FDA工藝驗證指南深度解析

FDAGMP標準的根底，而工藝驗證又是驗證工作中的關鍵性環(huán)節(jié)。1987，F(xiàn)DA公布了關于工藝驗證的指南文件；FDA關于工藝驗證的要求和理解深深地影響著世界各國藥政當局和制藥行業(yè)。2023年11月，F(xiàn)DA再次公布〔草案改和更。毫無疑問，這個指南文件將對GMP實施產(chǎn)生巨大影響，尤其對于以國際市場為主的外向型制藥企業(yè)，影響也必將是深遠的。FDA南地評價意見，對這個指南文件進展系統(tǒng)的分析和解讀。一、工藝驗證指南文件構造FDA工藝驗證驗證指南全名為《工藝驗證：一般原則和標準》。指南全文分為7的同步放行、文件和分析方法學。二、工藝驗證指南文件解讀FDA和評價，并且承受了表格形式進展比較。第一局部：簡介簡介FDA認為進南原文翻譯及生物制品，包括活性藥物成分(API產(chǎn)企業(yè)都可以將這些原則和方法應用于生產(chǎn)工藝的驗證。評價意見 劃線局部后面增加生物技術產(chǎn)品應用范圍和本指南后面描述保持全都。本指南將工藝驗證活動與產(chǎn)品生命周期概念以及現(xiàn)有FDA相關指

南〔Q8、Q9Q10〕進展了協(xié)調(diào)。生命周期概念工藝改進、創(chuàng)并且形成完善的科學。評價意見 無以下類別的藥品在本指南范圍之內(nèi)：工藝驗證指?獸藥南原文翻譯?生物制品和生物技術產(chǎn)品制劑產(chǎn)品與活性藥物成分(API或藥用物質(zhì))3復合產(chǎn)品(藥物和醫(yī)療設備)中的藥物成分Q712.4評價意見 件由于指南正文和注釋3里面的解釋引用了Q7的完整12款和后面其次階段關于設施設備的驗證要求相沖突。

體藥物。對于已經(jīng)上市的制劑和API而言，假設要求承受這個指品年度質(zhì)量回憶和提交生產(chǎn)報告來完成。3－這個指南的應用范圍是很任憑的，應當修訂。例如人藥包括制劑和原料藥，而獸藥也包括制劑和原料藥。4－假設指南僅僅適用于復合產(chǎn)品中的藥物成分，而不是適用于復合產(chǎn)品，那么復合產(chǎn)品制藥企業(yè)會面臨困惑。本指南不適用于以下類別的產(chǎn)品：A型含藥產(chǎn)品與含藥飼料醫(yī)療設備膳食補充劑公共衛(wèi)生效勞法361節(jié)下的移植用人體組織評價意見 ？在指南正文和注釋里面沒有覺察任何有用的信息，應當給出一個名詞術語解釋。

包括在提交中。評價意見 無評價意見

是與那些在生產(chǎn)中包括自動化設備在內(nèi)的工藝驗證相關的。這里卻說不包括。內(nèi)容自相沖突，需要澄清這段描述。2－隨著科學技術的進展，自動化設備和系統(tǒng)在生產(chǎn)工藝中所占比FDA證的具體信息，或者增加一個附錄論述這個話題。其次局部：背景在1987年5月11日的聯(lián)邦公報(52FR17638)上，F(xiàn)DA公布(1987的問世5。自那以來，通過我們的藥政監(jiān)管獲得的額外閱歷，使得我們能夠為業(yè)界更我們關于這一議題的推舉建議。本修訂指FDA1987原文翻譯引入的根本原則相全都。本指南同樣供給了能反映FDA建議的“21世紀制藥cGMP－基于風險的方法”中某些目標的建議，特別是關于在藥品生產(chǎn)中使用先進技術，以及實施現(xiàn)代風險治理和1987年的指南。評價意見無FDA有權力和責任來檢查和評估生產(chǎn)廠家所實施的工藝驗證。用原文翻譯 于藥品生產(chǎn)驗證的cGMP法規(guī)要求藥品應具有高度保證來生產(chǎn)以符合其預期擁有的全部屬性(見21CFR211.100(a)與。有效的工藝驗證為保證產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)揮了重大作用。質(zhì)量保證的根本原則是藥物生產(chǎn)應符合其預期使用目的；這一原則整合了對以下狀況的理解：產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性系由設計而得，或融入產(chǎn)品。對每一步的生產(chǎn)工藝進展把握，以確保成品符合全部設計特性與質(zhì)量屬性，包括規(guī)格標準。關于患者所擔當風險的足夠把握”。由于這指南大幅度的引入了Q9的風險治理原則，患者利益應當兼顧。評價意見

