阿比特龍片使用說(shuō)明書(shū)

Zytiga(阿比特龍[abiraterone])片使用說(shuō)明書(shū)20234月第一版-[使用說(shuō)明書(shū)]版權(quán)聲明：轉(zhuǎn)載時(shí)請(qǐng)以超鏈接形式標(biāo)明文章原始出處和作者信息及本聲明Zytiga(阿比特龍[abiraterone])片為口服給藥的ZYTIGATM(醋酸阿比特龍)片批準(zhǔn)日期2023年4月28日；公司：CentocorOrthoBiotechInc.譯自：本申請(qǐng)是在FDA 的優(yōu)先審評(píng)打算下進(jìn)展評(píng)審，此打算對(duì)可能在治療中供給重要進(jìn)展，或供給不存在適當(dāng)治療一種治療供給加快6個(gè)月審評(píng)。Zytiga的批準(zhǔn)早于常規(guī)目標(biāo)日期2023620日。FDA藥物審評(píng)和爭(zhēng)論中心中的腫瘤藥品室主任 RichardPazdur,M.D.說(shuō)“Zytiga 延長(zhǎng)有晚期前列腺癌已承受既往治療和很少治療選擇男性的生命”。處方資料的重點(diǎn)這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用ZYTIGA 的全部資料。請(qǐng)參閱下文ZYTIGA 美國(guó)初始批準(zhǔn)–2023本申請(qǐng)為優(yōu)先審評(píng)適應(yīng)證和用途ZYTIGA 是一種CYP17抑制劑適用于與潑尼松聯(lián)用為治療既往承受含多烯紫杉醇[docetaxel] 化療轉(zhuǎn)移去勢(shì)難治性前列腺癌患者。劑量和給藥方法推舉劑量推舉劑量ZYTIGA1,000mg口服賜予每天1次與潑尼松聯(lián)用5mg口服賜予每天2次。必需空腹服用ZYTIGA。在服用ZYTIGA 劑量前至少2小時(shí)和服用ZYTIGA 劑量后至少1小時(shí)不應(yīng)消耗食物。(2.1)〔1〕對(duì)基線中度肝受損(Child-Pugh 類(lèi)別B)患者，減低ZYTIGA 開(kāi)頭劑量至250mg 每天1次。(2.2)〔2〕對(duì)治療期間發(fā)生肝毒性患者，不用ZYTIGA 直至恢復(fù)。可在減低劑量再次治療。如患者發(fā)生嚴(yán)峻肝毒性應(yīng)終止ZYTIGA。(2.2)劑型和規(guī)格:250mg片(3)禁忌證妊娠或可能成為妊娠婦女禁忌用ZYTIGA。(4.1)警告和留意事項(xiàng)〕鹽皮質(zhì)激素過(guò)量：有心血管疾病史患者慎重使用 ZYTIGA。尚未確定在有射血重量 LVEF<50%或NYHA類(lèi)別III或IV心衰患者中ZYTIGA 的安全性。治療前把握高血壓和訂正低鉀血癥。至少每月 1次監(jiān)查血壓，血清鉀和液體潴留病癥。 (5.1)〕腎上腺皮質(zhì)功能不全：監(jiān)視腎上腺皮質(zhì)功能不全的病癥和征象。應(yīng)急狀況前，期間和后可能適應(yīng)增加皮質(zhì)激素劑量。 (5.2)〕肝毒性：肝酶增加曾導(dǎo)致藥物中斷，劑量調(diào)整和 /或終止。監(jiān)查肝功能和如建議調(diào)整，中斷或終止 ZYTIGA 給藥。(5.3)〕食物影響：必需空腹服用ZYTIGA。當(dāng)與食物同時(shí)服用醋酸阿比特龍[abirateroneacetate] 阿比特龍的暴露(曲線下面積)增加達(dá)10倍。(5.4)不良反響最常見(jiàn)不良反響適，熱潮紅，腹瀉，泌尿道感染，咳嗽，高 血壓，心律失常，尿頻，夜尿，消化不良，和上呼吸道感染。 (6)為報(bào)告疑心不良反響, 聯(lián)系CentocorOrthoBiotechInc 800-457-6399和或FDA1-800-FDA-1088 或.藥物相互作用ZYTIGA 是一種肝藥物代謝酶 CYP2D6 是抑制劑。由于治療指數(shù)窄，避開(kāi)ZYTIGA 與CYP2D6 底物共同給藥。假設(shè)不能使用另外治療，留神對(duì)待和考慮減低同時(shí)賜予 CYP2D6 底物劑量。(7)特別人群中使用在基線嚴(yán)峻肝受損(Child-Pugh 類(lèi)別C)患者中不要使用ZYTIGA。(8.6)

