農(nóng)藥微乳劑加工原理及研究概況

農(nóng)藥微乳劑加工原理及研究概況教師：路福綏教授學(xué)生：林

琎目錄一、

微乳劑簡(jiǎn)介二、農(nóng)藥微乳劑形成理論三、微乳劑的基本配方及組分選擇四、制備微乳劑需要考慮的主要因素五、農(nóng)藥微乳劑的質(zhì)量問題六、配制農(nóng)藥微乳劑的方法和研究方向一、

微乳劑簡(jiǎn)介

1、微乳劑的基本概念《農(nóng)藥劑型名稱及代碼國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)》(GB/T19378-2003)中將微乳劑界定為“透明或半透明的均一液體，用水稀釋后成微乳狀液體的制劑”目前公認(rèn)的微乳液的定義是由Danielsson和Lindman提出的，即“微乳液是一個(gè)由水、油兩親性物質(zhì)(分子)組成的、光學(xué)上各向同性、熱力學(xué)上穩(wěn)定且經(jīng)時(shí)穩(wěn)定的外觀透明或者近乎透明的膠體分散體系，微觀上由表面活性劑界面膜所包覆的一種或兩種液體的微滴構(gòu)成2、微乳劑的特性及優(yōu)勢(shì)三大特性：①熱力學(xué)上穩(wěn)定體系。長(zhǎng)期放置不會(huì)分層和破乳

②液滴尺寸小。一般小于100nm

③透光性。外觀呈透明液體優(yōu)勢(shì)：(l)不可燃性，方便運(yùn)輸；(2)以水為溶劑，對(duì)于容器不腐蝕，不受容器限制；(3)乳狀液的粒子超細(xì)微，比通常乳油小，易于吸附在附在農(nóng)作物或糧食的表面，殺蟲效果好；(4)因以水為基質(zhì)，氣味小，對(duì)人安全，對(duì)植物及糧食毒性低得多。3、微乳劑與其他劑型的比較

與水乳劑(Emulsioninwater，

EW)比較，都是將液體或半固體農(nóng)藥成分分散在水中制得，是一種經(jīng)時(shí)穩(wěn)定的分散體系。微乳劑與水乳劑不同之處在于分散在水中的有效成分的粒徑不同，前者粒子超微細(xì)，為0.01~0.1μm，外觀透明或接近透明，后者為0.1~50μm，外觀為乳白色。配制微乳劑所需乳化劑的用量通常比配制乳油或水乳劑的用量大，成本高。3、微乳劑與其他劑型的比較

與乳油相比，微乳劑基本不用或少用有機(jī)溶劑乳油因大量使用甲苯、二甲苯等有機(jī)溶劑對(duì)環(huán)境的污染而受到限制。微乳劑因基本不用或較少使用有機(jī)溶劑，貯運(yùn)安全，無易燃易爆之慮，使用后也不存在環(huán)境污染，所以被認(rèn)為是與環(huán)境相容性較好的一種“綠色農(nóng)藥制劑”。與乳油相比，田間藥效比乳油高5%~10%，刺激性、臭味減輕；貯運(yùn)穩(wěn)定性好；沒有沉淀、結(jié)塊以及粘度增大、流動(dòng)性差的缺點(diǎn)，對(duì)作物的安全性也較高，是取代乳油的最佳劑型。與水劑、可溶性液劑相比，微乳劑適用于很多水溶性低的農(nóng)藥有效成分，水劑只適用于很少一些水溶性高的有效成分。而水溶性高的有效成分更合理的劑型是水溶性固體制劑。我國(guó)用于加工水劑的原藥含量一般不高(如殺蟲雙)，很難加工成高濃度的水劑，因而包裝費(fèi)用和運(yùn)輸費(fèi)較高。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的水劑、可溶性液劑，一般不添加助劑，因而影響生物活性的發(fā)揮。而微乳劑加工時(shí)要靠助劑配制，不會(huì)發(fā)生因少加助劑而影響藥效的問題。3、微乳劑與其他劑型的比較

與懸浮劑相比，微乳劑可以長(zhǎng)期放置而不發(fā)生相分離。懸浮劑的一些產(chǎn)品在貯存期結(jié)塊嚴(yán)重，影響使用效果。因此，農(nóng)藥微乳劑的研究與開發(fā)具有很重要的意義。3、微乳劑與其他劑型的比較