2－建議刪除符合全部設計特性，保存符合全部質(zhì)量屬性就夠了。API，僅僅需要把握關鍵工藝步驟；而對于制劑，把握步驟可以適當?shù)脑黾?，這樣更好的貫穿Q9風險治理的原則。本指南將工藝驗證定義為收集并評估從工藝設計階段始終到生產(chǎn)些數(shù)據(jù)來確立科學證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一原文翻譯 出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗證涉及到了在產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所發(fā)生的一系列活動。本指南將工藝驗證活動描述為三個階段。1－建議改為“工藝驗證定義為收集并評估從工藝設計階段始終到生產(chǎn)和商業(yè)銷售的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科學證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。”為了和后面提出工藝驗例如產(chǎn)品穩(wěn)定性、裂片、包裝完整性這些問題都可能發(fā)生在銷售環(huán)節(jié)。2－優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品〔qualityproduct〕應當準確定義，避開混淆。3－FDA1987評價意見

工藝驗證具備3個關鍵點：制藥界很大的困惑和沖擊。這一條很難處置。工藝的全都性是根本不行能到達的。界定，避開引起行業(yè)的困惑。工藝驗證指南第1階段―工藝設計在該階段基于從開發(fā)和放大試驗活動中原文翻譯 得到的學問確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。第2階段―工藝確認：在這評價意見

3階段―持續(xù)工藝核實：工藝的受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。屬于工藝驗證的預備階段，而不屬于正式的工藝驗證階段。2－集中于設計階段學問的使用。這是深刻理解研發(fā)的人給出的中肯建議。中試對于工藝的成敗和完善，是格外重要的。鑒于人類對于微觀世界和宏觀世界的生疏還是淺薄的，因此即使優(yōu)秀研發(fā)專家，也不能確保在工藝設計階段就可以看穿整個產(chǎn)品生命周期所面臨的困難和工藝實施的障礙。因此，中試對于工藝的完善和工藝驗證的成功，至關重要。每一階段的典型活動，但在實踐中，有些活動在不原文翻譯 同的階段可能會重疊。上，水平再高的研發(fā)隊伍和藥政法規(guī)隊伍，也不行能確保工藝驗評價意見原文翻譯評價意見原文翻譯

變更處理，還是再驗證范疇，指南應當清楚界定。從某工藝商業(yè)化銷售給消費者使用前的任何一批，生產(chǎn)企業(yè)應當已經(jīng)獲得對該生產(chǎn)工藝性能的高度保證，即它將始終如一地生產(chǎn)出能滿足關于鑒別、含量、質(zhì)量、純度和效價屬性要求的原料藥/或大生產(chǎn)爭論的客觀信息和數(shù)據(jù)中得到。這些信息和數(shù)據(jù)應當能夠證明該商業(yè)化生產(chǎn)工藝有力氣在其商業(yè)生產(chǎn)條件，也包括那些造成工藝失敗的高風險條件下，一貫地生產(chǎn)出可承受的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。然確定造成工藝失敗的高風險條件是工藝驗證的前提條件，那么實施工藝驗證的目的是追求成功，而不是查找失敗。穩(wěn)定的，可以生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品，那么這些工藝確認過程中生產(chǎn)的產(chǎn)品可以銷售嗎？這個問題必需明確。才能符合藥政法規(guī)的要求。生產(chǎn)企業(yè)應當：了解變異來源檢測變異是否存在以及發(fā)生的程度理解變異對工藝，以及最終對產(chǎn)品屬性的影響使用與工藝和產(chǎn)品風險相適應的方法來把握變異評價意見 無產(chǎn)工藝的理解而僅留意于資質(zhì)性的成果，不行能帶原文翻譯 認后，生產(chǎn)企業(yè)必需保證生產(chǎn)環(huán)境、人員和生產(chǎn)工藝變更的條件下。1－建議修改為“沒有對生產(chǎn)工藝的理解而僅留意于工藝和制造系統(tǒng)的資質(zhì)性的成果，不行能帶來對質(zhì)量的充分保證。”修改目評價意見