完整處方資料適應(yīng)證和用途ZYTIGA 用潑尼松聯(lián)用適用于曾承受既往含多烯紫杉醇化療轉(zhuǎn)移去勢(shì)難治性前列腺癌(CRPC)患者的治療。劑量和給藥方法推舉劑量推舉劑量：ZYTIGA 是口服賜予1,000mg 每天1次與潑尼松5mg口服給藥每天2次聯(lián)用。ZYTIGA 必需空胃給藥。服用ZYTIGA 前至少2小時(shí)和服用ZYTIGA 后至少1小時(shí)不應(yīng)消耗食物[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)]。應(yīng)與水吞服整片。肝受損劑量調(diào)整指導(dǎo)有基線中度肝受損(Child-Pugh 類(lèi)別B)患者中減低推舉劑量：ZYTIGA減至250mg 每天1次。每天1次劑量250mg 在有中度肝受損患者中預(yù)計(jì)導(dǎo)致曲線下面積(AUC)與正常肝功能承受1,000mg 每天1次所見(jiàn)AUC相像。但是，在有中度肝受損患者中劑量 250mg 每天1次沒(méi)有臨床資料和建議留神。在有中度肝受損患者中開(kāi)頭治療前，頭一個(gè)月每周，治療的兩個(gè)月后每2周和其后每月監(jiān)視ALT，AST，和膽紅素。假設(shè)在有基線嚴(yán)峻肝受損患者中發(fā)生 ALT和/或AST的上升大于5× 正常上限(ULN)或總膽紅素大于3×ULN，終止ZYTIGA 和不要再次用ZYTIGA 治療患者[見(jiàn)特別人群中使用(8.6)和臨床藥理學(xué)(12.3)]。在有基線嚴(yán)峻肝受損(Child-Pugh 類(lèi)別C)患者中避開(kāi)用ZYTIGA，由于尚未曾在此人群中爭(zhēng)論ZYTIGA，和不行能推想劑量調(diào)整。肝毒性對(duì)治療用ZYTIGA期間發(fā)生肝毒性患者(ALT和/或AST大于5×ULN或總膽紅素大于3×ULN)，中斷ZYTIGA 治療[見(jiàn)警告和留意事項(xiàng)(5.3)]。在肝功能檢驗(yàn)返回患者的基線或 AST和ALT低于或等于2.5×ULN和總膽紅素低于或等于1.5×ULN后可減低劑量至750mg每天1次再次治療。對(duì)恢復(fù)治療患者，監(jiān)視血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素對(duì)三個(gè)月最少每 2周1次和其后每月1次。假設(shè)在劑量750mg 每天1次肝毒性復(fù)發(fā)，在在肝功能檢驗(yàn)返回至患者的基線或至AST和ALT低于或等于2.5×ULN和總膽紅素低于或等于1.5×ULN后可在減低劑量500mg 每天1次再次開(kāi)頭-治療。假設(shè)低劑量500mg每天1次時(shí)肝毒性復(fù)發(fā)。終止用ZYTIGA治療。患者發(fā)生ASTALT大于或等于20×ULN和/或膽紅素大于或等于10ULNZYTIGA再次治療的安全性不知道。劑型和規(guī)格ZYTIGA(醋酸阿比特龍[abirateroneacetate])250mg 色，橢圓形片一側(cè)凹入 AA250。禁忌證當(dāng)賜予妊娠婦女ZYTIGA 可能致胎兒危害。妊娠或可能成為妊娠婦女中ZYTIGA 是禁忌。如妊娠時(shí)使用藥物或如服藥時(shí)患者成為妊娠， 患者對(duì)胎兒潛在危害。警告和留意事項(xiàng)高血壓,低鉀血癥和由于鹽皮質(zhì)激素過(guò)量液體潴留有心血管疾病史患者慎重使用 ZYTIGA。由于ZYTIGA 對(duì)CYP17抑制作用的結(jié)果可能引起高血壓，低鉀血癥，而由于鹽皮質(zhì)激素水平增加造成液體潴留[見(jiàn)不良反響(6)和臨床藥理學(xué)(12.1)]制促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)驅(qū)動(dòng)，導(dǎo)致這些不良反響發(fā)生率和嚴(yán)峻程度減低。