地西泮的合成工藝課件

地西泮的工藝合成地西泮的工藝合成1藥品基本信息藥品工藝路線的設計制藥工藝的放大工藝的優(yōu)化地西泮的工藝合成工藝路線的評價與選擇“三廢”防治基本思路藥品基本信息藥品工藝路線的設計制藥工藝的放大工藝的優(yōu)化地西泮2

一、藥品基本信息藥品名：地西泮化學名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4苯并二氮雜?-2-酮性狀：白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦溶解性：易溶于丙酮、三氯甲烷，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶?；瘜W式：C16H13ClN2O分子量：284.4702藥理作用：苯二氮?類抗焦慮藥，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇及中樞性肌肉松弛作用一、藥品基本信息藥品名：地西泮3二、工藝路線設計1、工藝路線a二、工藝路線設計1、工藝路線a4地西泮的合成工藝ppt課件52、工藝路線b2、工藝路線b63、工藝路線c

對硝基氯苯和苯乙氰為其實原料經(jīng)縮合制得，再經(jīng)硫酸二甲酯化，鐵粉還原，氯乙酰氯?；杉谆；衔?，甲基?；衔锖蜑趼逋衅钒l(fā)生環(huán)合反應，在經(jīng)過回收，精制而制得成品安定。3、工藝路線c7地西泮的合成工藝ppt課件8

1、選擇原則

可行性原則a、各步反應須可行b、關鍵反應應盡早出現(xiàn)c、中間體穩(wěn)定易純化，易分離，穩(wěn)定性好，易存放經(jīng)濟性原則a、合成反應步數(shù)少，總收率高b、原料價廉易得，利用率高c、反應條件溫和，設備簡單安全環(huán)保性原則優(yōu)先考慮“三廢”排放量少、處理容易的合成路線，綠色生產(chǎn)。三、工藝路線的評價與選擇1、選擇原則三、工藝路線的評價與選擇92、各路線的評價和比較路線比較項目2、各路線的評價和比較路線比較項目10路線比較項目路線比較項目113、工藝選擇綜上所訴，根據(jù)“優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)、低耗、環(huán)保”原則，我組一致認同采用工藝路線c來合成安定，即地西泮。3、工藝選擇12四、工藝路線的改造與優(yōu)化1、優(yōu)化原則保證產(chǎn)品質(zhì)量和提高收率生產(chǎn)操作簡單安全、三廢污染少原料易得，減少資源浪費四、工藝路線的改造與優(yōu)化1、優(yōu)化原則132、優(yōu)化方案甲基化3-苯-5氯嗯呢和硫酸二甲醋反應,可得季銨鹽，收率86.5%，但經(jīng)復試，僅為50-65%。通過試驗表明,若季銨鹽分子配比為1：2,后者滴加投料,于90-95℃反應3小時,收率可穩(wěn)定在85-90%。還原將季銨鹽用鐵粉在冰醋酸中還原,得2-甲氨基-5-氯二苯酮，收率78.8%。但操作繁瑣,產(chǎn)量、質(zhì)量均差。經(jīng)改用鐵粉-鹽酸在乙醇中還原,平均收率86.2%(生產(chǎn)規(guī)模放大試驗收率可達93.6%)。2、優(yōu)化方案甲基化14環(huán)合由2-(N-甲基-2-氯乙酸胺基)-5-氯二苯酮(珊,簡稱甲基酞化物)和六次甲基四胺、鹽酸在含水甲醇中反應,成品收率95.4%。上述新合成路線,改變了經(jīng)中間體氨基酮制備安定的傳統(tǒng)方法,總收率(以對硝基氯苯計算)達48.12%。試生產(chǎn)總收率可達51.1%。環(huán)合15改良優(yōu)化后的工藝路線如下：改良優(yōu)化后的工藝路線如下：161、概述中試放大是產(chǎn)品在正式被批準投料前的最重要的一次模型化的生產(chǎn)時間，它不單位原料藥的生產(chǎn)報批/新藥的審批提供了最主要的實驗數(shù)據(jù)。也為產(chǎn)品投料前的GMP認證打下了基礎。中試放大的方法一般有：逐級經(jīng)驗放大法，相似模擬放大法等。地西泮的生產(chǎn)選用逐級經(jīng)驗放大法。主要內(nèi)容有：工藝路線和單元反應操作方法的復審；設備材料與型式的選擇；攪拌和混合；工藝流程與操作方法的確定，其他反應條件的進一步研究；物料衡算等等。五、中試放大1、概述五、中試放大172、工藝放大流程（1）工藝路線和單元反應操作方法的復審經(jīng)過四條反應工藝的比較：選擇最優(yōu)化的工藝路線。即對硝基氯苯+苯乙氰為原料的反應。（2）設備材料與形式的選擇對硝基氯苯是腐蝕性，受熱易分解，的劇毒物質(zhì)，放大生產(chǎn)需要選擇，不銹鋼材質(zhì)的反應釜和管道。

2、工藝放大流程18

（3）攪拌和混合反應釜為帶攪拌槳的，原料均為粘度較大的液體物質(zhì)，選擇渦輪式攪拌器較為合適。而且，分應付壁上可能會附著有一些析出晶體，攪拌器的直徑竟可能的大一些。攪拌的轉(zhuǎn)速不宜過快，經(jīng)查文獻，60r/min較合適，反應溫度控制在26～30℃，常壓反應24h。對硝基氯苯遇熱很危險，加料的速度要盡可能的慢。（3）攪拌和混合19

（4）工藝流程與操作方法的確定操作方法：①對設備進行試壓和試漏操作，結(jié)合清洗進行聯(lián)動試車，保證投料后不再動火，在正常情況下，進行管道保溫。②做好設備清洗和清場工作，確保反應體系吳雜物，嚴防產(chǎn)生交叉污染③計劃和準備好中間體的盛放器具和堆放場所。④從計量罐里通過管道按照計量比進行投料，并且注意投料速度的控制，不宜過快。⑤反應結(jié)束后通過管道通入離心機和壓濾機（4）工藝流程與操作方法的確定20

六、“三廢”防治1、概述“三廢”是廢水、廢氣、廢渣的統(tǒng)稱。在化工制藥排放的“三廢”中，以廢水最為常見。本設計中地西泮的生產(chǎn)，也以廢水量最為多?；ぶ扑幹械膹U水有以下特點：①排放量大②成分多，性質(zhì)復雜③濃度高，色度深，毒性大地西泮的生產(chǎn)過程中，會排放含有許多原輔材料、產(chǎn)物和副產(chǎn)物的廢水，這些一般為有機物。對于有機物廢水，一般處理的方法有蒸餾、萃取、化學處理等。六、“三廢”防