的是為了澄清概念。圍。這樣，制藥企業(yè)才能把我自己需要對生產(chǎn)工藝把握的程度。第三局部：工藝驗證的法規(guī)和法規(guī)要求藥品(制劑與其成分)的工藝驗證是食品、藥品與扮裝品法之節(jié)規(guī)定的一個法定的、強制性的要求，其規(guī)定如下：產(chǎn)、加工、包裝或持有中所使用的方法、原文翻譯 設施或治理把握不符合cGMP要求或未依據(jù)cGMP要求來操作或符合其聲稱的質(zhì)量與純度特性，該藥品將被視為偽劣藥品。的210與211局部。評價意見 無§211.100(a)供給了工藝驗證的根底，其指出，“應當有產(chǎn)品符合這些特質(zhì)的工藝，包括操作與原文翻譯 在工藝驗證中產(chǎn)品質(zhì)量意味著產(chǎn)品性能在批與批之間、單位與單位之間是全都的。很多產(chǎn)品為單一來源或涉及簡潔的生產(chǎn)供給問題，進而影響到公眾安康。1－建議改為“在工藝驗證中產(chǎn)品質(zhì)量意味著產(chǎn)品性能在批與批是生產(chǎn)操作單位，還是制劑單位？評價意見

澄清的是一樣的要求和原則適用于全部類型的產(chǎn)品，而不僅僅適用于這種類型的產(chǎn)品。3－為了避開混淆，產(chǎn)品性能應當清楚定義。工藝驗證指南其它的cGMP法規(guī)界定了驗證的不同方面。第211.110(a)節(jié)中控原文翻譯 物料與藥品的取樣和檢測，要求把握程序“…應當建立，以便監(jiān)控產(chǎn)品的輸出并對有可能造成中控物料與藥品特性變異的那些生工藝的性能進展驗證”(重點強調(diào))該法規(guī)建立了這樣的要求，既使是細心設計的工藝也必需包括中間工藝把握程序，以保證最終成品的質(zhì)量。評價意見原文翻譯評價意見

思似乎指得是工藝的參數(shù)放行。cGMP法規(guī)要求，批樣品代表的是所分析的批號(參見§211.160(b)(3))，取樣計劃可帶來統(tǒng)計上的信念(§211.165(c)與(d))，即該批符合其預定的規(guī)211.110(b)供給了在建立中控標準時要遵守的兩個根本原則，第一項，“中間物料的規(guī)格標準應當與最終產(chǎn)品的規(guī)格標準相全都”，相應地，對中間物料應當進展把握以確保成品能符合其要求的質(zhì)量。本法規(guī)其次項原則進一步要求中控標準，“應當來自于從前可承受的工藝平均值及可能的工藝變量估量，而且應當用適宜的統(tǒng)計方法進展確定”。這項要求，局部地確立了生產(chǎn)企業(yè)分析工藝性能并把握批與批之間變異的必要性。必要對中控參數(shù)和把握手段進展調(diào)整，并進而把握批與批之間變異的必要性?！蓖婆e的現(xiàn)代化方法。建議增加現(xiàn)代化把握方法內(nèi)容。cGMP要求，產(chǎn)品性能與生產(chǎn)閱歷的資料和數(shù)據(jù)要進原文翻譯 行定期審核，以確定是否與已經(jīng)批準的工藝有任何變更。產(chǎn)品性能的持續(xù)反響是工藝維護的本質(zhì)特點。評價意見 無原文翻譯