當(dāng)正在治療患者的醫(yī)學(xué)狀況可能被血壓增加，低鉀血癥或液體潴留損害時(shí)必需慎重使用，如有心衰，近期心肌梗死或室性心律失?；颊?。尚未確定在有左室射血分?jǐn)?shù) <50%或NYHA類(lèi)別III或IV心衰患者中ZYTIGA 的安全性，由于這些患者被排 除在隨機(jī)化臨床試驗(yàn)外。監(jiān)視患者高血壓，低鉀血癥，和液體潴留至少每月 1次。用ZYTIGA 把握高血壓和訂正低鉀血癥。腎上腺皮質(zhì)功能不全在臨床試驗(yàn)中承受ZYTIGA 用潑尼松聯(lián)用患者中曾報(bào)道腎上腺皮質(zhì)功能不全，中斷每天甾體后和 /或有當(dāng)前感染或應(yīng)激[stress]。慎重使用和監(jiān)視腎上腺皮質(zhì)功能不全的病癥和征象 , 尤其是假設(shè)患者撤去潑尼松，有潑尼松劑量減低，或經(jīng)受不尋常應(yīng)激。用ZYTIGA 治療患者所見(jiàn)伴隨鹽皮質(zhì)激素過(guò)量不良反響，可能掩蓋腎上腺皮質(zhì)功能不全的病癥和征象。如臨床上適應(yīng)，進(jìn)展適當(dāng)檢驗(yàn)確認(rèn) 腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷。應(yīng)激狀況前，期間和后可能指示增加皮質(zhì)激素劑量 [見(jiàn)警告和留意事項(xiàng)(5.1)]。肝毒性曾發(fā)生明顯肝酶增加導(dǎo)致藥物終止或調(diào)整劑量 [見(jiàn)不良反響(6)]開(kāi)頭用ZYTIGA 治療前，治療前頭三個(gè)月每2周和其后每個(gè)月測(cè)定血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT和AST)和膽紅素水平。在有基線嚴(yán)峻肝受損患者中承受減低劑量ZYTIGA250mg ，開(kāi)頭治療前，第一個(gè)月每周，治療后 2個(gè)月每2周和其后每個(gè)月測(cè)定ALT，AST，和膽紅素。假設(shè)臨床病癥和體征提示發(fā)生肝毒性準(zhǔn)時(shí)測(cè)定血清總膽紅素。 AST，ALT，或膽紅素從患者的基線上升，應(yīng)準(zhǔn)時(shí)更頻繁監(jiān)視AST和ALT假設(shè)任何時(shí)間AST或ALT上上升于ULN五倍，或膽紅素是上上升于 ULN三倍，中斷ZYTIGA 治療和親熱監(jiān)查肝功能。只有肝功能檢驗(yàn)返回至患者的基線或至 AST和ALT低于或等于2.5×ULN和總膽紅素低于或等于1.5×ULN后才可能在減低劑量水平用ZYTIGA 再-治療[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)]。發(fā)生AST或ALT大于或等于20×ULN和/或膽紅素大于或等于 10×ULN患者ZYTIGA 再-治療的安全性不知道。食物影響ZYTIGA 必需空胃服用。在服用 ZYTIGA 劑量前至少2小時(shí)和服用ZYTIGA 劑量后至少1小時(shí)不應(yīng)消耗食物。當(dāng)單劑量醋酸阿比特龍與餐賜予與空腹?fàn)顟B(tài)比較阿比特龍 Cmax和AUC0-暴露)分別增加較高至17-和10-倍。尚未評(píng)價(jià)當(dāng)屢次賜予醋酸阿比特龍與食物服用時(shí)這些增加暴露[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.1)和臨床藥理學(xué)(12.3)]。不良反響在說(shuō)明書(shū)的其它章節(jié)中更具體爭(zhēng)論以下：〕高血壓，低鉀血癥，和由于鹽皮質(zhì)激素過(guò)量液體潴留 [見(jiàn)警告和留意事項(xiàng)(5.1)].〕腎上腺皮質(zhì)功能不全[(5.2)].〕肝毒性[見(jiàn)警告和留意事項(xiàng)(5.3)].