藥物合成反應(yīng)-第五章-重排反應(yīng)課件

藥物合成反應(yīng)-第五章-重排反應(yīng)ppt課件掌握重排反應(yīng)總的知識(shí)結(jié)構(gòu)1熟悉典型大類反應(yīng)的機(jī)理2熟悉各反應(yīng)的條件、影響因素、主產(chǎn)物3掌握重排反應(yīng)總的知識(shí)結(jié)構(gòu)1熟悉典型大類反應(yīng)的機(jī)理2熟悉各反應(yīng)重排反應(yīng)碳→碳重排Wagner-Meerwein重排Pinacol重排二苯基乙二酮重排Favorskii重排Wolff/Arndt-Eistert重排碳→雜重排Bechmann重排Hofmann重排Curtius重排Schmidt重排Baeyer-Villiger氧化重排雜→碳重排Stevens重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排重排反應(yīng)碳→碳重排Wagner-Meerwein重排PinaWagner-Meerwein重排Pinacol重排二苯基乙二酮重排Favorskii重排Wolff/Arndt-Eistert重排Wagner-Meerwein重排Pinacol重排二苯基乙Wagner-Meerwein重排

同一有機(jī)分子內(nèi)的一個(gè)基團(tuán)或原子從一個(gè)原子遷移到另一個(gè)原子上的反應(yīng)稱為重排反應(yīng)。

例如1,2-重排A:重排起點(diǎn)原子,B:重排終點(diǎn)原子,W:重排基團(tuán)

Wagner-Meerwein重排，是醇在酸作用下羥基脫落形成碳正離子，后者受自身穩(wěn)定性驅(qū)使，

換位至相鄰碳，進(jìn)而消除或受親核進(jìn)攻的反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：1Wagner-Meerwein重排同一有機(jī)分子內(nèi)的一Wagner-Meerwein重排影響因素：重排的動(dòng)力：

醇在酸作用下可以親核取代、消除，

也可以重排，關(guān)鍵看碳正離子能否

通過(guò)重排得到較大的穩(wěn)定性；重排的原料：

①鹵代烷脫鹵

②醇脫羥基1Wagner-Meerwein重排影響因素：1Wagner-Meerwein重排

③烯烴+氫離子

④重氮鹽放氮重排的順序：

一般順序?yàn)榛罨谋江h(huán)大于鈍化的苯環(huán)大于叔、仲、伯烷基大于甲基。

例如：1Wagner-Meerwein重排③烯烴+氫離子1Wagner-Meerwein重排應(yīng)用特點(diǎn)：

反應(yīng)機(jī)理：1異冰片莰烯Wagner-Meerwein重排應(yīng)用特點(diǎn)：1異冰片莰烯Pinacol重排

鄰二醇類化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反應(yīng)，稱為Pinacol重排。反應(yīng)機(jī)理：影響因素：哪側(cè)羥基脫落形成碳正離子？——穩(wěn)定性高的一側(cè)

2Pinacol重排鄰二醇類化合物在酸催化下，失去一分Pinacol重排但是為什么下面反應(yīng)碳正離子會(huì)在右側(cè)羥基碳？

事實(shí)上這種方法可以推廣，即將羥基變?yōu)?/p>

某些離去性能好的衍生物（如酯），使得

碳正離子產(chǎn)生在取代基較少（位阻較?。?/p>

的一側(cè)。2Pinacol重排但是為什么下面反應(yīng)碳正離子會(huì)在右側(cè)Pinacol重排哪一個(gè)基團(tuán)發(fā)生遷移——遷移能力

一般情況下，使正電荷穩(wěn)定的取代基（供電子基）遷移傾向大。如

芳基≈氫≈烯基>叔丁基>>環(huán)丙基>仲烷基>伯烷基

另外，因位阻原因，芳基臨位不能有取代，其他位置供電子基取代活性增加。2Pinacol重排哪一個(gè)基團(tuán)發(fā)生遷移——遷移能力2Pinacol重排

立體因素也影響著遷移的基團(tuán)。對(duì)于羥基共環(huán)的情形，總是處在離去的羥基反式的基團(tuán)遷移，這在一定程度上說(shuō)明Pinacol

