藥科大生物藥劑學(xué)課件第九章雙室模型

BoWangAssociateProfessorofPharmaceuticsDepartmentofPharmaceuticsChinaPharmaceuticalUniversity1LOGO

第十章

雙室模型10-1簡介10-2靜脈瞬間注射10-3靜脈(恒速)滴注10-4血管外給藥10-5多房室模型10-6隔室模型的研究10-7小結(jié)2LOGO10-1簡介體內(nèi)能瞬間達(dá)到分布平衡藥物的典型血藥濃度vs時間3LOGO將人體看成單一的隔室并不準(zhǔn)確反映給藥后的實際情況4LOGO事實上，分布達(dá)到平衡受許多因素的影響，如：

組織灌流量

藥物在該部對生物膜的通透性

藥物在組織和血液之間的分配5LOGOTissueorOrganPercentBodyWeightPercentCardiacOutputBloodFlow(ml/100gtissue/min)Adrenals0.021550Kidneys0.424450Thyroid0.042400LiverHepatic2.0520Portal2075Portal-drainedviscera2.02075Heart(basal)0.4470Brain2.01555Skin7.055Muscle(basal)40.0153Connectivetissue7.011Fat15.021Table10-1.Bloodflowtohumantissuesandorgansofa70-kgmanand5.4lcardiacoutputRef:ButlerTC.Thedistributionofdrugs.InLaDuBN,etal(eds.),FundamentalsofDrugMetabolismandDisposition.Baltimore,WilliamandWilkins,1972.Forwardtop51(Q/VT)6LOGOMolecularWeightRadiusofEquivalentSphere(A)DiffusionCoefficientInWaterAcrossCapillary(cm2/sec)×105(cm2/sec)×100gWater183.203.7Urea601.61.951.83Glucose1803.60.910.64Sucrose3424.40.740.35Raffinose5945.60.560.24Inulin550015.60.210.036Myoglobin17000190.150.005Hemoglobin68000310.0940.001Serumalbumin690000.085＜0.001Table10-2.PermeabilityofMoleculesofVariousSizetoCapillaryGoldsteinAetal:PrinciplesofDrugAction.TheBasisofPharmacology,2nd.NewYork,Weily,1974,p166(Textbook:T4-3,p81)7LOGO氯奎寧Chloroquine肝中藥物濃度是血液中藥物濃度1000倍四環(huán)素Tetracycline牙齒與骨胳碘(radiopharmaceuticals)甲狀腺thyroidglands多氯聯(lián)苯(polychlorinatedbiphenyls)脂肪組織高度蓄積藥物專屬性區(qū)域化分布8LOGO對許多藥物而言,在不同的組織中無法迅速達(dá)到藥物分布的平衡；因此，適用于單室模型的假設(shè)無普遍性；在單室模型研究中，如果此假設(shè)帶來的誤差可接受，可以忽視分布(動力學(xué))產(chǎn)生的影響；如下幾種情況可能會產(chǎn)生無法接受的結(jié)果：

單室模型無法準(zhǔn)確表征給藥后的觀察結(jié)果;對觀察結(jié)果存在明顯的錯誤分析；

在計算給藥劑量時存在很大誤差9LOGO組別特征組織血漿血漿血流量高的非脂肪性組織和器官血液細(xì)胞心臟肺肝腎腺體血流量低的非脂肪性組織和器官肌肉皮膚脂肪性組織脂肪組織骨髓血流量極低的組織和器官骨牙齒軟骨頭發(fā)Table10-3.藥動學(xué)研究中的組織分類10LOGO中央室CentralCompartment對某些藥物而言，中央室一般由血流量高的組織和器官組成，如血液本身，細(xì)胞外液、心臟、肝臟、腎、肺、脾等；進(jìn)入中央室的藥物能達(dá)到瞬間分布平衡藥物分子通常是進(jìn)入中央室并從中消除，與給藥途徑無關(guān)可從中央室中取樣，如通過血液(血漿或血清)11LOGO外周室PeripheralCompartment對某些藥物而言，外周室一般由血流量低的組織和器官構(gòu)成，如肌肉、脂肪、皮膚等；在外周室中無法達(dá)到瞬間平衡一般假定外周室中藥物分子僅能轉(zhuǎn)運(yùn)到中央室，但不能從外周室中消除通常無法從外周室中取樣12LOGO關(guān)于compartment概念的說明:i)人們是根據(jù)藥物體內(nèi)分布特點提出compartment;ii)Compartment是用來解釋某項藥物體內(nèi)配置動力學(xué)；無法表示藥物體內(nèi)解剖學(xué)上存在位置;iii)Compartment本質(zhì)上是虛構(gòu)的，無生理和解剖意義；或許代表許多組織;iv)在中央事和外周室之間無明顯的界限.v)在絕大多數(shù)情況下被視為中央室的組織或器官在一種(特定)情況下可能為外周室的組成部分(relativity).13LOGO10-2靜脈(快速)注射MathematicaldescriptionofthemodelDiscussiononaandb,AandBEstimationofthemodelparametersApparentvolumeofdistributionHalf-livesoftwo-compartmentmodelTimecourseofamountofdruginperipheral compartment:distributionkinetics7. Summary14LOGO零級輸入與一級消除的雙室模型數(shù)學(xué)表征中央室外周室BolusDosing(X0)分布消除k12k21k10XcXpForwardtothepageafterthenextone15LOGOCentralCompartmentPeripheralCompartment分布消除XcXpCentralCompartmentPeripheralCompartment分布消除1XcXp消除2Backtothepreviouspage:themodelassumingeliminationfromthecentralcompartment16LOGO1.模型的數(shù)學(xué)表征中央室中藥量(Xc)變化外周室中藥量(Xp)變化t=0,Xc=X0(劑量),Xp=017LOGO因為