〕食物影響[見(jiàn)警告和留意事項(xiàng)(5.4)].臨床試驗(yàn)閱歷由于臨床試驗(yàn)是在廣泛不同條件性進(jìn)展， 在某藥臨床試驗(yàn)中觀看到不良反響率不能直接與另一藥物臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀看到的發(fā)生率。在正在用一種促性腺[激]素釋放激素(GnRH)感動(dòng)劑或既往用睪丸切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移去勢(shì)難治性前列腺癌患者中的一項(xiàng)勸慰劑-比照，多中心3期臨床試驗(yàn)，在陽(yáng)性治療組(N791)每天賜予ZYTIGA劑量1,000mg與潑尼松5mg每天2次聯(lián)用。比照患者(N394)賜予勸慰劑加潑尼松5mg每天2次。用ZYTIGA中位治療時(shí)間為8個(gè)月。臨床爭(zhēng)論中報(bào)道的最常見(jiàn)不良藥物反響(≥5%)是關(guān)節(jié)腫脹或不適,低鉀血癥,水腫,肌肉不適,,腹瀉,泌尿道感染,咳嗽,高血壓,心律失常,尿頻,夜尿,消化不良，和上呼吸道感染。導(dǎo)致藥物終止最常見(jiàn)不良藥物反響是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酸增高，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酸增高，尿膿毒病和心衰(服用ZYTIGA<1%)。用ZYTIGA 治療患者中比用勸慰劑治療患者中更常報(bào)道與鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)相關(guān)不良反響和試驗(yàn)室特別分別為：低鉀血癥 28%相比20%, 高血壓9%相比7%和液體潴留(水腫)27%相比18%，(見(jiàn)表1)。用ZYTIGA 者,5%患者發(fā)生3至4級(jí)低鉀血癥和1%患者報(bào)道3至4級(jí)高血壓[見(jiàn)警告和留意事項(xiàng)(5.1)]。1顯示由于用ZYTIGA發(fā)生或頻數(shù)與勸慰劑比較確定增加≥2%，或大事有特別意義的不良反響(鹽皮質(zhì)激素過(guò)量，心臟不良反響，和肝臟毒性)。心血管不良反響：1中顯示在3期試驗(yàn)中心血管不良反響。心律失常的大多數(shù)是1或2級(jí)。兩組3-4級(jí)心律失常發(fā)生率相像。有在 ZYTIGA 律失常和一例患者驟死。勸慰劑組不伴有患者驟死或心律失常。心臟缺血或心肌梗死患者導(dǎo)致死亡勸慰劑組 2例和ZYTIGA 組1例死亡。兩組均有1例心衰導(dǎo)致死亡。肝毒性：用ZYTIGA 治療患者中藥物相關(guān)肝毒性曾報(bào)道有 ALT，AST上升，和總膽紅素。跨越全部臨床試驗(yàn)，承受 ZYTIGA 患者的2.3%報(bào)道肝功能檢驗(yàn)上升(ALT或AST的增加>5×ULN)，典型地治療開(kāi)頭后頭 3個(gè)月期間。在3期試驗(yàn)中，患者基線 ALT或AST上升更可能經(jīng)受肝功能檢驗(yàn)高于患者開(kāi)頭正常值。當(dāng)觀看到 ALT或AST上升>5×ULN，或膽紅素上升>3×ULN，不用或終止ZYTIGA。在兩種狀況中肝功能檢驗(yàn)發(fā)生明顯增加[見(jiàn)警告和留意事項(xiàng)(5.2)]。這些兩例患者有正常基線肝功能，經(jīng)受ALTAST上升1540×ULN和膽紅素上升26×ULNZYTIGAZYTIGA再次治療上升沒(méi)有復(fù)發(fā)。在臨床試驗(yàn)中，以下患者被排解：有活動(dòng)性肝炎患者，缺乏肝轉(zhuǎn)移 基線ALT和/或AST≥2.5×ULN患者，和有ALT和/或AST>5× ULN存在肝轉(zhuǎn)移患者。參與臨床試驗(yàn)患者發(fā)生肝功能檢驗(yàn)特別通過(guò)中斷治療，劑量調(diào)整和/或終止處理[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和警告和留意事項(xiàng)(5.3)]。