中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染浙一醫(yī)院中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染分類(lèi)腦膜炎和腦實(shí)質(zhì)感染：相互影響，可以轉(zhuǎn)換腦膜炎可分為化膿性及非化膿性二大類(lèi)化膿性：起病急，由各種化膿性細(xì)菌引起；非化膿性：由病毒及阿米巴原蟲(chóng)引起者起病多急，而由結(jié)核桿菌、新型隱球菌、及其它真菌所致者多呈亞急性或慢性過(guò)程。流行病學(xué)資料年齡嬰兒患者（<2M）:多為大腸桿菌、B組鏈球菌（國(guó)內(nèi)較少見(jiàn)）及李司特菌；幼兒(3M～3Y)：以流感桿菌腦膜炎為多見(jiàn)，其中5～9個(gè)月者占70％，成人患者罕見(jiàn)。流行性腦脊髓膜炎各年齡組均可發(fā)生，但6M以下的發(fā)病率極低，小兒患者多于成人；肺炎雙球菌腦膜炎（肺腦）：1歲以下及老年人發(fā)病率較高，但其它各年齡組均可發(fā)病。流行病學(xué)資料季節(jié)冬春季：流腦、流感桿菌腦膜炎夏秋季：以腸道病毒腦膜炎為多見(jiàn)全年發(fā)?。悍文X、結(jié)腦、真菌家族中發(fā)病情況二人同時(shí)發(fā)病多為流腦動(dòng)物接觸養(yǎng)鴿及接觸鴿糞者與隱球菌性腦膜炎（隱腦）有關(guān)；飼養(yǎng)田鼠或小白鼠者可感染淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎。

入侵途徑腦膜旁鄰近器官的感染直接侵犯血行感染播散腦脊液漏所致細(xì)菌入侵顱腦外傷：閉合性顱外傷以肺炎雙球菌及革蘭陰性菌為主，開(kāi)放性顱外傷以革蘭陰性桿菌及金葡菌為主醫(yī)源性損傷：神經(jīng)外科手術(shù)后、腰椎穿刺、分流術(shù)后臨床表現(xiàn)全身癥狀：（1）化膿性腦膜炎（化腦）：起病急驟，高熱伴畏寒、寒戰(zhàn)，全身酸痛等毒血癥狀，部分嬰兒及少數(shù)成人可有嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀、精神萎糜、嗜睡、煩燥等。（2）非化膿性腦膜炎：病毒性腦膜炎：起病急驟，全身毒血癥狀和惡心、嘔吐及淡漠、嗜睡等。結(jié)核性腦膜炎：起病大多緩慢，伴結(jié)核中毒癥狀隱球菌性腦膜炎：起病以亞急性者為多，低熱為主，起病重，呈持續(xù)性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：1、顱內(nèi)壓增高：頭痛、噴射性嘔吐，視乳頭水腫，視力模糊，意識(shí)障礙及抽搐等，幼兒可見(jiàn)前囪飽滿2、腦膜刺激征：頸項(xiàng)強(qiáng)直，克氏征陽(yáng)性3、腦實(shí)質(zhì)炎癥表現(xiàn)：（1）皮層的病變可引起意識(shí)障礙（2）運(yùn)動(dòng)通路的改變：表現(xiàn)為驚厥、癱瘓。（3）神經(jīng)反射的改變：腹壁、提睪等淺反射消失、膝反射亢進(jìn)及踝陣攣等。（4）嚴(yán)重的腦實(shí)質(zhì)損害可使腦水腫加劇，引起腦疝。腦脊液診斷

疾病白細(xì)胞（X106/L）中性粒細(xì)胞（％）氯化物糖（mmol/L）蛋白（mg/L）細(xì)菌培養(yǎng)化膿性腦膜炎↑（＞1000）↑(＞60)

↓（＜2.52）↑(＞800)