(21CFR211.42)計，足夠的尺寸，并適當?shù)夭季忠员憷漕A定的操作用途校驗、檢查或核實以便保證其適宜的性能。評價意見 無原文翻譯 藝中間物料與成品滿足其預定的質(zhì)量標準，而且應當一貫如此。1－盡管指南排列了很多法規(guī)內(nèi)容試圖證明法規(guī)原來就對工藝驗評價意見待續(xù)

證有要求。但是實際上，沒有任何一段法規(guī)明確提出工藝驗證的關內(nèi)容，解決上位法規(guī)和下位指南的支撐關系。作者特別說明：1－本文引用了其他著名制藥企業(yè)和制藥協(xié)會的評價意見，例如輝瑞、默克、羅氏、ISPE、S&D等。在此特別說明，文中不再一一注明評價意見來源。2－FDA文看到相關內(nèi)容。相關日志FDAFDA(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(十)之調(diào)試和確認(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(九)之儀表和把握器第四局部：建議工藝驗證指南原文翻譯：A.工藝驗證的一般考慮多余信息的收集與分析時機，在后面的產(chǎn)品生命周期里加強利用這些資料。評價意見：1－我們建議刪除“削減多余信息的收集與分析時機”，盡管這對于制造商代表一種商業(yè)風險，但是這句話和指南無關。工藝驗證指南原文翻譯：我們建議以整合團隊的方式來進展工藝驗證，其中包括來自于各不同的特地學科的專家，包括工藝工程、工業(yè)藥學、分析化學、微生是必不行少的成功要素。8Q9風險時，也應當有多學科的團隊來負責。

工藝驗證的一般考慮的產(chǎn)品生命周期里加強利用這些資料。評價意見 我們建議刪除“削減多余信息的收集與分析時機盡管這對于制造商代表一種商業(yè)風險，但是這句話和指南無關。層的全力支持，是必不行少的成功要素。評價意見 入Q9指南。當分析涉及患者的風險時，也應當有多學科的團隊來負責。建立的書面程序進展審批。評價意見無產(chǎn)品生命周期里工藝驗證的階段與活動

1階段―工藝設計建立和捕獲工藝學問與理解的工藝，能夠始終如一地生產(chǎn)出滿足其關鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。1－Q8R評價意見性是物理、化學、生物或者微生物性質(zhì)或者特征，這些性質(zhì)或者特征必需〔直接地或者間接地〕被把握來確保產(chǎn)品質(zhì)量。一般來說，早期工藝設計試驗不需要在cGMP條件下進展。固然，應當依據(jù)合理的科學方法和原則，包括良好的文件標準來實施。該狀況，例如，去除病毒與雜質(zhì)的爭論會直接影響藥物的安全性，應當在cGMP條件下進展，即便是小規(guī)模地實施。質(zhì)量部門應當參與這些爭論，如同在典型的商業(yè)化生產(chǎn)中一樣。使用的產(chǎn)品生產(chǎn)過程是強制性要求。然而，在工藝驗證中很多產(chǎn)生GLPGMP評價意見

術產(chǎn)品的病毒去除爭論就是這種狀況。成治理范圍的混淆。期階段，一些工藝設計的活動也用于去除雜質(zhì)。假設過分引入GMP治理，本錢會增加很多。表商業(yè)化工藝的小試或中試規(guī)模的模型可以用來評估這些變異。當高風險工藝失敗的組合狀況。評價意見1－

操作狀況和工藝的耐受性。2－可以看出，指南中的這句話是沖突的。設計一個有效的工藝和一個有效的工藝把握方法取決于所獲得的工(DOE)10果輸出(例如中間物料、中間體或成品)之間多種因素的相互作用來進展。風險分析工具可用于篩選DOE小化的試驗總數(shù)來獵取最大化的學問。DOE爭論結果可以作為建立將來的成分質(zhì)量、設備參數(shù)以及中間物料質(zhì)量屬性范圍的依據(jù)。評價意見 和多變量分析的期望程度由于實施本錢很高。假設強制要求，制藥企業(yè)會增加很多本錢。