有ALTAST上升20×ULN患者不再治療。其它不良反響:用阿比特龍組用阿比特龍組 3期臨床試驗(yàn)有2例患者發(fā)生腎上腺功能不全(<1%)。有意義報(bào)道試驗(yàn)室特別：2顯示來(lái)自3期勸慰劑-比照臨床試驗(yàn)有意義的試驗(yàn)室值。在ZYTIGA組中發(fā)生3-4級(jí)低血清磷(7.2%)和低血清鉀(5.3%)更頻。藥物相互作用比特龍對(duì)藥物代謝酶的影響ZYTIGA 是一種肝藥物代謝酶 CYP2D6 的抑制劑。在一項(xiàng)CYP2D6藥物-藥物相互作用試驗(yàn)中，當(dāng)右美沙芬與醋酸阿比特龍 1,000mg 每天和潑尼松5mg每天2次賜予時(shí)，右美沙芬(CYP2D6 底物的Cmax和AUC分別增加2.8-和2.9-倍。避開(kāi)醋酸阿比特龍與治療指數(shù)窄的 CYP2D6 底物(如，甲硫噠嗪[thioridazine]) 共同給藥。假設(shè)不能使用另外治療，慎重對(duì)待和考慮減低同時(shí)賜予 CYP2D6 底物藥物劑量[見(jiàn)臨床藥理學(xué) (12.3)]。制或誘導(dǎo)CYP3A4酶藥物基于體外資料，ZYTIGA 是CYP3A4 的底物。尚未評(píng)價(jià)強(qiáng) CYP3A4抑制劑(如，酮康唑，伊曲康唑[itraconazole], 克拉霉素[clarithromycin] 阿扎那韋[atazanavir] ，萘法唑酮[nefazodone] ，沙奎那韋[saquinavir] 利霉素[telithromycin] ，利托那韋[ritonavir] ，印地那韋[indinavir] ，那非那韋[nelfinavir] 伏立康唑[voriconazole]) 或誘導(dǎo)劑(如苯妥英[phenytoin] 卡馬西平[carbamazepine] ，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin] ，利福噴汀[rifapentine] ，苯巴比妥[phenobarbital]) 在體內(nèi)對(duì)阿比特龍藥代動(dòng)力學(xué)的影響。ZYTIGA 治療期間避開(kāi)或留神使用 CYP3A4 劑[見(jiàn)臨床藥理學(xué) (12.3)]。特別人群中使用妊娠妊娠類(lèi)別X[見(jiàn)禁忌證(4.1)].妊娠或可能成為妊娠婦女中禁忌承受 ZYTIGA。如此藥在人期間使用，或如當(dāng)服用此藥時(shí)患者成為妊娠 ，應(yīng)忠告患者對(duì)胎兒潛在危害和妊娠喪失潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議用 ZYTIGA 治療期間有生育力婦女應(yīng)避開(kāi)成為妊娠。哺乳母親婦女中不適用ZYTIGA，不知道醋酸阿比特龍是否排泄在人。因?yàn)楹芏嗨幬锉慌判乖谌耍?和由于哺乳嬰兒來(lái)自 ZYTIGA 嚴(yán)峻不良反響的潛能應(yīng)做出決策或終止哺乳，或終止藥物考慮到藥物對(duì)母親的重要性。兒童使用ZYTIGA 不適用于兒童。老年人使用在一項(xiàng)3ZYTIGA試驗(yàn)患者總數(shù)中，71%患者是65歲和以上和28%是75歲和以上。這些老年患者和較年輕患者間未觀看到安全性和有效性的總體差異。肝受損患者在有基線輕度(n=8)或中度(n=8)肝受損(Child-Pugh 類(lèi)別A和B, 別)受試者和在8例有正常肝功能安康比照受試者中檢查阿比特龍的藥代動(dòng)力學(xué)。有輕度和中度基線肝受損受試者與有正常肝功能受試者比較，單次口服1,000mg 劑量ZYTIGA 后阿比特龍的全身暴露(AUC)分別增加接近1.1倍和3.6倍。對(duì)基線輕度肝受損患者無(wú)需劑量調(diào)整。 