＋(＞90％)病毒性腦膜炎↑（100-200）↑(10%病例)NN正?；蜉p度↑－結(jié)核性腦膜炎↑（100-300）↑(10%病例)↓↓↓（＜2.52）↑(＞1000)結(jié)核桿菌真菌性腦膜炎↑（100-200）↓正?；蜉p度(＞600)↑隱球菌↓流腦病原學(xué):MeningococcusG-

尤A群流行病學(xué)資料:帶菌者和病人/空氣飛沫/冬春/任何年齡（6m-2yr)起病方式和病程癥狀和體征輔助檢查WBCDIC瘀點(diǎn)組織液涂片、血培養(yǎng)、CSF涂片和培養(yǎng)治療病原學(xué)治療：SD/SMZco/青/氯/2nd3rd頭孢對(duì)癥治療：高顱壓、驚厥、休克、呼衰、發(fā)熱和DICetc.癥狀和體征普通型上呼吸道感染期敗血癥期：瘀點(diǎn)、瘀斑腦膜炎期：病變?cè)谲浤X膜暴發(fā)型 休克型腦膜腦炎型：病變?cè)谀X組織混合型慢性敗血癥型輕型

MeningococcusPetechia&ecchymosis化腦病原學(xué)肺炎鏈球菌<2yrs/老人肺炎/中耳炎葡萄球菌皮膚感染/敗血癥/腰穿/手術(shù)流感桿菌嬰幼兒大腸桿菌新生兒綠膿桿菌腰穿/麻醉/手術(shù)化腦癥狀和體征：meningitis病原學(xué)檢查：CSFsmear&culture藥物治療原則：藥敏血腦屏障通透率藥物的不良反應(yīng)必要時(shí)，結(jié)合鞘注中毒性菌痢夏秋季多見(jiàn)<10yrs體健兒童因內(nèi)毒素急劇、兇險(xiǎn)嗜睡、昏迷、抽搐、休克、呼衰24h內(nèi)腹瀉&典型大便乙腦

epidemicencephalitisB病原學(xué)：encephalitisBvirusRNA流行病學(xué)：豬（人）/蚊/東南亞/中國(guó)：7、8、9/多<10yrs，尤2-6yrs臨床表現(xiàn)：severeencephalitis輔助檢查WBC常Serum&CSF-IgM處理：對(duì)癥治療為主單皰腦炎病原體：HSV-1DNA急、重、迅速腦炎表現(xiàn)常有額葉and/or顳葉定位癥狀腦電圖示局部慢波MRI示額葉and/or顳葉病灶serum&CSF-IgM病原治療：抗皰疹病毒藥物eg.Acyclovir結(jié)腦

Tubercularmeningitis慢TB史or接觸史毒血癥狀腦膜炎或腦膜腦炎表現(xiàn)可累及III、VI、VII顱內(nèi)可形成肉芽腫PPDCSFChestX-ray治療：INH、RFP、SM、PZA、*2個(gè)月INH、RFP、PZA、EMB6個(gè)月隱腦cryptococcalmeningitis慢免疫低下/有否HIVorTumour/養(yǎng)鴿史腦膜炎o(hù)r腦膜腦炎可累及II、III、VI、VII、VIII顱內(nèi)、肺內(nèi)可形成肉芽腫CSF:墨汁染色、 真菌培養(yǎng)、乳膠凝集試驗(yàn)+滴度病原治療：amphotericinB、5-Fc、Fluconazole、Itraconazole真菌累及部位首選可選念珠菌屬皮膚粘膜、消化道、呼吸道、泌尿生殖道、心內(nèi)膜、腦膜、腹膜、關(guān)節(jié)、眼等兩性B或加氟胞嘧啶常用制霉菌素，兩性B脂質(zhì)體、吡咯類(lèi)伏立康唑、卡泊芬凈隱球菌屬腦膜、肺、皮膚兩性B或加氟胞嘧啶常用吡咯類(lèi)曲霉肺、腦膜、心內(nèi)膜兩性B兩性B脂質(zhì)體伊曲康唑（肺）伏立康唑毛霉鼻、肺、腸、血兩性B