某些單元操作或動態(tài)能供給對工藝的理解并避開商業(yè)化規(guī)模的問關性有影響。評價意見 南澄清期望的模式類型，是屬于閱歷模式，還是理論模式？也是有用的，尤其是當進展設計修正或?qū)Π盐辗椒ㄟM展優(yōu)化或變更的時候。評價意見 1－對于已經(jīng)生產(chǎn)的產(chǎn)品文件應當包括已經(jīng)發(fā)生的驗證記錄而對產(chǎn)品研發(fā)過程的記錄對于后續(xù)的工藝驗證越來越重要。建立工藝把握方法整輸入變異(并以此削減對輸出的影響)，或?qū)煞N方法結合起來。評價意見 無

證操作維持在目標方向并受控。特別留意的是，以下狀況下，通過操作限度和中間工藝監(jiān)測對工藝的把握是必不行少的(1)由于取樣污染)；或(2)當中間體和產(chǎn)品不能夠高度特征化，已經(jīng)定義的質(zhì)量屬性不能夠被識別，這些把握應包括在主生產(chǎn)與把握記錄里(參見21CFR211.186(a)與(b)(9))。評價意見無來調(diào)整工藝條件，使輸出保持不變。這種類型的生產(chǎn)系統(tǒng)可以供給更高程度的工藝把握。在PATPATFDAPAT工(AFrameworkforInnovativePharmaceuticalDevelopment,Manufacturing,andQualityAssurance“:///cder/guidance/index.htm“:///cder/guidance/index.htm得到)。設計的商應轉(zhuǎn)到下一階段進展確認。評價意見 無2階段―工藝確認在工藝驗證的工藝確認階段，工藝設計被確認為能夠進展重復性的(PQ)cGMP的程序，而且在商業(yè)化銷售前成功地完本錢階段也是必要的。本階段所生產(chǎn)的產(chǎn)品假設是可承受的，則可予以放行。1－建議修訂這局部內(nèi)容，包括對進展的相關爭論和爭論的定義信評價意見

件，例如使用的樹脂。2－建議性能確認應當被工藝核實〔ProcessVerification〕代替。由于性能確認在廣泛流行的其他指南上面指得是設備或者系統(tǒng)的性設施設計、公用系統(tǒng)與設備確實認cGMP法規(guī)21CFR211之C局部適合于其預期用途而且運行正常的活動在本指南中被稱為是確認。這些活動確定是先于產(chǎn)品的商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。評價意見〔qualification〕實〔Verification〕。但是就中文看來，確認確實更普遍使用。公用系統(tǒng)與設備確實認一般包括以下活動：操作原則以及性能特征。使用的力氣。1－ISPE通常，設施和設備確實認活動應當包括如下活動：品符合質(zhì)量屬性是必要的。素可以把握風險或者削減風險。GEP評價意見 括物料選擇、構造選擇、操作原則、性能特征、預期用途。使用批準的流程和其他恰當?shù)牟襟E來核實設施系統(tǒng)和生產(chǎn)設備預期的性能挑戰(zhàn)。ISPE標準應當更多的來自制藥行業(yè)，而不是設備系統(tǒng)制造行業(yè)(1)所用的爭論或試驗；(2)用來評估結果的適核該確認的程序，還應包括公司對變更進展評估的要求。確認活動量把握部門必需審核并批準該確認的方案與報告(21CFR211.22)。IQ/OQ/PQ有的工藝標準那樣具體明白。直接使用IQ/OQ/PQ概念可能更好一評價意見些。提條件來完成。性能確認方法PQ設備(每件已確認好的)以及訓練有素的人員，與商業(yè)生產(chǎn)工藝、控評價意見

的PQ將會確認工藝設計并證明商業(yè)化生產(chǎn)工藝已按預期實施。得到的數(shù)據(jù)可以供給額外的保證。1－商業(yè)批次獲得數(shù)據(jù)？從字面意思看，這段話是自相沖突的。2－看起來是意猶未盡，還需要進一步補充。PQPQ不總是必需的。足夠相像產(chǎn)品和工藝的從前可信的閱歷也可加以考慮。此外，我們猛烈建議公司承受客觀方法(如統(tǒng)計圖表分析)，只要是可行和有意義的，來實現(xiàn)充分的保證?！步y(tǒng)計方法〕，評價意見