在基線中度肝受損(Child-Pugh類(lèi)別B)患者中，減低推舉劑量： ZYTIGA 至250mg 每天1次，如基線中度肝受損患者中，發(fā)生ALT或AST上升>5×ULN或總膽紅素>3×ULN終止ZYTIGA 治療[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.1)和臨床藥理學(xué)(12.3)]。未曾在基線嚴(yán)峻肝受損患者中爭(zhēng)論 ZYTIGA 的安全性。這些患者不應(yīng)承受ZYTIGA。對(duì)治療期間發(fā)生肝毒性患者，中斷治療和可能需要?jiǎng)┝空{(diào)整 [見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)，警告和留意事項(xiàng)(5.2)，和臨床藥理學(xué)(12.3)]。腎受損患者在一項(xiàng)特地腎受損試驗(yàn)中，正常腎功能安康受試者 (N=8)和末期腎病(ESRD)進(jìn)展血液透析(N=8)受試者間單次口服1,000mg劑量ZYTIGA后平均PK參數(shù)有可比性。對(duì)腎受損患者無(wú)需劑量調(diào)整 [見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)和臨床藥理學(xué)(12.3)]。藥物過(guò)量在臨床爭(zhēng)論期間沒(méi)有 ZYTIGA 報(bào)道。沒(méi)有特異性抗毒藥。在藥物過(guò)量的大事中 停頓ZYTIGA，實(shí)行一般性支持措施，包括監(jiān)視心律失常和心衰和評(píng)估肝功能。一般描述ZYTIGA 的活性成分醋酸阿比特龍，阿比特龍的乙酰酯。阿比特龍是CYP17的一種抑制劑(17-羥化酶/C17,20-裂解酶)。每片ZYTIGA 含250mg醋酸阿比特龍。醋酸阿比特龍化學(xué)上指定為(3β)17-(3-pyridinyl)androsta-5,16-dien-3-yl 醋酸酯和其構(gòu)造為：醋酸阿比特龍是一種白色至淡白色，不吸潮，結(jié)晶粉。其分子式為C26H33NO2 和分子量391.55。醋酸阿比特龍是一種親脂性化合物有辛醇 -水安排系數(shù)5.12(LogP) 和特別不溶于水。芳香氮的 pKa為5.19。片中無(wú)活性成分是單水乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡啶酮，月桂硫酸酯鈉 , 硬脂酸鎂，和膠態(tài)二氧化硅。臨床藥理學(xué)作用機(jī)制醋酸阿比特龍(ZYTIGA)在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為阿比特龍，一種雄激素生物合成抑制劑，抑制17α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睪丸，腎上腺，和前列腺腫瘤組織中表達(dá)此酶和為雄激素生物合成所需。CYP17催化兩個(gè)挨次反響：1) 通過(guò)17α-羥化酶活性孕烯醇酮[pregnenolone] 和孕酮[progesterone] 轉(zhuǎn)化為其17α-羥基衍生物和2)隨后分別形成脫氫表雄 (甾)酮[dehydroepiandrosterone ，DHEA]和通過(guò)C17，20裂解酶活性雄烯二酮[androstenedione] 。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睪丸酮的前體。通過(guò)阿比特龍 CYP17的抑制作用也可導(dǎo)致通過(guò)腎上腺增加鹽皮質(zhì)激素生成(見(jiàn)警告和留意事項(xiàng)[5.1])。雄激素敏感前列腺癌對(duì)治療反響減低雄激素水平。去雄激素治療，例如用促性腺激素釋放激素感動(dòng)劑 [GnRH感動(dòng)劑s]或睪丸切除術(shù)治療，減低睪丸中雄激素生成但不影響腎上腺或腫瘤內(nèi)雄激素生成。在勸慰劑-比照3期臨床試驗(yàn)中ZYTIGA 減低患者血清睪丸酮和其它雄激素。不需要監(jiān)測(cè) ZYTIGA 對(duì)血清睪丸酮水平的影響?？捎^看血清前列腺特異性抗原 (PSA)水平的變化但在個(gè)體患者中沒(méi)有證明與臨床效益相關(guān)。