組織胞漿菌肺、血兩性B伊曲康唑等吡咯類(lèi)球孢子菌肺、腦膜、骨髓、皮膚、口腔兩性B氟康唑、伊曲康唑馬爾尼菲青霉菌血兩性B伊曲康唑放線菌額面部、肺與胸膜、消化道青霉素紅霉素、四環(huán)素、林可類(lèi)奴卡菌肺、腦與腦膜SMZ+TMP米諾環(huán)素芽生菌肺、皮膚、骨髓、腦膜、前列腺、副睪伊曲康唑兩性B氟康唑表.深部真菌感染累及部位及選用藥物amphotericinB機(jī)制不良反應(yīng)即刻反應(yīng)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭/惡/吐、胸悶、心動(dòng)過(guò)速、室顫、驚厥心臟損害：長(zhǎng)期應(yīng)用者發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩肝臟損害腎臟損害：尿WBC/RBC/管型、BUN/Scr I型RTA血液系統(tǒng)毒性：貧血、PLT低鉀血癥：排鉀靜脈炎amphotericinB靜滴 逐漸加量：1mg-2-3-5-10-15-20-25-30mg日最大劑量:國(guó)外1mg/kg；國(guó)內(nèi)25-35mg/d，相當(dāng)于0.5-0.7mg/kg左右總劑量：2-4g左右，據(jù)具體情況定+5-Fc—協(xié)同作用，耐藥，amphotericinBdosage+5%GS500ml+DXM避光>6hrs深靜脈穿刺amphotericinB鞘注逐漸加量：0.1mg-0.2-0.3-0.4------1.0mg最大單次劑量：1mg最大累計(jì)劑量：20mgBiw-Qod注射用水稀釋+DXMCSF反復(fù)稀釋推注2min左右amphotericinB注意事項(xiàng)監(jiān)測(cè)血/尿常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)，注意尿量變化，必要時(shí)測(cè)血?dú)馍铎o脈穿刺護(hù)理鞘注的不良反應(yīng)：頭/惡/吐、放射性痛、尿潴留、下肢感覺(jué)喪失、輕癱兩性霉素B（amphotericinB,AmB）：大環(huán)內(nèi)酯多烯類(lèi)，與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合，膜滲透性改變——真菌死亡。

對(duì)人體膽固醇也產(chǎn)生毒性作用?？咕V廣，幾乎對(duì)所有的真菌都有較強(qiáng)的抗菌作用。適用于各種深部真菌感染。

葡萄牙念珠菌無(wú)效，皮膚癬菌所至的淺部真菌病無(wú)效。

兩性霉素B（amphotericinB,AmB）：肝中濃度最高，其次是脾、腎和肺。不能穿透血腦屏障，可在腦室引流后做腦室內(nèi)注射，腦脊液反復(fù)稀釋后緩慢注入(濃度<0.3mg/ml)。鞘內(nèi)注射有一定危險(xiǎn).成人首次0.025-0.1mg/kg后加大至0.5mg-1mg/kg/day,2-3天1次，總劑量1.5g-3.0g。

透析不能清除此藥。不良反應(yīng)：即刻反應(yīng)有寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等，腎功能損害占1/3，定期檢測(cè)腎功能，根據(jù)血肌酐水平調(diào)整藥物劑量。肝功能損害1/4，低鉀40%。此外尚有血栓性靜脈炎、心肌損害、心律失常和貧血等，兩性霉素B（amphotericin

B,AmB）兩性霉素B（amphotericinB,AmB）盡量小劑量開(kāi)始，同時(shí)用退熱藥，抗組織胺藥或輸液中加小劑量地塞米松減輕不良反應(yīng)，注意補(bǔ)鉀、輸液滴速緩慢可減少或防止副反應(yīng)的發(fā)生，避光防分解。定期查血尿常規(guī)和電解質(zhì)。血壓下降應(yīng)終止用藥。脂質(zhì)型兩性霉素B