4、微乳劑的類型

普通乳液中有O/W型W/O型和多重乳液(如W/O/W等)3種類型。微乳液中也有3種結(jié)構(gòu)類型，即O/W型W/O型和雙連續(xù)相結(jié)構(gòu)(也稱為中間相微乳型)。在雙連續(xù)相結(jié)構(gòu)范圍內(nèi)，任何一部分油形成油珠鏈網(wǎng)組成的油連續(xù)相，此外水也能形成水珠鏈網(wǎng)組成的水連續(xù)相。油珠鏈網(wǎng)與水珠鏈網(wǎng)相互貫穿與繞纏形成油—水雙連續(xù)相結(jié)構(gòu)，它具有O/W型以及W/O型2種結(jié)構(gòu)的綜合性能。雙連續(xù)相結(jié)構(gòu)是經(jīng)理論和實(shí)驗(yàn)證實(shí)的。這3種類型可以在一定條件下轉(zhuǎn)變，農(nóng)藥微乳劑大都制成以水為連續(xù)相的O/W型微乳液。5、農(nóng)藥微乳結(jié)構(gòu)研究方法

農(nóng)藥微乳內(nèi)部結(jié)構(gòu)研究物理方法有如下幾類:①光散射技術(shù)，如，小角度X射線散射術(shù)(SAXS)，小角度中子散射術(shù)(SANS)，激光散射術(shù)(DLS)等;②透射電子顯微鏡術(shù)(TEM);③核磁共振術(shù)(NMR)，④時(shí)間分辨熒光猝滅術(shù)(TRFQ);⑤電導(dǎo)法;⑥黏度法;⑦超聲波干涉量度法;⑧超聲吸收法;⑨介質(zhì)電容法;⑩熱導(dǎo)法;11紅外光譜法;12量熱法等。二、農(nóng)藥微乳劑形成理論

1、雙重膜理論2、加溶作用理論3、幾何排列理論

4、R比理論5、負(fù)表面張力原理1、雙重膜理論

1955年，Schulman和Bowcott提出吸附單層是第3相或叫中間相的概念，并由此發(fā)展到雙重膜理論，也叫混合模理論。該理論認(rèn)為微乳劑是一種多相體系,微乳的形成屬于界面增加的過程,即某一體系中加入一定的表面活性劑后,如果能使得該體系中油水界面張力為負(fù),說明界面增加時(shí)體系自由能下降,可以自由形成乳液。由此可以認(rèn)為表面活性劑在體系油水界面上的界面壓力大于該液體原有的界面張力是微乳形成的基本條件。微乳形成的過程就是上述兩者壓力差消除的過程,因此最后形成的微乳劑是一個(gè)熱力學(xué)穩(wěn)定的系統(tǒng)。2、加溶作用理論

Shinoda和Friberg根據(jù)表面活性劑-水-油的相圖提出微乳劑是在特殊條件下膨脹的膠團(tuán)。對(duì)于非離子表面活性劑,在溫度低于粗點(diǎn)時(shí),它是親水性的,增加溫度,親水性下降。至濁點(diǎn)線,親水親油性接近平衡。當(dāng)溫度高于霧點(diǎn)線,它是親油性的,溫度降低,其親油性下降,至霧點(diǎn)線,親水親油性接近平衡。太親油或太親水時(shí)均不行,因?yàn)閮煞N極端情況下界面彎曲時(shí)的曲率半徑均太大,液珠太小。只有當(dāng)表面活性劑的親水親油性接近平衡時(shí),才有可能形成微乳體系。若接近平衡時(shí)略有親水性,則形成OW型微乳,反之則形成W/O型微乳體系。3、幾何排列理論

在雙重膜的理論基礎(chǔ)上，Robbins、Mitchell和Niham等又提出了幾何排列理論。幾何排列模型認(rèn)為界面膜在性質(zhì)上是一個(gè)雙重膜，即極性的親水基頭和非極性的烷基鏈分別與水和油構(gòu)成分開的均勻界面。在水側(cè)界面，極性頭水化形成水化層，而在油側(cè)界面，油分子是穿透到烷基鏈中的。4、R比理論

與雙重膜理論及幾何排列理論不同，R比理論直接從最基本的分子間相互作用考慮問題。該理論的核心是定義了一個(gè)內(nèi)聚作用能比值，并將其變化與微乳液的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)相關(guān)聯(lián)。R比理論將微乳液體系分為3個(gè)相區(qū)，即水區(qū)(W)、油區(qū)(O)和界面區(qū)(C)。5、負(fù)表面張力原理

