藥物與化學(xué)課件

藥物化學(xué)

MedicinalChemistry概述：定義及基本常識(shí)

第一節(jié)藥物化學(xué)的起源與發(fā)展

第二節(jié)藥物的命名第一章緒論Introduction概述1、藥物的含義、分類(lèi)(1)藥物：預(yù)防、治療或診斷疾病，調(diào)節(jié)人體功能的特殊化學(xué)品。(2)分類(lèi)：按來(lái)源分、按作用部位分、按治療疾病分、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分…2、藥物的特性與作用：物質(zhì)性和生物活性并不產(chǎn)生新的生理功能：補(bǔ)充不足、激動(dòng)作用、抑制作用化學(xué)生命科學(xué)（醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、病理學(xué)、微生物學(xué)、基因組學(xué)）藥物化學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥事管理學(xué)毒理學(xué)生物化學(xué)藥物分析學(xué)藥劑學(xué)3、藥物化學(xué)的定義與學(xué)科地位

(1)定義：

藥物化學(xué)：是一門(mén)發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科。

(2)學(xué)科地位：

綜合性、邊緣性、

交叉性，專(zhuān)業(yè)基礎(chǔ)課。藥物化學(xué)的任務(wù)：

②為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝。

“化學(xué)制藥工藝學(xué)”③尋求優(yōu)良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑和方法。

“新藥設(shè)計(jì)”創(chuàng)新藥→生產(chǎn)化學(xué)藥物→臨床用藥研究①為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)。

“臨床藥物化學(xué)”4、藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容:(1)普通命名與系統(tǒng)命名的規(guī)律。

(2)與機(jī)體的作用規(guī)律,構(gòu)效關(guān)系,SAR(3)化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、合成方法。

(4)藥物吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)，分布和代謝過(guò)程中結(jié)構(gòu)變化的規(guī)律。

(5)藥物的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展的歷史。

(6)新藥創(chuàng)制過(guò)程與思維方法等。新化學(xué)實(shí)體(NewChemicalEntities,NCE)的創(chuàng)制新化學(xué)實(shí)體藥物：指新發(fā)現(xiàn)的新化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物5、藥物化學(xué)的教學(xué)特點(diǎn)：(1)

藥化的學(xué)習(xí)難度較大。從化學(xué)，特別是有機(jī)化學(xué)到藥化之間的跨度很大，難以適應(yīng)。并且要求有一定的醫(yī)學(xué)知識(shí)背景及較扎實(shí)的藥學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)。(2)

藥化本身前后系統(tǒng)性不強(qiáng)，教學(xué)內(nèi)容牽扯學(xué)科太多，規(guī)律性不強(qiáng)。(3)

內(nèi)容繁多，本書(shū)涉及到1600多個(gè)藥物。6、學(xué)習(xí)藥物化學(xué)的要求：(1)復(fù)習(xí)有機(jī)化學(xué)的知識(shí)，特別是雜環(huán)化學(xué)。(2)投影和幻燈的內(nèi)容基本上按教材順序編排，結(jié)合教材，課前預(yù)習(xí)，課后復(fù)習(xí)。(3)結(jié)合自己的生活經(jīng)歷，上升到理論，生動(dòng)、自主地學(xué)習(xí)。藥物化學(xué)中每一具體藥物所涉及的主要方面：

(1)名稱(chēng)

(2)化學(xué)結(jié)構(gòu)

(3)歷史

(4)理化性質(zhì)

(5)代謝

(6)合成路線

(7)構(gòu)效關(guān)系

(8)同類(lèi)藥物發(fā)現(xiàn)階段：19世紀(jì)~20世紀(jì)30年代。其特征是從動(dòng)植物體內(nèi)分離、純制和測(cè)定許多天然產(chǎn)物，如生物堿、苷類(lèi)等化合物。發(fā)展階段：

20世紀(jì)30年代~60年代。合成藥物大量涌現(xiàn)，抗生素的發(fā)現(xiàn)。藥物研究的重心轉(zhuǎn)向了在許多具有相同藥理活性的化合物中尋找其產(chǎn)生效應(yīng)的共同基本結(jié)構(gòu)，進(jìn)而應(yīng)用藥物化學(xué)的一些基本原理來(lái)改變基本結(jié)構(gòu)上的取代基團(tuán)。獲得了許多有效的藥物。設(shè)計(jì)階段：

