS/SEANIR/CARES.

year10抗菌藥物我們每天面臨的問題產(chǎn)ESBLs菌株血行感染死亡率顯著增加

（Meta分析）產(chǎn)ESBLs菌株與不產(chǎn)ESBLs菌株血行感染死亡率比較的Meta分析包括16個研究產(chǎn)ESBLs菌株菌血癥死亡率顯著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<0.001）

Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–92011抗菌藥物我們每天面臨的問題產(chǎn)ESBLs菌株血行感染

不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較不同抗菌藥物治療方案30天病死率比較：碳青霉烯類12.9%(8of62)環(huán)丙沙星10.3%(3of29）頭孢菌素26.9%(7of26)氨基糖苷類26.9%(7of26)選擇碳青霉烯類抗生素作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的經(jīng)驗(yàn)性治療的合理性！BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581存活率12抗菌藥物我們每天面臨的問題產(chǎn)ESBLs菌株感染：抗菌藥物的選擇產(chǎn)ESBLs菌株感染：非碳青霉烯類抗生素治療病死率高于碳青霉烯類抗生素頭孢菌素治療與產(chǎn)ESBLs菌株血行感染療效較差頭孢菌素治療對其敏感的產(chǎn)ESBLs菌株的嚴(yán)重感染療效仍差選擇碳青霉烯類抗生素作為治療產(chǎn)ESBLs菌株感染的起始治療的合理性！根據(jù)病人的疾病及病情根據(jù)微生物的耐藥性Reference：Cheol-InKangetal.BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581Schiappaetal.Ceftazidime-resistantKlebsiellapneumoniaeandEscherichiacolibloodstreaminfection:acase-controlandmolecularepidemiologicinvestigation.J.Infect.Dis.1996.174:529–536.Wong-Beringeretal.MolecularcorrelationforthetreatmentoutcomesinbloodstreaminfectionscausedbyEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaewithreducedsusceptibilitytoceftazidime.Clin.Infect.Dis.2002.34:135–146.Lautenbach,E.,etal.Extended-spectrum–beta-lactamase-producingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:riskfactorsforinfectionandimpactofresistanceonoutcomes.Clin.Infect.Dis.2001.32:1162–1171.DAVIDL.PATERSON,etal.OutcomeofCephalosporinTreatmentforSeriousInfectionsDuetoApparentlySusceptibleOrganismsProducingExtended-Spectrumb-Lactamases:ImplicationsfortheClinicalMicrobiologyLaboratory.JCM2001,39:2206-221213抗菌藥物我們每天面臨的問題我們面對這樣的病例……73歲男性。因右側(cè)肢體活動障礙1天，CT示腦梗塞而住院治療，病情逐漸康復(fù)在一次淺表靜脈輸液過程中突然出現(xiàn)寒戰(zhàn)，發(fā)熱，T38.9℃2小時后出現(xiàn)血壓下降，BP85/45mmHg，少尿需要液體復(fù)蘇，NE、dopamine使用，血壓仍不穩(wěn)定12小時后出現(xiàn)呼吸困難，轉(zhuǎn)入ICU聽診雙側(cè)肺部有干、濕性羅音FiO260%，SpO286%X線胸片提示：雙肺浸潤陰影診斷如何尋找病因選擇何種抗生素？酶抑制劑or碳青霉烯類2份血培養(yǎng)：ESBL(+)大腸桿菌如初始治療選擇酶抑制劑，最合適嗎?MODS，感染性休克、ARDS14抗菌藥物我們每天面臨的問題AmpC酶（頭孢菌素酶）問題大部分腸桿菌科細(xì)菌都能產(chǎn)生染色體介導(dǎo)的AmpC酶易產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌腸桿菌屬(陰溝腸桿菌，產(chǎn)氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌屬粘質(zhì)沙雷菌綠膿桿菌變形桿菌摩根摩根菌普羅威登斯菌能分解三代頭孢菌素及單環(huán)酰胺類抗生素，不被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶常見于一些天然缺乏染色體AmpC酶結(jié)構(gòu)基因或調(diào)節(jié)基因的細(xì)菌如肺炎克雷伯菌，常同時產(chǎn)ESBLs15抗菌藥物我們每天面臨的問題產(chǎn)AmpC酶耐藥菌引發(fā)的臨床后果更嚴(yán)重產(chǎn)AmpC酶腸桿菌屬感染患者死亡率是非耐藥菌感染患者的2倍產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的患者死亡率高死亡率%15%32%P=0.03非耐藥菌產(chǎn)AmpC酶耐藥菌JosephWC,etal.AnnInternMed.1991;115:585-59016抗菌藥物我們每天面臨的問題AmpC酶（頭孢菌素酶）治療方法第4代頭孢菌素碳青霉烯類抗菌藥物第四代頭孢菌素對AmpC酶穩(wěn)定，但許多腸桿菌科細(xì)菌常同時產(chǎn)ESBLs，第四代頭孢菌素療效受影響碳青霉烯類抗生素對AmpC酶穩(wěn)定，是產(chǎn)AmpC酶菌株感染的可靠治療17抗菌藥物我們每天面臨的問題產(chǎn)ESBL與AmpC的差別

