臨床藥物動力學

臨床藥物動力學1第1頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物動力學（pharmacokinetics）是應用動力學原理研究藥物在體內(nèi)吸收，分布、生化、排泄等過程的速度規(guī)律。臨床藥物動力學主要研究臨床用藥過程中人體對藥物處置的動力學過程以及各種臨床條件對體內(nèi)過程的影響，計算及預測血藥水平，制訂最佳給藥方案、指導合理用藥。2第2頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月二、藥物動力學研究的內(nèi)容

1．建立藥物動力學數(shù)學模型，測求有關藥物動力學參數(shù)。

2．新藥（原料藥）臨床前研究

3．藥物制劑的生物利用度或生物等效性研究

4．指導藥物劑型設計，改進藥物劑型，研制新產(chǎn)品，如緩釋、控釋制劑的研究與開發(fā)。

5．應用藥物動力學參數(shù)設計給藥方案，并進行治療藥物監(jiān)測，使用藥個體化、合理化，并達到最有效的藥物治療作用，為開展臨床藥學提供基礎理論和科學依據(jù)。3第3頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)藥物動力學基本原理一、房室模型

1.一室模型：假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達到動態(tài)平衡。此后，血漿中藥物呈單相（單指數(shù)）下降。雖然符合一室模型的藥物不多，但在臨床上是一種簡單的近似法。

2．二室模型：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室。中央室包括血液、心、肝、腎、腦、腺體；周邊室有脂肪、肌肉、皮膚等。藥時曲線中血藥濃度對時間呈雙指數(shù)下降（一級動力學）。4第4頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月二、速率過程（一）一級速率過程：大多數(shù)藥物在治療濃度的吸收、消除呈此速率過程。特征是藥物以恒定比例消除。(二）零級速率過程：藥物以恒定量消除。臨床上只有苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素等在治療濃度時呈此特點消除。

5第5頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）Michaelis－Menten速率過程：藥物消除受酶活力限制，則表現(xiàn)為此特點。在低濃度時，呈一級速率過程，高濃度時，呈零級速率過程。當C＜＜Km時，當C＞＞Km時，6第6頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月三、藥物動力學參數(shù)（一）生物利用度（bioavailability）藥物吸收到體循環(huán)的程度和到達體循環(huán)的速率。藥物的吸收程度（fractionbioavailability）常用F表示，它是藥物制劑在給藥后產(chǎn)生的藥時曲線下面積（areaundertheconcentration-timecurve,AUC）與等量藥物靜脈注射的藥時曲線下面積的比值。藥物溶解性與BA：脂溶性藥物：限速步驟在于藥物從制劑的固相分散到水相過程，其快慢取決于制劑中的藥物微顆粒表面積，7第7頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月水溶性藥物：限速步驟在于透過脂質(zhì)膜的能力，藥物不同制劑之間的口服生物利用度個體差異并不明顯（二）表觀分布容積（Vd）用血藥濃度來估計體內(nèi)藥量的參數(shù)脂溶性高的藥物Vd大，水溶性高的藥物Vd小。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物Vd小。Vd大小與體重有關，故常用L/kg表示。Vd可用于計算負荷劑量：脂溶性高的藥物常呈雙相（α相和β相）分布，Vd在分布相和消除相有較大區(qū)別。8第8頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）半衰期（t1/2）：血藥濃度下降一半的時間。9第9頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月一級動力學t1/2的特點：

1.不隨血藥濃度而改變

2.不受給藥途徑影響

3.經(jīng)過4－5個t1/2體內(nèi)藥量消除超過95％，可認為完全消除。一般經(jīng)過3.3個t1/2即認為體內(nèi)無蓄積。

4.多次給藥，經(jīng)過4－5個t1/2血藥濃度即達到穩(wěn)態(tài)。10第10頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）清除率（CL）單位時間內(nèi)從體內(nèi)排出的藥物量所對應的血液容積。