藥代動(dòng)力學(xué)在安康受試者和轉(zhuǎn)移去勢(shì)難治性前列 腺癌(CRPC)患者中曾爭(zhēng)論醋酸阿比特龍的給藥后，阿比特龍和醋酸阿比特龍的藥代動(dòng)力學(xué)。在體內(nèi)，醋酸阿比特龍被轉(zhuǎn)化為阿比特龍。在臨床爭(zhēng)論中，在 >99%被分析樣品中醋酸阿比特龍血漿濃度是低于可檢測(cè)水平 (<0.2ng/mL) 。吸取醋酸阿比特龍口服賜予轉(zhuǎn)移 CRPC患者后，到達(dá)最高血漿阿比特龍濃度中位時(shí)間是2小時(shí)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)觀看到阿比特龍積蓄，與單次 1,000mg劑量醋酸阿比特龍比較暴露 (穩(wěn)態(tài)AUC)較高2-倍。在有轉(zhuǎn)移CRPC患者中在劑量1,000mgCmax穩(wěn)態(tài)值(均數(shù)±SD)226±178ng/mLAUC1173±690ng.hr/mL250mg1,000mg未觀看到重要偏離劑量正比例。當(dāng)醋酸阿比特龍與食物賜予時(shí)阿比特龍的全身暴露增加。阿比特龍Cmax和AUC0-是分別較高接近7-和5-倍，當(dāng)醋酸阿比特龍與低脂肪餐賜予時(shí)(7% 脂肪,300卡路里)和當(dāng)醋酸阿比特龍與高脂肪 (57% 脂肪,825卡路里)餐賜予時(shí)分別較高接近 17-和10-倍。在賜予進(jìn)餐內(nèi)容和組成正常變異時(shí)，ZYTIGA 與餐服用有潛在可能導(dǎo)致暴露增加和高度變異。所以，ZYTIGA給藥前至少2小時(shí)和ZYTIGA給藥后至少1小時(shí)內(nèi)不應(yīng)消耗食物。應(yīng)用水完整吞服片[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.1)]。分布和蛋白結(jié)合阿比特龍與人血漿蛋白，白蛋白和 -1酸性糖蛋白高度結(jié)合(>99%)。表觀穩(wěn)態(tài)分布容積(均數(shù)±SD)是19,669± 13,358L體外爭(zhēng)論顯示在臨床相關(guān)濃度，醋酸阿比特龍和阿比特龍不是 P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龍是P-gp的抑制劑。未曾用其它運(yùn)載蛋白進(jìn)展?fàn)幷?。代謝口服賜予膠囊14C-醋酸阿比特龍后，醋酸阿比特龍被水解為阿比特龍(活性代謝物)轉(zhuǎn)換可能通過(guò)酯酶活性(尚未鑒定酯酶)而不是CYP介導(dǎo)。阿比特龍?jiān)谌搜獫{中兩個(gè)主要循環(huán)代謝物是硫酸阿比特龍 (無(wú)活性)和氮氧化硫酸阿比特龍(無(wú)活性)，各占暴露的約43%。CYP3A4 和SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龍的酶而 SULT2A1 龍。排泄在有轉(zhuǎn)移CRPC患者中，阿比特龍?jiān)谘獫{中的平均末端半衰期 (均數(shù)±SD)是12±5小時(shí)。14C-醋酸阿比特龍的口服給藥后，接近88%放射性劑量在糞中回收和尿中接近5%。糞中存在主要化合物是未變化醋酸阿比特龍和阿比特龍(分別接近給藥劑量的55%和22%)。肝受損患者在有基線輕度(n=8)或中度(n=8)肝受損(分別為Child-Pugh 類(lèi)別A和B)受試者和在8例有正常功能安康比照受試者中檢查阿比特龍的藥代動(dòng)力學(xué)。有輕度和中度基線肝受損受試者中空腹?fàn)顩r單次口服1,000mg劑量后對(duì)阿比特龍全身暴露分別增加接近1.1-倍和3.6-倍。在有輕度肝受損受試者中阿比特龍的平均半衰期延長(zhǎng)至接近18小時(shí)和有中度肝受損受試者中至接近19小時(shí)。尚未曾在有基線嚴(yán)峻肝受損 (Child-Pugh 類(lèi)別C)患者中爭(zhēng)論ZYTIGA[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和特別人群中使用(8.6)]。