而且這些手段可行和具有意義就可以獲得足夠的保證，但通?？梢?嚴格的審查應當貫穿于工藝核實的全過程。評價意見 驗證階段〔階段2－工藝確認〕，而不應當僅僅限于PQ〔性能確認〕階段。PQ評價意見

PQ方法。這種工藝被設計成對中間物料的屬性進展實時測定并準時把握回路來調(diào)整工品。問題?；厥杖苊降奶子门卧诠に囋O計階段〔階段1〕和工藝確認3〕的數(shù)據(jù)來證明。性能確認方案一個規(guī)定了生產(chǎn)條件、把握、檢測及預期結果的書面方案在工藝驗包括操作參數(shù)、工藝限度以及成分(原材料)的投入。待收集的數(shù)據(jù)，以及何時、怎樣對其進展評估。收標準。每一單元操作與產(chǎn)品屬性的取樣打算，包括取樣點、樣本數(shù)量以統(tǒng)計的保證。所選擇的置信水平可以建立在與考察中的特定屬性相關的風險分析之上。這個階段的取樣應當比典型的日常生產(chǎn)中的取樣更廣泛。包括以下內(nèi)容：內(nèi)及批-批間變異性的統(tǒng)計圖表分析法)。――解決預期條件偏差的規(guī)定以及對不符合數(shù)據(jù)的處理。對于PQ于進一步的考慮之外。(原材料與容器/密閉材料)來源的核實，這些假設從前沒有完成的話。檢測工藝、中間體與產(chǎn)品所使用分析方法的驗證狀態(tài)。適當部門與質(zhì)量部門的審核與批準。已經(jīng)習慣于將性能確認方案用于設備驗證概念中，而不是工藝驗證評價意見 概念中。2－〔〔文件的連接問題，避開內(nèi)容穿插重復。方案實施與報告方案只有經(jīng)過全部的適當部門包括質(zhì)量部門的審核與批準前方可實這種偏離實施前也必需經(jīng)過全部適當?shù)牟块T以及質(zhì)量部門的批準(§211.100)。必需遵循商業(yè)化生產(chǎn)工藝與常規(guī)程序(§§211.100(b211.110(a)條)。PQ批號的產(chǎn)品應當是在正常條件下，由那些預期的日常實施每一步單元操作的人員來生產(chǎn)。正常操作條件應包括公用系統(tǒng)(例如空氣處理和水凈化)、物料、人員、環(huán)境和生產(chǎn)程序。該報告應：評價任何意料不到的觀看結果以及方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)他的與工藝有效性相關的資料變更行該驗證批次產(chǎn)品所需的。包括全部適當?shù)牟块T與質(zhì)量部門的審核與批準評價意見 無3.3階段―持續(xù)工藝核實驗證中第3階段的目標是持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受評價意見