CL＝kVd

CL=CLr＋CLh＋CLO

r:腎；h：肝；o：其它器官多劑量給藥穩(wěn)態(tài)時，Dm＝CL×Css（靜滴）C:中點時間血藥濃度

11第11頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月例1：某藥0－0.5h內(nèi)尿中排出量為37.5mg，在0.25h時血漿內(nèi)藥物濃度為10ug/ml，求CLrCLr＝（37.5×1000）/0.5/10

＝125ml/min

12第12頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月四、靜脈滴注過程Dss＝k0/kfss＝C/CSS(穩(wěn)態(tài)分數(shù)）13第13頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月五、單室非血管給藥14第14頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月4－5個半衰期后血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)15第15頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月六、多劑量給藥：多劑量給藥常以穩(wěn)態(tài)濃度的水平評價給藥方案合理性。（一）多劑量靜脈注射穩(wěn)態(tài)血藥濃度

Cssmax＝Cssmin＝

Q：請分析Css水平與D、τ的關系。16第16頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）多劑量非血管給藥

17第17頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）負荷劑量、波動百分數(shù)

血藥濃度的波動與什么因素有關18第18頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月總結(jié)一級動力學特征：恒比例；半衰期不變；清除率不變；多劑量穩(wěn)態(tài)；多數(shù)藥物具有；穩(wěn)態(tài)水平5t1/2總量有關，穩(wěn)態(tài)波動與給藥間隔有關。0級動力學特征：半衰期隨血藥濃度增加而增加；飽和動力學Mm動力學：酶促反應，介于1、0之間房室模型：注意二室模型中央室血藥濃度變化與負荷劑量給藥方法。藥物靶點在中央室與在周邊室的區(qū)別19第19頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)給藥方案設計和用藥的個體化一、個體化用藥目標根據(jù)病人的實際情況設計治療劑量，室血藥濃度維持在治療窗范圍之內(nèi)。二、給藥方案設計（一）根據(jù)藥效學指標設計和調(diào)整給藥方案靜注硫噴妥：麻醉深度，呼吸抑制阿司匹林抗風濕：胃腸道反應、耳鳴口服降糖藥：血糖水平20第20頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月藥效學指標的評價：是設計和調(diào)整給藥方案的金標準定量、界限明確，反應量效關系指標可逆非延遲效應21第21頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）根據(jù)血藥濃度測定調(diào)整給藥方案①治療指數(shù)低的藥物，如地高辛②病人的藥動學參數(shù)由于病人患有胃腸道、心、肝或腎等疾病而有較大的變異時，如氨基糖苷類抗生素；③需長期用藥但缺乏定量的藥效學指標作為調(diào)整藥物劑量的依據(jù)，如在原發(fā)性癲癇病人，我們很難用癲癇發(fā)作次數(shù)來確定苯妥英的劑量是否足夠；④需合并多種藥物同時使用的場合，而這些藥物間又易發(fā)生相互作用；⑤按零級動力學消除藥物，如大劑量水楊酸用于抗風濕；⑥其它須制定個體化給藥方案的藥物，如用甲氨蝶呤－四氫葉酸救援療法治療惡性腫瘤等。22第22頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月注意事項1.取血樣本時間的代表性，避免取血樣本時間太接近給藥時間2.在多次給藥時，須經(jīng)過3.3個半衰期后血藥濃度才接近穩(wěn)態(tài)3.在多次給藥時、測定結(jié)果應能反映血藥濃度谷值，血藥濃度谷值比峰值更接近平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。4.一級動力學，給藥間隔不變時，可用以下公式調(diào)整劑量：23第23頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）根據(jù)藥動學參數(shù)設計給藥方案根據(jù)藥動學參數(shù)設計給藥方案包括1.確定藥物的負荷量（loadingdose）、維持量（maintenancedose）、給藥速率（rateofadministration）、給藥間隔（τ）等；2.血藥濃度的實測值校正個體的藥動學參數(shù)，進而調(diào)整劑量。24第24頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月1.負荷劑量