20世紀(jì)70年代以后。多學(xué)科交叉融合形成的新興學(xué)科，其特點(diǎn)是多學(xué)科性和綜合性。由定性研究發(fā)展到定量研究，合理藥物設(shè)計(jì)（rationaldrugdesign)的概念出現(xiàn)，進(jìn)入了科學(xué)的、合理的設(shè)計(jì)階段。第一節(jié)藥物化學(xué)的起源與發(fā)展1藥物的歷史

神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒…2傳統(tǒng)藥物

中藥、民族藥3、起源

(1)19世紀(jì)唯物論的興起：藥物的化學(xué)本質(zhì)；

(2)化學(xué)特別是有機(jī)化學(xué)的發(fā)展：

a.天然藥效成分的分離：阿片→嗎啡、古柯葉→可卡因，

b.合成化合物藥效的發(fā)現(xiàn)：水合氯醛、乙醚4藥化學(xué)科的形成：阿司匹林的合成5、20世紀(jì)初至60年代，藥化迅猛發(fā)展：

(1)盲目的新藥研究：基于主觀體驗(yàn)

(2)傳統(tǒng)新藥研究模式：基于實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)5.1、磺胺類(lèi)藥的開(kāi)發(fā)研究：

(1)化學(xué)治療藥的興起；

(2)從代謝產(chǎn)物中尋找先導(dǎo)化合物；

(3)藥物合成反應(yīng)原理的形成：電子等排原理、立體選擇原理5.2、青霉素、鏈霉素：兩個(gè)里程碑

耐藥性的出現(xiàn)→半合成青霉素的研發(fā)→構(gòu)效關(guān)系的興起與發(fā)展5.3、心腦血管藥物的發(fā)展：硝酸甘油、利血平、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑(輔以溶栓劑和阿司匹林)5.4、內(nèi)源活性物質(zhì)的研究

(1)維生素與酶(結(jié)構(gòu)不可改動(dòng))(2)激素類(lèi)5.5、抗腫瘤藥物的發(fā)展

烷化劑、抗代謝、天然抗腫瘤藥物……小結(jié)：藥物化學(xué)起源于天然藥物化學(xué)，隨有機(jī)化學(xué)和生命科學(xué)而發(fā)展。6、幾起重大藥害：(1)反應(yīng)停事件

1960s’S-(-)-沙利度胺的二酰亞胺酶促水解生成鄰苯二甲酰谷氨酸，滲入胎盤(pán)干擾胎兒谷氨酸類(lèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槿~酸而致畸；歐洲海豹兒，西德1萬(wàn)名，英國(guó)600名，日本549名。USA？R-(+)-沙利度胺不易與代謝水解酶結(jié)合故不致畸，至今臨床仍用此事件直接促進(jìn)：手性藥學(xué)的研究；藥物三致作用的深入開(kāi)展。1937，USA，一藥廠上市磺胺口服液，溶劑為二甘醇，未作臨床試驗(yàn)，造成107人死亡后動(dòng)物試驗(yàn)證明磺胺并無(wú)毒性，毒性來(lái)自工業(yè)用二甘醇至此USA開(kāi)始藥品審批(2)磺胺酏劑事件1960s’

，日本，抗腸道感染藥氯碘喹(Viofor)制劑導(dǎo)致斯蒙癥7800多人，死亡350人。斯蒙(Smon)癥：最初劇烈腹痛，繼發(fā)視神經(jīng)障礙和運(yùn)動(dòng)麻痹。(3)斯蒙事件

現(xiàn)代藥物化學(xué)的發(fā)展7、新藥研發(fā)模式的轉(zhuǎn)變：

(1)針對(duì)病癥→針對(duì)靶標(biāo)

(2)篩選已知化合物→設(shè)計(jì)藥效結(jié)構(gòu)：通過(guò)藥物設(shè)計(jì)來(lái)發(fā)現(xiàn)新藥或先導(dǎo)化合物現(xiàn)代新藥設(shè)計(jì)基于疾病發(fā)生機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)基于藥物作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基因治療藥物合理藥物設(shè)計(jì)合理藥物設(shè)計(jì)：根據(jù)靶點(diǎn)的分子結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)出藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)良好的、選擇性作用于靶點(diǎn)的藥物?？煞譃榛诮Y(jié)構(gòu)、基于性質(zhì)、基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)。NatureBiotechnology,2001已知治療性藥物靶標(biāo)的分類(lèi)靶標(biāo)/靶點(diǎn)：