Xc(0)=給藥劑量(X0),同時Xp(0)=0步驟1步驟218LOGO步驟3根為-a和-bA=1 B=k21a=a b=b19LOGO外周室peripheralcompartment第一個根:-a第二個根:-b20LOGO中央室表觀分布容積：Vc；外周室表觀分布容積：Vp因此21LOGO2.關(guān)于

a

和b,A

和

B的討論a

和

b為在積分過程中產(chǎn)生的一元二次方程式的根；大小由

k12、k21和

k10決定方程式中兩指數(shù)項的系數(shù):因此系數(shù):A、B;指數(shù):a、b22LOGO(2)a

與

b

速度常數(shù)、一級混雜速度常數(shù)(T-1).因為無法從外周室取樣，一般是無法直接測量k12、k21、k10.可根據(jù)logC

t

計算a和

b(3)如果可用雙室模型研究血濃經(jīng)時變化過程，即

k12,k21,和k10：“微觀micro”速度常數(shù)a和b：“宏觀macro”速度常數(shù)23LOGO分布相分布后相或消除相24LOGO如果靜注后藥物體內(nèi)配置符合雙室模型特征,則測得的血藥濃度數(shù)據(jù)可用來估算a、

b、

A

和

B，即在

t=0,C0=Ae-at+Be-bt=A+B根據(jù)25LOGO因此根據(jù)所以同時根據(jù)所以26LOGOVc：中央室的表觀分布容積t1/2(a):分布相的半衰期distributionphase,aphaset1/2(b)：

消除相的半衰期eliminationphase,bphase27LOGO如果a>b(a/b>5),e-at<e-bt;t

，e-at

0.因此即

t

(消除相)，logCt3.模型參數(shù)估算

殘數(shù)法(MethodofResiduals,Feathering)

非線性回歸(Computer-programmedNonlinearRegressionAnalysis)殘數(shù)法根據(jù)Cp=Be-btyields計算分布相中(與取樣時間對應(yīng)的)”外推濃度”28LOGO即分布相中實驗觀察值與外推“濃度”值之差(log)t因此或29LOGO4.表觀分布容積(1)中央室表觀容積(Vc)(2)總體表觀分布容積(Vb、Varea)usefulfordosingcalculations,easytocalculatefromthegivendoseandAUC.30LOGO(3)外推分布容積(Vextrap)忽視分布過程：(4)穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)31LOGO5.雙室模型的半衰期(1)a相(分布相、快配置相)半衰期與藥物性質(zhì)和生理因素有關(guān)(2)b相(消除相、慢配置相)半衰期生理半衰期、生物半衰期、配置半衰期與分布和消除有關(guān)32LOGO(3)消除半衰期Thehalf-lifeofk10消除半衰期與藥物代謝和排泄有關(guān)(4)中央室向外周室轉(zhuǎn)運(yùn)半衰期(5)中央室向外周室轉(zhuǎn)運(yùn)半衰期33LOGO靜注X0給藥后,測得一系列血藥濃度數(shù)據(jù)⑴a,b,A,andB⑵rateconstantsa

b

k12

k21

k10⑶correspondinghalf-livest1/2(a)

t1/2(b)

t1/2(k12)

t1/2(k21)

t1/2(elim)⑷volumeofdistributionVc

Vb

VextrapVss“一級參數(shù)”primaryparametersCLV

Summary34LOGOkidneyliverplasma酚紅PhenolRed35LOGO10-3靜脈恒速滴注Intravenousconstantinfusion1.模型的數(shù)學(xué)表征中央室外周室分布消除k12k21k10XcXpk0中央室，Xc以零級輸入和一級消除為特征的雙室模型示意圖恒速靜滴mass/time36LOGOBoWangAssociateProfessorofPharmaceuticsDepartmentofPharmaceuticsChinaPharmaceuticalUniversity37LOGO外周室，XpT:lastingspanofi.v.infusion;k0T:inputofdrugamountwithinTspan中央室,Xc=Vc×C血藥濃度38LOGO2.討論靜滴過程中血藥濃度經(jīng)時表達(dá)式與”坪”濃度因為T=t簡化39LOGO40LOGO當(dāng)

t→∞(達(dá)平衡),輸入速度＝輸出速度,即e-at和e-bt

0,開始時,k0＞k10Xc(+k12Xc)總體清除率Css41LOGO(2)靜滴停止后血藥濃度經(jīng)時表達(dá)式停止靜脈滴注后，T

為一常數(shù)以停止滴注時間為起始原點重排簡化42LOGO將下列幾式代入經(jīng)重排的上式因此，令兩系數(shù)為：43LOGO比較兩種靜注給藥后血藥濃度經(jīng)時公式的指數(shù)部分與系數(shù)相???靜注44LOGO10-4血管外給藥ExtravascularAdministration

口服,p.o.

肌注,i.m.舌下給藥直腸給藥

經(jīng)皮給藥給藥部位血液循環(huán)屏障45LOGO中央室外周室分布消除k12k21k10XcXpka一級吸收與一級處置的雙室模型示意圖1.雙室模型的數(shù)學(xué)表征Xa制劑(X0)吸收部位X0:dose吸收部位t=0,Xa=X0→Xa=FX046LOGO中央室外周室LaPlace變換積分吸收部位47LOGO中央室因為Xc=VcCNLM在

t=0,C=0,48LOGO10-5多房室模型Multicompartmentmodel三房室模樣Three-compartmentmodel132輸入深組織室deeptissuecompartmentivboluspo淺外周室49LOGO10-6隔室模