重排可按分子內(nèi)SN2機(jī)理進(jìn)行。2Pinacol重排立體因素也影響著遷移的基團(tuán)。2Pinacol重排應(yīng)用特點(diǎn)：

半頻哪醇重排：通過(guò)其他途徑在羥基β位產(chǎn)生正電荷，進(jìn)而發(fā)生重排。2WHY?Pinacol重排應(yīng)用特點(diǎn)：2WHY?二苯基乙二酮重排

二苯基乙二酮(苯偶酰)類化合物用堿處理，生成二苯基α-羥基酸(二苯乙醇酸)的反應(yīng)稱為

苯偶酰-二苯乙醇酸重排反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：先與堿加成，進(jìn)而發(fā)生基團(tuán)轉(zhuǎn)移。

無(wú)論哪個(gè)基團(tuán)遷移，最終都得到同樣的產(chǎn)物。3二苯基乙二酮重排二苯基乙二酮(苯偶酰)類化合物用堿處理二苯基乙二酮重排應(yīng)用特點(diǎn)：

制備二芳基乙醇酸。

縮環(huán)得α-羥基酸。3二苯基乙二酮重排應(yīng)用特點(diǎn)：3Favorskii重排

α-鹵代酮在親核堿(NaOH,RONa等)存在的條件下，發(fā)生重排得到羧酸鹽、酯或酰胺的反應(yīng)

稱為Favorskii鹵代酮重排反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：

反應(yīng)經(jīng)歷環(huán)丙酮中間體，從

碳負(fù)離子穩(wěn)定的一側(cè)開(kāi)環(huán)，

最終形成羧酸酯/酰胺。4Favorskii重排α-鹵代酮在親核堿(NaOH,RFavorskii重排

所謂碳負(fù)離子的穩(wěn)定性如下：4Favorskii重排所謂碳負(fù)離子的穩(wěn)定性如下：4Favorskii重排

同理應(yīng)用特點(diǎn)：

縮環(huán)制備羧酸衍生物4Favorskii重排同理4Favorskii重排

有時(shí)甚至是雜原子也能發(fā)生此反應(yīng)。

酰胺氮原子上的氫具酸性，

同樣可以在堿性條件下去質(zhì)子。α，α’-二鹵代物可制備α，β-不飽和羧酸衍生物。

理論上兩側(cè)都可形成碳負(fù)離子最終轉(zhuǎn)變成環(huán)丙酮中間體，但由于鹵素的離去必須與開(kāi)環(huán)處

與反式，導(dǎo)致產(chǎn)物穩(wěn)定性不同，最終決定了反應(yīng)的方向。4Favorskii重排有時(shí)甚至是雜原子也能發(fā)生此反應(yīng)Wolff/Arndt-Eistert重排

α-重氮酮在銀、銀鹽或銅存在條件下，或用光照射或熱分解都消除氮分子而重排為烯酮，

生成的烯酮進(jìn)一步與羥基或胺類化合物作用得到酯類、酰胺或羧酸的反應(yīng)稱為Wolff重排。反應(yīng)機(jī)理:

不同的親核試劑進(jìn)攻烯酮碳，得到

各種羧酸衍生物。5Wolff/Arndt-Eistert重排α-重氮酮在Wolff/Arndt-Eistert重排

用酰氯與重氮甲烷反應(yīng)得到α重氮酮，再經(jīng)過(guò)Wolff重排，生成比原來(lái)酰氯多一個(gè)碳原子

的羧酸，該反應(yīng)稱為Arndt-Eistert合成。

可以看出，該反應(yīng)是wolff重排制備羧酸的一個(gè)應(yīng)用。例如5Wolff/Arndt-Eistert重排用酰氯與重氮甲Wolff/Arndt-Eistert重排應(yīng)用特點(diǎn):