負(fù)表面張力原理的核心是油水兩相之間，表面活性劑的存在可以降低兩相間的表面自由能，降低界面張力，形成穩(wěn)定的界面膜。三、微乳劑的基本配方及組分選擇

農(nóng)藥活性物1-10溶劑適量（僅用于固態(tài)農(nóng)藥）乳化劑5-20助乳化劑3-10防凍劑5防腐劑小于0.5消泡劑0.2左右去離子水余量合

計(jì)100（如原藥溶點(diǎn)較高，需加入有機(jī)溶劑液態(tài)化）微乳劑組份的選擇

微乳劑中農(nóng)藥活性物含量一般為5%左右，要求活性物是不溶于水且在水中穩(wěn)定。一般選擇熔點(diǎn)在70℃以下的活性物作為制劑對(duì)象。近年來，一部分在水中微溶的高活性農(nóng)藥原藥也開始作為微乳劑的開發(fā)對(duì)象。但在常溫下為固體的活性物質(zhì)必須選擇適當(dāng)?shù)娜軇?，配制成溶液后方可使用，需指出的是溶劑加得越多，制劑中所耗費(fèi)的表面活性劑將越多，因此選擇固體農(nóng)藥制備微乳劑其含量宜在3%左右或以下。微乳劑組份的選擇

微乳劑的溶劑選擇面比水乳劑寬，可選擇非極性溶劑如芳烴、重芳烴、石蠟烴、脂肪酸的酯化物、植物油等，也可根據(jù)需要選擇某些極性溶劑，如醇類、酮類、DMF、二甲基甲酰胺等。對(duì)乳化劑的選擇，其基本原則跟水乳劑一樣，在HLB8-18范圍挑選。離子型的或非離子型的均可，實(shí)際應(yīng)用中更多的是兩種類型表面活性劑的復(fù)配。微乳劑組份的選擇

助乳化劑，在微乳劑制劑中乳化劑和助乳化劑統(tǒng)稱為增溶劑，助乳化劑的左右是提高乳化劑對(duì)農(nóng)藥活性物的增溶量，或推動(dòng)油水界面張力的下降。一般選擇低分子量的醇類如丁、辛醇、異丙醇、異戊醇、甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇或低級(jí)二元醇的聚合物等，但有部分微乳劑配方中無需助乳化劑，便能自成微乳體系。微乳劑組份的選擇

防凍劑：一般選擇二元醇或水溶性非極性物固體，如尿素、蔗糖、葡萄糖類等。防腐劑可在苯甲酸、山梨酸、檸檬酸及其鹽類中挑選。消泡劑：一般選用有機(jī)硅類、有機(jī)硅酮類居多，也可根據(jù)需要在長(zhǎng)鏈醇、脂肪酸、聚氧丙烯、甘油醚中選擇。微乳劑組份的選擇