（liposomalamphotericinB）

80年代開(kāi)發(fā)，改變毒性，不提高藥效，延長(zhǎng)使用時(shí)間，可增加劑量，提高療效。二性霉素B脂質(zhì)體（AMB）已進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。二性霉素B膠狀分散體（ABCD）在美國(guó)上市。二性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物（ABLD）在美國(guó)上市。其價(jià)格是普通制劑的10-14倍美國(guó)諾克斯維的L.BADDOUR、意大利和西班牙的學(xué)者指出：—用于腎功能不好或用二性霉素B療效不佳的患者。—用于一般的外科危重病人，臟器移植的病人。

—1999年舊金山會(huì)議脂質(zhì)型兩性霉素B（liposomalamphotericinB）：常規(guī)劑量：4.55mg/kg/day。13天左右，甚至可達(dá)6周?？傆?jì)量：3000-7400mg。應(yīng)用治療肺毛霉菌和真菌感染。伯明翰阿拉巴馬大學(xué)T.J.WALSH報(bào)告：15mg/kg/day治療真菌感染，可以被接受。

—1999年舊金山會(huì)議制劑兩性霉素B（AmB）膠質(zhì)分散體（ABCD）膠質(zhì)復(fù)合體（ABLC）脂質(zhì)體（L-AmB）用藥時(shí)的反應(yīng)顯著較高相仿較低腎毒性顯著較低較低較低血峰濃度3.62.51.729清除半衰期（H）3423517323分布容積（L）111553228625.9清除40.228.421122.2劑量0.7-1.53-653-5起始用試驗(yàn)劑量需要需要不需不需表4兩性霉素B不同制劑的比較

氟胞嘧啶：

（flucytosine，fluorocytosine，5-FC）

人工合成抗真菌藥—酵母菌感染。口服、靜脈。易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合其他抗真菌藥物。

可穿透血腦屏障，腹膜，關(guān)節(jié)，支氣管等。從腎排泄，血透析可以排除此藥2/3—3/4。

多與兩性霉素B聯(lián)合——治療系統(tǒng)性念珠菌感染，隱球菌性腦膜炎

氟康唑（fluconazole,大扶康）：

劑量：系統(tǒng)性念珠菌?。?00mg/day嚴(yán)重者：800mg/day隱球菌性腦膜炎：開(kāi)始800mg/day，后400mg/day。＞8周。器官移植，粒細(xì)胞減少的血液—預(yù)防使用，50-150mg/day。嚴(yán)重感染者：與兩性霉素B、5-FC聯(lián)合應(yīng)用。

治療劑量：小于400mg/day效果不好。

氟康唑（fluconazole,大扶康）

使用劑量大劑量氟康唑可誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：精神紊亂，昏睡和惡夢(mèng)驚醒。美國(guó)FDA所推薦使用劑量：400mg/day

氟康唑（fluconazole,大扶康）

不良反應(yīng)：

1)偶有肝酶輕度上升，惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、皮疹。個(gè)別病例中大扶康可能引起嚴(yán)重的肝損傷，甚至是致命的。目前尚無(wú)明確的證據(jù)證明這和大扶康的每日使用劑量，應(yīng)用時(shí)間，性別，年齡有關(guān)，肝損傷一般情況下在停用藥物后可以恢復(fù)。

二性霉素B和氟康唑聯(lián)合應(yīng)用目的是最大限度的縮短AmB的療程，降低毒性反應(yīng)，兩者之間是否有桔抗作用，目前尚在研究之中。吡咯類(lèi)抗真菌藥氟康唑伊曲康唑

伏立康唑抗真菌譜非白念珠菌曲霉口服生物利用度入CSF主要適應(yīng)證不良反應(yīng)廣耐藥增多耐藥>90＋＋～＋＋＋除曲菌外的多種真菌感染，中樞感染胃腸道為主，一過(guò)性肝損