鏈狀α-重氮酮可重排為多一個(gè)碳的羧酸衍生物；

如果重氮酮在環(huán)上，則可得縮環(huán)產(chǎn)物。

烯酮還可在氧氣下光解，釋放CO2，得到縮環(huán)減碳的環(huán)酮。5Wolff/Arndt-Eistert重排應(yīng)用特點(diǎn):5Bechmann重排Hofmann重排Curtius重排Schmidt重排Baeyer-Villiger氧化重排Bechmann重排Hofmann重排Curtius重排ScBechmann重排醛肟或酮肟在酸性催化劑的作用下，重排成取代酰胺的反應(yīng)稱為Beckmann重排。反應(yīng)機(jī)理：反式遷移，立體專一性。影響因素：催化劑&溶劑：質(zhì)子酸（如H+,H2SO4,HCl,H3PO4）易得常用，但對(duì)分子中的酸性敏感基團(tuán)不利。非質(zhì)子酸（如PCl5,SOCl2,TsCl,AlCl3）則無(wú)此問(wèn)題。1Bechmann重排醛肟或酮肟在酸性催化劑的作用下，Bechmann重排

另外，單方面使用極性溶劑如DMF或質(zhì)子酸催化劑，都可能使不對(duì)稱肟發(fā)生異構(gòu)化，尤其

是兩者組合使用時(shí)更勝，由此將導(dǎo)致“外觀上的”順式基團(tuán)發(fā)生遷移。

當(dāng)溶劑本身就是親核性化合物（如醇、酚、硫醇、胺等）時(shí)，它們將替代水分子對(duì)亞胺碳正離子進(jìn)行進(jìn)攻，從而無(wú)法生成酰胺。1Bechmann重排另外，單方面使用極性溶劑如DMFBechmann重排肟的結(jié)構(gòu)：

醛肟在Lewis酸的催化下，容易脫水形成腈，而不發(fā)生Bechmann重排；

酮肟，如果遷移基團(tuán)能形成穩(wěn)定的碳正離子，則重排反應(yīng)傾向弱，轉(zhuǎn)而主要發(fā)生消除；1Bechmann重排肟的結(jié)構(gòu)：1Bechmann重排應(yīng)用特點(diǎn)：

擴(kuò)環(huán)生成內(nèi)酰胺

變相制備羧酸/伯胺

還原制備仲胺1Bechmann重排應(yīng)用特點(diǎn)：1Bechmann重排

制備苯并惡唑或苯并咪唑衍生物。1Bechmann重排制備苯并惡唑或苯并咪唑衍生物。1Hofmann重排

未取代的酰胺用次溴酸鈉（或溴/氯&堿）處理轉(zhuǎn)變?yōu)樯僖粋€(gè)碳原子的伯胺，稱為Hofmann

重排或Hofmann降解反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：

未取代酰胺→鹵代酰胺→異氰酸酯→水解得伯胺

水解、醇解、

氨解可得不

同產(chǎn)物。2Hofmann重排未取代的酰胺用次溴酸鈉（或溴/氯&堿Hofmann重排應(yīng)用特點(diǎn)：

制備少一碳的伯胺。

芳環(huán)臨位有羥基、氨基時(shí)，與Bechmann重排類似，可形成惡唑或咪唑環(huán)（環(huán)脲）。

得2Hofmann重排應(yīng)用特點(diǎn)：2Hofmann重排

當(dāng)酰胺基α位有羥基、氨基、鹵素或雙鍵時(shí)，可得少一碳的醛或酮。

例如2Hofmann重排當(dāng)酰胺基α位有羥基、氨基、鹵素或雙Hofmann重排

異羥肟酸O-酰基衍生物用堿處理，重排為異氰酸酯，而后水解得伯胺的反應(yīng)即Lossen重排。反應(yīng)機(jī)理：Hofmann重排：Lossen重排：

可以看出，兩種重排都是N上的吸電子基離去，帶動(dòng)R基遷移，區(qū)別只是離去基團(tuán)不同。應(yīng)用特點(diǎn)：2Hofmann重排異羥肟酸O-?；苌镉脡A處理，重Curtius重排

?；B氮化合物在惰性溶液中加熱分解為異氰酸酯的反應(yīng)稱為Curtius重排反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：Hofmann重排Lossen重排Curtius重排