ESBLAmpC耐藥譜 多重 多重對三代頭孢 多耐藥 耐藥頭孢吡肟 多敏感 敏感哌酮/舒巴坦 大多敏感 耐藥氧哌/三唑 大多敏感 耐藥頭霉菌素 敏感 耐藥碳青霉烯類 敏感 敏感18抗菌藥物我們每天面臨的問題抗生素對產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的效果J.Rello.Importanceofappropriateinitialantibiotictherapyandde-escalationinthetreatmentofnosocomialpneumonia.EUROPEANRESPIRATORYREVIEW,2007;16:33-39.19抗菌藥物我們每天面臨的問題耐藥機(jī)制：4+1膜通透性改變(孔道蛋白變異)主動外排機(jī)制產(chǎn)生滅活酶或降解酶靶蛋白改變形成生物膜靜脈導(dǎo)管插入24小時形成生物膜20抗菌藥物我們每天面臨的問題生物膜形成銅綠假單胞菌最為典型長期定植，不能被清除的主要原因21抗菌藥物我們每天面臨的問題如何由敏感變?yōu)槟退帲績蓚€基本前提存在耐藥基因天然存在或突變產(chǎn)生染色體介導(dǎo)，突變經(jīng)常發(fā)生，造成的耐藥菌，如AmpC酶基因去阻遏后天獲得或質(zhì)粒介導(dǎo)細(xì)菌獲得耐藥基因的主要方式，ESBLs…抗生素的選擇性壓力感染—抗生素應(yīng)用—產(chǎn)生耐藥—增加抗生素壓力…

惡性循環(huán)!22抗菌藥物我們每天面臨的問題

嘿，小孩，想不想變成超級菌？

……基因里頭整點(diǎn)這玩意……

…...青霉素對你都沒折……！后天獲得--細(xì)菌間的基因交換23抗菌藥物我們每天面臨的問題耐藥菌株存活耐藥菌株占優(yōu)勢抗生素殺死敏感菌株耐藥株繁殖/基因遺傳抗生素的選擇性壓力自然選擇條件下細(xì)菌進(jìn)化也在發(fā)生抗生素選擇性壓力下耐藥菌進(jìn)化加速有些細(xì)菌增殖一代僅需15-20min!24抗菌藥物我們每天面臨的問題MRSA的發(fā)生率與第三代頭孢菌素使用量的關(guān)系RatesofcephalosporinuseandMRSAincidenceattheMillardFillmoreHealthSystem,1980to1995抗生素的使用與細(xì)菌耐藥25抗菌藥物我們每天面臨的問題UrbánekK,etal.JClinPharmTher.2007;32(4):403-8.199719981999200020012002200320042005ESBLs(+)肺炎克雷伯菌發(fā)生率的增加

與第三代頭孢菌素使用率增加相關(guān)DDD*/每100床位-天3.02.52.01.51.00.50.0201612840耐藥菌株百分率（%）三代頭孢菌素使用率耐藥的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌1997-2005年間一項(xiàng)針對一捷克大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行的回顧性藥物使用研究結(jié)果*DDD=限定日劑量26抗菌藥物我們每天面臨的問題在弗萊明細(xì)菌蓓蕾學(xué)校，認(rèn)真講授“細(xì)菌培養(yǎng)”課抗生素第一定律：那些不能將我們殺死的抗生素，反而會使我們變得更加強(qiáng)壯27抗菌藥物我們每天面臨的問題惡性循環(huán)抗生素使用增加耐藥菌株增加無效經(jīng)驗(yàn)性治療增加死亡率更多使用抗生素住院增加更多使用抗生素醫(yī)療資源消耗增加治療選擇有限更多使用抗生素死亡率增加28抗菌藥物我們每天面臨的問題如何預(yù)防：一個硬幣的兩面存在耐藥基因優(yōu)化抗生素應(yīng)用(抗生素策略)感染控制措施(非抗生素策略)抗生素選擇性壓力29抗菌藥物我們每天面臨的問題