LD＝Vd×Cssmin注意：A公式中的Vd指藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時的分布容積，當藥物在體內(nèi)過程為兩室模型時，Vd與消除相穩(wěn)態(tài)表觀分布容積相當。而在藥物的分布相，藥物集中在血液，此時以全負荷量迅速給藥，可能造成血藥濃度瞬間超出中毒濃度，引起中央室器官毒性反應。因此，實際應用時，負荷量要分次給予，靜脈注射必須緩慢進行。B.藥物靶器官在中央室時，計算負荷量宜用中央室分布容積，全量根據(jù)分布相的半衰期的給藥間隔分數(shù)次給予。25第25頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月C.負荷劑量法常用于半衰期長，必須迅速起效的藥物。2.維持劑量（靜滴）3.清除率：在個體化給藥中，藥物清除率是調(diào)整維持量的重要依據(jù)。藥物腎清除率的改變與腎小球濾過率改變平行，腎小球濾過率可用內(nèi)生肌酐清除率估計。正常CLcr為120ml/min。24小時尿中肌酐的量與年齡、體重、性別和肌肉發(fā)達使用程度有關。同一個體，在穩(wěn)定狀況下，肌酐24小時的產(chǎn)量相當穩(wěn)定。肌酐清除率與穩(wěn)態(tài)肌苷血濃度上升成反比。

26第26頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月當血肌苷濃度改變時，肌酐清除率：通常用下式計算肌酐清除率，可校正年齡、體重、性別的影響。（男性）

（女性）27第27頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月4.給藥間隔（τ）：選擇合理的給藥間隔基本原則是根據(jù)藥物的治療窗和半衰期。A.τ＝t1/2時，Cssmax/Cssmin＝，體內(nèi)藥量時每個半衰期給藥量的。B.治療窗窄的藥物可：22倍τ小于t1/2若t1/2太小，可用緩釋制劑28第28頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月例題2：某男性病人患嚴重的耐藥金黃色葡萄球菌感染合并腎功能不全，請根據(jù)病人的萬古霉素表觀分布容積31.5L,清除率0.83L/h，設計萬古霉素給藥方案，要求血藥濃度峰值在30mg/L，而血藥濃度谷值在7.5mg/L。有效平均血藥濃度為20mg/L。（p64）

29第29頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月為快速起效，采用負荷劑量：LD＝Vd×Ceff＝31.5×30＝945mg。隨后采用靜脈滴注給藥，給藥量RA＝CL×Css＝0.83×20＝17mg/h＝408mg/d。該患者萬古霉素的半衰期：30第30頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月

該患者半衰期明顯延長，為防止谷濃度過高，根據(jù)峰、谷濃度要求，確定給藥間隔。為方便，間隔定為48小時，給藥劑量為408×2mg

31第31頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月總結(jié)1.