最終都變成異氰酸酯，然后被親核試劑進(jìn)攻。應(yīng)用特點(diǎn)：

?；B氮的來(lái)源：

①酰鹵與疊氮化鈉3Curtius重排?；B氮化合物在惰性溶液中加熱分解為Curtius重排

②酸酐與疊氮化鈉

③?；屡c亞硝酸

④羧酸與DPPA（二苯基磷酰疊氮）3Curtius重排②酸酐與疊氮化鈉3Curtius重排應(yīng)用特點(diǎn)：3Curtius重排應(yīng)用特點(diǎn)：3Schmidt重排

Schmidt重排底物包括三類，羧酸、酮或醛分別與疊氮酸反應(yīng)，生成伯胺、酰胺或腈。反應(yīng)機(jī)理：

與羧酸反應(yīng)，得到和Curtius反應(yīng)相同的中間體——酰

基疊氮，進(jìn)一步的異氰酸酯。

與酮反應(yīng)，得到和Bechmann反應(yīng)相同的中間體——亞胺

碳正離子，進(jìn)一步水解得酰胺。

與醛反應(yīng)，經(jīng)加成、

脫水、脫氮得腈。4Schmidt重排Schmidt重排底物包括三類，羧Schmidt重排應(yīng)用特點(diǎn)：

與Curtius反應(yīng)相同，可制備少一碳的伯胺（多元酸羧基位阻較大者優(yōu)先反應(yīng)）。

與酮反應(yīng)，芳基烷基酮一般是芳基優(yōu)先遷移，除非烷基體積特別大。

羰基α位也易于攜帶電子遷移，例如賴氨酸的制備。4Schmidt重排應(yīng)用特點(diǎn)：4Baeyer-Villiger氧化重排酮類用過(guò)氧酸(如過(guò)氧乙酸、過(guò)氧三氟醋酸等)氧化，在烴基與羰基之間插入氧原子而成酯

的反應(yīng)稱為Baeyer-Villiger氧化/重排。反應(yīng)機(jī)理:

可認(rèn)為大致分三步，①過(guò)氧酸加成；②酸根離去&基團(tuán)遷移；③脫質(zhì)子；影響因素：

基團(tuán)的遷移能力大?。簹?gt;叔烷基>環(huán)己基、仲烷基、芐基、苯基>伯烷基>甲基；

氫一般最先遷移，所以醛基一般都被氧化為羧基，除非使用特殊的間氯過(guò)氧苯甲酸MCPBA。5Baeyer-Villiger氧化重排酮類用過(guò)氧酸(如Baeyer-Villiger氧化重排

甲基遷移能力最差，所以甲基酮反應(yīng)，氧插入在另一側(cè)；

苯基遷移能力低于叔烷基，另外供電子苯基遷移能力強(qiáng)于吸電子苯基；5Baeyer-Villiger氧化重排甲基遷移能力最Stevens重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排Stevens重排Sommelet-Hauser重排WittStevens重排

季胺烷基中，與氮相連碳上有吸電子基的烷基，在強(qiáng)堿的幫助下脫質(zhì)子形成碳負(fù)離子，吸

引另外三烷基中的一個(gè)遷移至此，生成叔胺的反應(yīng)稱為Stevens重排。反應(yīng)機(jī)理：影響因素：

基團(tuán)遷移能力：由于是親電重排，所以基團(tuán)形成的正離子越穩(wěn)定，遷移能力越強(qiáng)；

常見(jiàn)的遷移基團(tuán)有烯丙基、各類芐基等。1Stevens重排季胺烷基中，與氮相連碳上有吸電子基的Stevens重排應(yīng)用特點(diǎn)：1Stevens重排應(yīng)用特點(diǎn)：1Sommelet-Hauser重排

芐基季銨鹽經(jīng)氨基鈉或鉀處理后，重排生成鄰位烴基取代苯甲基叔胺的反應(yīng)稱為Sommelet-Hauser重排反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：

該反應(yīng)與Stevens重排

競(jìng)爭(zhēng)，第一步與其相同；

區(qū)別