cGMP要因漂移而失去把握(§211.180(e))。少的工藝，統(tǒng)計工藝把握技術一般不適用。取而代之，一些工具，例如產(chǎn)品質(zhì)量審核或者生產(chǎn)報告是可以承受的。生產(chǎn)報告的名詞解釋和具體要求，應當補充，便于制藥行業(yè)操作。2－術語漂移應當定義。建議定義為“當工藝參數(shù)和輸入量固定不變，工藝的輸出量隨著時間漸漸發(fā)生變化的狀況”。必需建立一個持續(xù)的程序來收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量相關的產(chǎn)品與工藝數(shù)據(jù)(§211.180(e))。所收集的數(shù)據(jù)應包括有關的工藝趨勢以及引入物料或成分、中間物料及成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應進展趨產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性在整個工藝過程中處于受控狀態(tài)。中應說明如何進展趨勢分析和計算。程序還應當防止對單一大事以及不能探測工藝漂移的過度反響。應當收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)以便評估工藝這些努力能夠識別出工藝和/告生產(chǎn)企業(yè)對該工藝加以完善。評價意見 要的。由于cGMP要求參與藥品生產(chǎn)的全部人員具有相應的學歷教育、培訓經(jīng)受和閱歷。好的工藝設計與開發(fā)應當能預見重要的變異來源并建立適當?shù)臋z工藝可能會患病到這樣的變異來源，即該變異是以前未曾探測到的或該工藝以前沒有暴露出來的。很多工具和技術，某些統(tǒng)計的以及其它更多定性的方法，可用于探測變異，識別它，并確定其根本原核實工程的一局部。我們建議在工藝確認階段已經(jīng)建立的水平上進展持續(xù)監(jiān)測和/或取取樣和/或監(jiān)測應當調(diào)整至某個在統(tǒng)計學上適當?shù)?、有代表性的水平。工藝變異應當進展定期評估，取樣和/或監(jiān)測也應作相應調(diào)整。1－建議修改為“工藝變異應當定期的評估。假設觀看到顯著的變評價意見 控水平，直到獲得足夠的數(shù)據(jù)，消退顯著的變異。一旦變異的緣由是的，取樣和監(jiān)控件化程度應當和工藝理解保持全都?！痹俅翁崾局改蠎斬灤㏎92－我們關心的是在持續(xù)工藝核實過程中要求的高水平的取樣和監(jiān)控活動的頻率是怎樣的？制藥企業(yè)需要了解藥政當局來調(diào)整工作力度。變異也可通過準時評估缺陷投訴、OOS/或工藝改進，上的任何訂正或后續(xù)行動。操作者的錯誤并且評估培訓效果已經(jīng)超出了產(chǎn)品質(zhì)量本身。評價意見 而且對培訓效果進展核實本身就是cGMP的標準要求不應當在工藝驗證方案里面過分強調(diào)。本階段收集到的數(shù)據(jù)可以為工藝改進和/成分或中間物料特性來改進和/或優(yōu)化工藝。對打算的變更的描述，變更合理的理由，實施打算以及實施前質(zhì)量部門的批準，這些都必

(21CFR211.100)?；谄鋵Ξa(chǎn)品質(zhì)量的重要性，修改可能需要實施額外的工藝設計與工藝確認活動。設施、公用系統(tǒng)及設備的維護是確保一個工藝保持其受控狀態(tài)的另一個重要方面。一旦建立，該確認狀態(tài)必需通過例行監(jiān)測、維護與校驗程序和時間表來保持(21CFR211CD維護和校驗的頻率應依據(jù)這些活動的反響信息進展調(diào)整。評價意見 段落再驗證的問題再次被涉及但是指南沒有對再驗證問題進展深入爭論。第五局部：性能確認批次的同步放行性能確認批次的同步放行售。關于生產(chǎn)工藝的結論應在方案完成并對數(shù)據(jù)進展全面評價后原文翻譯FDA期望盡量少使用同步放行。同步放行可能適合于那些由于產(chǎn)品的有限性需求(如罕用藥/這些應與官方進展協(xié)調(diào)。評價意見

數(shù)據(jù)準時進展評估，以確?？焖偬綔y和訂正任何問題。1－建議修改為“FDA用”。同步放行的盡量少的使用應當僅僅限于驗證的初期階段。對于微小變更引起的驗證，或者沒有足夠數(shù)據(jù)供年度質(zhì)量審核而需要進展的再驗證，同步驗證是廣泛使用的工具。2－APIQ712.43要過分限制同步放行。第六局部：文件原文翻譯評價意見原文翻譯評價意見

文件持了產(chǎn)品的商業(yè)放行。cGMP所要求的文件程度與類型在其次階段工藝確認以及第三階段持續(xù)工藝核實中是最高的。這些階段的爭論必需符合cGMP，而21CFR211.22211.100)進展批準。病毒與雜質(zhì)的去除爭論，既使是小規(guī)模的實施，也有必要如同日常商業(yè)生產(chǎn)中一樣由質(zhì)量部門進展全面的監(jiān)視。cGMP質(zhì)量部門全面監(jiān)