不廣差異大有一定作用55±芽生菌病，組織胞漿菌病，曲菌病等胃腸道為主肝損等

廣較強(qiáng)強(qiáng)96＋曲菌病、足放線菌、鐮孢菌嚴(yán)重感染視力障礙，肝損、全身反應(yīng)等卡伯芬凈

Caspofungin棘白菌素廣譜、曲霉、念珠菌、雙相真菌、組織胞漿菌、肺孢菌隱球菌耐藥作用于胞壁、毒性低可與兩性B聯(lián)合T?β9-11h腎損、輕肝損者正常劑量70mg→50mg/dcryptococcusneoformans結(jié)核性腦膜炎近年結(jié)核病發(fā)病率有上升之勢(shì)，原因?yàn)?

-愛(ài)滋病傳播促進(jìn)了結(jié)核病在全球的回升-結(jié)核桿菌的多藥抗藥性-治療延誤或者不完全卡介苗接種遺漏概述結(jié)核性腦膜炎-結(jié)核桿菌引起的非化膿性腦膜炎-最常見(jiàn)的、最嚴(yán)重的肺外結(jié)核病之一，占肺外結(jié)核5%-15%-細(xì)胞免疫低下者發(fā)病率高-成人、兒童發(fā)生率各占50%-臨床表現(xiàn)多樣化、腦脊液不典型-死亡率或嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥達(dá)50%發(fā)病機(jī)制與病理室管膜或腦脊膜下結(jié)核結(jié)節(jié)破裂入蛛網(wǎng)膜下腔引起腦膜炎癥病變以腦底最明顯：蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)有大量灰黃色、渾濁、膠凍樣滲出物聚集基底炎癥反應(yīng)引起顱神經(jīng)損傷顱內(nèi)血管炎導(dǎo)致缺血性腦梗塞交通性或梗阻性腦積水伴腦水腫Figure.AxialSectionofaBrainfromaPatientwithTuberculousMeningitis.Ventriculardilatationispresent(asterisks),aswellasinflammatoryexudateintheambientcistern(blackarrows)andmultiplefociofvasculitis-associatedsubacute,ischemicnecrosis(whitearrows).

臨床表現(xiàn)典型表現(xiàn)非典型表現(xiàn)-以精神異常為突出表現(xiàn)-以急性化膿性腦膜炎為首發(fā)癥狀-以頭痛為首發(fā)癥狀86%有頭痛，20%無(wú)發(fā)熱-腦實(shí)質(zhì)受損為首發(fā)癥狀-腦神經(jīng)受損為首發(fā)癥狀-以腦血管病為首發(fā)癥狀-以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀診斷細(xì)菌學(xué)診斷-陽(yáng)性率低

涂片10%，培養(yǎng)20--30%，與病期、取材部位、CSF量、檢查方法、次數(shù)等因素有關(guān)。-快速培養(yǎng)：陽(yáng)性率高，時(shí)間縮短

BACTEC-TB460或960以及BacTALERT3D治療化學(xué)治療第一線抗結(jié)核藥：IHN、RFP、EMB、PZA、SM等。第二線抗結(jié)核藥：PAS、丁胺卡那第三線抗結(jié)核藥：胺硫脲、環(huán)絲氨酸等透過(guò)BBB：INH、RFP、PZA、環(huán)絲氨酸有條件透過(guò)BBB：SM、EMB、PAS殺菌藥：INH、RFP條件殺菌藥：PZA、SM抑菌藥：EMB、PZA、丁胺卡那治療化學(xué)治療

遵循“早期、聯(lián)合、長(zhǎng)期、足量”原則早期：越早越好聯(lián)合：強(qiáng)化治療期（2-3M），3-4種易透過(guò)BBB的殺菌劑或加1個(gè)抑菌劑鞏固治療期（10-24M），至少1種殺菌劑或加1個(gè)抑菌劑適量、規(guī)則、全程：IHN：1200mg/d3m;900mg/d6m;600mg/d12m;300mg/d維持治療治療