抗生素策略制定優(yōu)化抗生素應(yīng)用的指南或準(zhǔn)則全院性抗生素處方限制(根據(jù)抗生素消耗和細(xì)菌耐藥特性)采用抗生素輪換、程序性更換采用有效的抗生素處方實(shí)踐(根據(jù)本地病原菌和藥敏趨勢，選擇適當(dāng)抗生素)降階梯治療(De-escalationtherapy)KollefMH.Optimizingantibiotictherapyintheintensivecareunitsetting.CriticalCare20015:189-19530抗菌藥物我們每天面臨的問題面對重癥感染推行優(yōu)化抗菌治療策略——降階梯治療策略、聯(lián)合抗菌策略31抗菌藥物我們每天面臨的問題常見的重癥感染BodmannKF.Currentguidelinesforthetreatmentofseverepneumoniaandsepsis.Chemotherapy.2005;51(5):227-33TheSurvivingSepsisCampaign:resultsof……IntensiveCareMed(2010)36:222–231常見的重癥感染院內(nèi)獲得性肺炎腹腔感染膿毒癥增加病死率的危險因素患者病情的嚴(yán)重程度病原體的毒力不恰當(dāng)?shù)钠鹗汲浞种委?2抗菌藥物我們每天面臨的問題Tumbarelloetal,AntimicrobAgentsChemother51:1987–94,2007大腸、肺克、奇異引起血流感染21天病死率早期充分治療的重要性33抗菌藥物我們每天面臨的問題Inadequateantibiotictherapy

Ariskfactorformortality

Vallés,etal.Chest2003;123:1615–16241.00.80.60.40.2020468101214A: Sepsis/severesepsisandappropriatetreatmentB: Sepsis/severesepsisandinappropriatetreatmentC: Septicshockand appropriatetreatmentD: Septicshockand inappropriatetreatmentDCBADaysCumulativesurvival(%)34抗菌藥物我們每天面臨的問題MDR非發(fā)酵菌的推薦治療方案recommendationsforselectedMDRpathogens抗銅綠假單胞菌聯(lián)合治療：更可能避免不適當(dāng)以及無效的治療β-內(nèi)酰胺類+氨基甙類β-內(nèi)酰胺類+喹諾酮類ATS指南建議對于銅綠假單胞菌及懷疑為多藥耐藥菌引起的嚴(yán)重感染，使用聯(lián)合治療35抗菌藥物我們每天面臨的問題碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌Antimicrobialagents%R%I%SImipenem37.52.959.6Meropenem28.010.261.836抗菌藥物我們每天面臨的問題MDR非發(fā)酵菌的推薦治療方案

recommendationsforselectedMDRpathogens不動桿菌屬的感染常見感染及治療與泛耐藥銅綠假單胞菌相仿最有效的藥物：carbapenems，sulbactam，colistin

andpolymyxin

不同之處四環(huán)素類如多西環(huán)素、米諾環(huán)素有一定作用甘氨酰環(huán)素類（glycylclines）藥物替加環(huán)素（tigecycline）作用強(qiáng)于四環(huán)素類37抗菌藥物我們每天面臨的問題重癥感染面臨的困惑對于臨床有感染征象的病人，檢驗(yàn)科報痰培養(yǎng)為不動桿菌，下一步如何治療？A.無法判定感染還是定植，再觀察B.考慮不動為定植菌，分析真正致病菌C.考慮不動為致病菌，選擇敏感藥物治療38抗菌藥物我們每天面臨的問題不動桿菌的特性該菌致病力不強(qiáng)，一般情況下不引起感染僅有其中的鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌和洛菲不動桿菌等，可在機(jī)體抵抗力降低時引起感染不動桿菌廣泛存在于自然界主要在水和土壤中，也能從健康人體皮膚、唾液、咽部、眼、耳、呼吸道泌尿生殖道等部位分離到。在牛奶奶制品家禽及冷凍食品中亦可檢出DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.39抗菌藥物我們每天面臨的問題不動桿菌只感染極度衰弱的患者，相對死亡率較低，為8-12%MRSA銅綠假單胞菌不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌致病性