腎受損患者在有終末腎病(ESRD)患者在穩(wěn)定血液透析方案 (N=8)和在匹配有正常腎功能比照受試者(N=8)中檢查阿比特龍的藥代動(dòng)力學(xué)。在試驗(yàn)ESRD隊(duì)列，在透析后1小時(shí)空腹條件下賜予單次 1,000mgZYTIGA 劑量，和為藥代動(dòng)力學(xué)分析給藥后采集樣品直至直至 96小時(shí)。在有終末腎病透析受試者與有正常腎功能受試者比較單次口服 1,000mg 劑量對(duì)阿比特龍全身暴露沒(méi)有增加[見(jiàn)特別人群中使用(8.7)]。藥物相互作用體外爭(zhēng)論用人肝微粒體顯示阿比特龍是 CYP1A2 和CYP2D6 的強(qiáng)抑制劑和CYP2C9，CYP2C19 和CYP3A4/5 的中度抑制劑。在一項(xiàng)在體內(nèi)藥物-藥物相互作用試驗(yàn)中，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6 底物)的Cmax和AUC分別增加2.8-和2.9-倍，當(dāng)每天賜予右美沙芬 30mg與醋酸阿比特龍1,000mg、(加潑尼松5mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan] 的AUC，右美沙芬的活性代謝物，增加接近1.3倍[見(jiàn)藥物相互作用(7.1)]。在一項(xiàng)臨床爭(zhēng)論確定醋酸阿比特龍1,000mg每天(加潑尼松5mg每2次)對(duì)單次100mg劑量CYP1A2[theophylline]的影響，未觀看到茶堿全身暴露增加。阿比特龍?jiān)隗w外是CYP3A4的底物。尚未在體內(nèi)評(píng)價(jià)強(qiáng)CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑對(duì)阿比特龍藥代動(dòng)力學(xué)的影響。應(yīng)避開(kāi)CYP3A4的強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑或慎重使用[見(jiàn)藥物相互作用(7.2)]。QT延長(zhǎng)在一項(xiàng)多中心，開(kāi)放，單-組試驗(yàn)中，33例轉(zhuǎn)移CRPC患者在進(jìn)餐前至少1小時(shí)或后2小時(shí)承受口服ZYTIGA劑量1,000mg每天1次與潑尼5mg口服每天2次聯(lián)用。評(píng)估至療程22天顯示QTc間期從基線無(wú)大變化(>20ms)。但是，由于爭(zhēng)論設(shè)計(jì)限制QTc間期小增加(<10ms)不能排解由于醋酸阿比特龍。非臨床毒理學(xué)癌發(fā)生,突變發(fā)生,和生育力受損未曾進(jìn)展長(zhǎng)期動(dòng)物爭(zhēng)論評(píng)價(jià)醋酸阿比特龍的致癌性潛能。在微生物突變發(fā)生(Ames)試驗(yàn)中醋酸阿比特龍和阿比特龍不誘導(dǎo)突變和在體外細(xì)胞遺傳試驗(yàn)用原代人淋巴細(xì)胞和在在體內(nèi) 不致染色體斷裂。未用醋酸阿比特龍進(jìn)展發(fā)育或生殖毒理學(xué)爭(zhēng)論。在大鼠 (13-和26-周)和猴(39-周)爭(zhēng)論中，在大鼠中≥50mg/kg/day 和在猴中≥250mg/kg/day 時(shí)觀看到萎縮, 無(wú)精蟲(chóng)/精子削減癥，和生殖系統(tǒng)增生和與阿比特龍的抗雄激素的藥理學(xué)活性全都[見(jiàn)非臨床毒理學(xué) (13.2.)]。在大鼠中和猴基于AUC，分別人臨床暴露接近 1.14和0.6倍觀看到這些效應(yīng)。動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)在大鼠中在13-和26-周爭(zhēng)論和在猴中13-和39-周爭(zhēng)論中，用醋酸阿比特龍基于AUC接近一