受體(Receptor)；酶(Enzyme)；離子通道；核酸(Nucleicacid)：反義技術(shù)現(xiàn)代的新藥開(kāi)發(fā)與研究的內(nèi)容新藥——?jiǎng)?chuàng)新藥物研究新藥研究的

發(fā)現(xiàn)階段discover新藥研究的

開(kāi)發(fā)階段development2200億美元1997年3300億美元2000年6000億美元2010年世界醫(yī)藥市場(chǎng)的總銷(xiāo)售額醫(yī)藥：全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要支柱產(chǎn)業(yè)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)仍面臨十分嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)！新藥研究的發(fā)現(xiàn)階段創(chuàng)新思想新藥設(shè)計(jì)化學(xué)合成（植物來(lái)源、抗生素…）工藝專(zhuān)利構(gòu)效關(guān)系研究活性篩選藥物靶點(diǎn)尋找生物信息學(xué)………發(fā)明階段（先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)）獲得自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)（化合物專(zhuān)利）新藥研究的開(kāi)發(fā)階段藥效學(xué)試驗(yàn)用途專(zhuān)利藥理學(xué)試驗(yàn)毒理學(xué)試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定制劑研究處方專(zhuān)利穩(wěn)定性研究………………

……

…發(fā)展階段批準(zhǔn)與市場(chǎng)候選物候選物化合物篩選I期試驗(yàn)

II期試驗(yàn)III期試驗(yàn)化合物新藥5億美元，10～15年8、藥化研究中的新方法新技術(shù)手性藥學(xué)組合化學(xué)生物組合化學(xué)高通量篩選化學(xué)信息學(xué)、生物信息學(xué)生命科學(xué)：分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、基因/蛋白質(zhì)工程與分子克隆、DNA芯片技術(shù)計(jì)算機(jī)技術(shù)：分子模擬、CADD、QSAR、虛擬篩選(分子對(duì)接技術(shù))第二節(jié)藥物的命名通用名(非專(zhuān)有名)化學(xué)名商品名學(xué)術(shù)期刊多用通用名，醫(yī)生多用商品名化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺

N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用名：對(duì)乙酰氨基酚、撲熱息痛、Paracetamol商品名：泰諾林、百服寧、必理通通用名(非專(zhuān)有名)：(1)《中國(guó)藥品通用名稱(chēng)》(CADN),1997《中國(guó)藥品通用名稱(chēng)1998年增補(bǔ)本》(2)INN（國(guó)際非專(zhuān)利藥品名稱(chēng)）：WHO制定的藥物(原料藥)的國(guó)際通用名(1953)，已被廣泛采用。INN的命名原則：a發(fā)音拼法清晰明了，名詞不宜太長(zhǎng)b同屬一類(lèi)藥理作用的相似藥物，適當(dāng)表明其關(guān)系c應(yīng)避免可能給患者有關(guān)解剖學(xué).生理學(xué).病理學(xué).治療學(xué)的暗示(3)英漢化學(xué)化工辭典：有權(quán)威性，無(wú)法律效力《中國(guó)藥典》收載藥物的英文通用名采用國(guó)際非專(zhuān)利藥名(INN)，中文通用名采用CADN化學(xué)名化合物的名稱(chēng)代表它的組成和結(jié)構(gòu)，且具有相應(yīng)的系統(tǒng)性，化合物的名稱(chēng)和結(jié)構(gòu)不致混淆(1)IUPAC(2)CAS(3)中國(guó)化學(xué)會(huì)有機(jī)化學(xué)命名原則1980

化學(xué)名的命名方法

主體名、官能團(tuán)、位次母體前的基團(tuán)次序

(1)中文命名：小的原子或基團(tuán)在先，大的在后。

(2)英文命名：按字母順序排列。次序規(guī)則的原則(1)、原子序數(shù)大者較優(yōu)，(2)、逐次比較；(3)、雙鍵可視為連2個(gè)相同原子，氯化-4-甲基-3[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)噻唑鎓鹽酸鹽+·Cl-·HCl藥品商品名稱(chēng)命名原則

一、由漢字組成，不得使用圖形、字母、數(shù)字、符號(hào)等標(biāo)志。二、不得使用《中華人民共和國(guó)商標(biāo)法》規(guī)定不得使用的文字。三、不得使用以下文字：

（一）擴(kuò)大或者暗示藥品療效的；

（二）表示治療部位的；

（三）直接表示藥品的劑型、質(zhì)量、原料、