宿主衰弱定植病例不使用抗生素H.RichetICAAC2004Abstract#40340抗菌藥物我們每天面臨的問題HowtotreatinfectionscausedbyMDRA.baumanniiSulbactamcombinationsColistintigecycline41抗菌藥物我們每天面臨的問題Howdowemakedecisions42抗菌藥物我們每天面臨的問題如果碳青霉烯敏感，則首選CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–33943抗菌藥物我們每天面臨的問題舒巴坦在不動桿菌感染中的價值本身是一種－內(nèi)酰胺酶的抑制劑:克拉維酸三唑巴坦體外對不動桿菌／脆弱擬桿菌有高活性作用機(jī)理：與PBP2結(jié)合時間要長至少2個星期

44抗菌藥物我們每天面臨的問題CRAB治療-含舒巴坦制劑對不動桿菌具有固有的抗菌活性根據(jù)體外藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇用藥降低感染死亡率國外報道對于嚴(yán)重感染者，舒巴坦的推薦劑量為6g/d，甚至在12g/d時仍有較好的安全性，但在治療效果上與9g/d組并無統(tǒng)計學(xué)差異ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.LancetInfectDis2008:8:751-762.ScandJInfectDis2007:39:38-43.45抗菌藥物我們每天面臨的問題FedericoP,etal.AntimicrobAgentsChemother.Accepted,2007，51CombinationsofantibioticsdemonstratingenhancedactivityagainstCRABCO+**:IP,MP,SAM,TZP,FEP,quinolones,aminoglycosides46抗菌藥物我們每天面臨的問題CID2010:51(1July)MDR不動桿菌的抗菌藥治療劑量

亞胺培南的每日劑量可以增加到3-4克/日舒巴坦的每日用量是6克47抗菌藥物我們每天面臨的問題ColistinGoodoutcometoMDRABinfection，including:bacteremia、pneumonia、urinarytractinfection、woundinfection、meningitisOnly10.8％CRABwereresistanttocolistininChinaMainland49抗菌藥物我們每天面臨的問題Outcome:低血壓發(fā)生后第1h(H1)內(nèi)接受有效抗生素治療者：存活率79.9%低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治療CritCareMed2006;34:1589–1596Mortalityrisk50抗菌藥物我們每天面臨的問題08國際拯救膿毒癥戰(zhàn)役（SSC）指南在確診嚴(yán)重膿毒癥(1D)和膿毒癥休克(1B)的1小時之內(nèi)，應(yīng)立即給予靜注抗生素治療建議及早開始靜脈應(yīng)用抗生素感染性休克確認(rèn)后1小時內(nèi)(1B)嚴(yán)重sepsis而無休克者確認(rèn)后1小時內(nèi)(1D)應(yīng)選擇一種或以上覆蓋可能致病菌的廣譜抗生素，并且藥力應(yīng)迅速直達(dá)病源(1B)DellingerRY,LevyMM,CarletJM,etSurvivingSepsisCampaign:internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed.2008Jan;36(1):296-32751抗菌藥物我們每天面臨的問題Sepsisresuscitationbundle1.測定血漿乳酸水平2.在使用抗生素之前先進(jìn)行血培養(yǎng)3.在進(jìn)入急診室的3小時內(nèi)和ICU的1小時內(nèi)給予廣譜抗生素4.患者存在低血壓和/或乳酸水平>4mmol/L(EGDT)a.給予一個首次20ml/kg的晶體(或膠體液)b.對最初的液體復(fù)蘇無效的低血壓可給予血管收縮劑，使其平均動脈壓維持在≥65mmHg5.盡管進(jìn)行了液體復(fù)蘇，但患者仍存在持續(xù)的低血壓和/或乳酸>4mmol/La.應(yīng)維持CVP≥8mmHgb.應(yīng)使ScvO2≥70%(OR65%)52抗菌藥物我們每天面臨的問題Samplesexpos