給藥速率等于藥物排泄速率時，藥物的濃度達到穩(wěn)態(tài)2.給藥速率確定后，應根據(jù)藥物的治療窗和半衰期制訂給藥間隔，同時兼顧臨床給藥方便。3.在給藥速率和給藥間隔確定后，最終確定每次給藥劑量。32第32頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月四、用藥的個體化（一）個體化給藥方案設計基本思路：先根據(jù)抑制的藥物藥動學參數(shù)正常值和病人的臨床資料，制定給藥方案，然后在依據(jù)病人的藥效學指標和血藥濃度測定制做適當調(diào)整。1.個體化給藥方案制定的依據(jù)資料（1）所用藥物的藥動學參數(shù)正常值：F、CL、Vd、t1/2、Ceff、Ctox（2）病人的年齡、性別、體重、用藥史、疾病和體征等（3）實驗室檢查：Ccr、BUN、血清白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間、血清酶活力等33第33頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月2.計算指標：DL、Dm、τ、D（每次給藥劑量）；對治療窗窄的要監(jiān)測FI，計算Cssmin、Cssmax和平均Css3.對于藥動學參數(shù)變化大的，要根據(jù)實測值調(diào)整給藥方案34第34頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）根據(jù)藥動學參數(shù)設計的個體化給藥方案的局限性可用于制定大多數(shù)的藥物的給藥方案前提是藥物體內(nèi)過程必須是一級動力學過常，而且在體內(nèi)為一室模型擬合不能克服藥效學個體差異造成的誤差不適于血藥濃度與藥物效應無關的藥物不用于前藥合藥物代謝物的給藥方案設計35第35頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)特殊情況下給藥方案調(diào)整一、腎功能障礙時藥物劑量調(diào)整（一）腎衰引起藥動學改變1.影響給藥部位的血液灌注，可能減少藥物吸收2.影響血液pH值、蛋白含量，改變藥物分布3.影響藥物排泄（尤其是水溶性藥物，主要從腎排泄）36第36頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月二、腎衰竭時藥物清除率改變和維持量調(diào)整（一）尿排泄率（fe）腎清除率占總清除率的分量，用原型藥與給藥量比。fe在0－1之間。腎清除率為總清除率×fe，腎外清除率為總清除率×（1－fe）。（二）腎排泄折算系數(shù)（rf）rf在0－1之間37第37頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）腎功能下降程度的估計38第38頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）腎衰時藥物劑量調(diào)整1.藥物的負荷劑量取決于表觀分布容積，在腎衰竭時一般不必調(diào)整，但維持量則取決于清除率，可根據(jù)腎排泄折算系數(shù)從正常人用量計算，以減少藥物累積引起的毒性。2.在給藥速率保持不變的前提下，其調(diào)整有3種方法：①維持腎功能正常時的劑量，給藥間隔從腎功能正常時的給藥間隔除以腎排泄折算系數(shù)；②維持腎功能正常時的給藥間隔，每次給藥量從腎功能正常時的藥量乘以腎排泄折算系數(shù)；③按腎衰竭時的半衰期延長，既減少每次給藥量，也適當延長給藥間隔。

39第39頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月例題3.某3歲病兒，患耐藥性金黃色葡萄球菌肺炎，必須用萬古霉素治療，萬古霉素的半衰期為6小時，在腎功能正常時劑量為20mg/nin，每日給藥2次。但該病人的肌酐清除率為6ml/min，尿排泄率為0.98，該年齡段的小兒肌酐清除率正常值為41.3ml/min，試設計個體化給藥方案。（p78）40第40頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月

fe＝0.98rf＝0.162341第41頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月方案I:不改變每次給藥劑量，延長給藥間隔：τ＝12/0.1623＝73.9h；方案II：不改變給藥間隔，改變給藥劑量：D＝20mg/kg×0.1623＝3.2mg/kg；方案III：同時調(diào)整給藥間隔和劑量：設τ＝48h，

42第42頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月43第43頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）Wagner法要使腎障時，F(xiàn)、V變化不大或例某腎功能正?；颊叻脩c大霉素劑量為80mg，給藥間隔8h，對肌酐清除率為20ml/min的腎衰患者，如何調(diào)整給藥方案。

44第44頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月45第45頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（六）重復一點法患者第一次給藥劑量D01，于tx1測得血藥濃度Cx1，此時第二次給藥，劑量同第一次，再過相同時間測得血藥濃度為Cx2，設τ＝tx2－tx1第二次取樣時，Cx2＝Cx1＋Cx1e－kτ46第46頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月總結(jié)1.腎功能障礙對藥物的清除率影響很大時，應根據(jù)清除率下降程度和尿排泄率調(diào)整維持劑量，使血藥濃度在治療窗內(nèi)。2.劑量調(diào)整還要結(jié)合藥效學指標合血藥濃度實測值。47第47頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)幾種藥物的個體化給藥一、抗微生物藥物（一）概述

1.血藥濃度一般應超過體外最小抑菌濃度的2－10倍

2.按肝功能損害程度調(diào)整肝代謝藥物沒有成熟的公式，一般原則是：有肝損害時，避免用具有肝毒性或肝代謝藥物。

3.肝損害對腎排泄藥物沒有影響

4.當肌酐清除率大于50ml/min，不必調(diào)整腎排泄藥物劑量；反之，應作相應調(diào)整。48第48頁，課件共55頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）氨基苷類抗生素一般原則1.大部分經(jīng)腎消除2.血藥濃度谷值上升谷耳毒性相關，用藥過程特別注意控制谷