四、制備微乳劑需要考慮的主要因素

農(nóng)藥有效成分并非所有的農(nóng)藥品種都能配成微乳劑。在選擇有效成分時(shí)，對(duì)其可配性要進(jìn)行預(yù)測(cè)，考察的因素有：(1)有效成分在水中的穩(wěn)定性及防分解措施。必須對(duì)考察對(duì)象在不同介質(zhì)中的化學(xué)穩(wěn)定性作深入了解后加入調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)體系某種條件后可使微乳液穩(wěn)定，如加穩(wěn)定劑和pH緩沖溶液等。(2)生物活性。(3)農(nóng)藥原藥的物性和含量。最好是液態(tài)農(nóng)藥，因其流動(dòng)性好，便于配制，貯藏也較穩(wěn)定。如原藥為粘稠狀或固態(tài)時(shí)，則可選擇溶解度大而不會(huì)影響藥效和配制效果的溶劑，將其溶解為溶液后再用。(4)原藥含量高時(shí)，體系中油相比例相對(duì)較小，有利于配制，且乳化劑的用量相對(duì)減少，成本降低。尤其要求原藥質(zhì)量穩(wěn)定，配方才能相對(duì)穩(wěn)定。由于農(nóng)藥有效成分的穩(wěn)定性要考察的因素很多，所以，目前研究的農(nóng)藥體系還不是很寬，在農(nóng)業(yè)上應(yīng)用的品種大多局限在有限的范圍之內(nèi)，如對(duì)殺蟲劑研究的農(nóng)藥微乳劑主要集中在阿維菌素、吡蟲啉、啶蟲瞇、、高效氯氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯等菊酯類和滅多威等氨基甲酸酯類與其他物質(zhì)的復(fù)配。表面活性劑的種類和用量表面活性劑是制備農(nóng)藥微乳液的關(guān)鍵組分，其用量一般為油性成分的2~3倍。一般來說，制備O/W型微乳液時(shí)，需要HLB值為8~18的表面活性劑。當(dāng)原藥要求分散介質(zhì)具有一定的pH環(huán)境時(shí)，應(yīng)當(dāng)選用相匹配的表面活性劑。通常陰離子表面活性劑適用于pH值大于7的介質(zhì);陽離子表面活性劑適用于pH值為3~7的介質(zhì);而非離子表面活性劑適應(yīng)性更寬，pH值為3~10，所以常采用非離子表面活性劑或含非離子的混合型表面活性劑制取O/W型微乳劑。另外，單一的非離子表面活性劑的HLB值極易受到溫度的影響，當(dāng)溫度升高時(shí)會(huì)出現(xiàn)濁點(diǎn)現(xiàn)象，而單一的陰離子表面活性劑在低溫下溶解度明顯下降。如果陰/非離子表面活性劑復(fù)配，既能增加非離子的濁點(diǎn)，又能增加低溫時(shí)陰離子的溶解度，可大大增加溫度的適應(yīng)性。選用的表面活性劑既要改善農(nóng)藥在生物體表面的分布和附著，提高藥劑的吸收，增加生物體內(nèi)的輸導(dǎo)，又要能在相當(dāng)寬的溫度范圍內(nèi)(-10~50℃)保持均相透明，有一定的耐硬水性。四、制備微乳劑需要考慮的主要因素

助表面活性劑的種類和用量一般選擇表面活性劑與助表面活性劑的鏈長(zhǎng)比為2。根據(jù)Shinoda等的理論分析，助表面活性劑的摩爾量應(yīng)大于表面活性劑的摩爾量，否則難以形成微乳。常選用中等鏈長(zhǎng)的極性有機(jī)物，如乙醇、乙二醇、異丙醇、伯戊醇、仲戊醇以及弱有機(jī)酸、酮、胺、酯等，一般加10%左右。四、制備微乳劑需要考慮的主要因素

穩(wěn)定劑為了增加微乳農(nóng)藥的物化穩(wěn)定性，解決的辦法是加入穩(wěn)定劑。(1)添加pH緩沖溶液，使體系的pH值控制在原藥所適宜的范圍內(nèi)，以抑制其分解率。(2)添加各種穩(wěn)定劑，減緩分解。一般用量為0.5%~3.0%。常用的穩(wěn)定劑有3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷、丁基縮水甘油醚、苯基縮水甘油醚、甲苯基縮水甘油醚、聚乙烯基乙二醇二縮水甘油醚等或山梨酸鈉、尿素、β-環(huán)湖精或可溶于水的無機(jī)鹽等。(3)選擇具有穩(wěn)定作用的表面活性劑。(4)通過助溶劑的選擇，提高物理穩(wěn)定性?？傊?，無論采取何種穩(wěn)定方法，均需根據(jù)原藥的物化特性，反復(fù)通過試驗(yàn)來確定。四、制備微乳劑需要考慮的主要因素

除上述之外，有時(shí)還要考慮有機(jī)溶劑的選擇、水質(zhì)的影響，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候還要加入防凍劑、增效劑、滲透劑等。有效成分、乳化劑、醇和水是4個(gè)不可缺少的組分，其他助劑可根據(jù)具體品種的配制需要決定取舍，盡可能地使配方簡(jiǎn)單化，成本下降?？傊?，微乳劑的配方技術(shù)不可能只由一種模式來解決所出現(xiàn)的各種問題，配方設(shè)計(jì)都必須針對(duì)不同微乳農(nóng)藥品種及組合體系，尋找解決問題的方法，確定必要組分及用量。四、制備微乳劑需要考慮的主要因素

五、農(nóng)藥微乳劑的質(zhì)量問題

透明溫度范圍較窄一般農(nóng)藥微乳劑以非離子型表面活性劑配制，在水溶液中存在著表面活性劑對(duì)溫度比較敏感的濁點(diǎn)問題，即透明溫度上限;對(duì)有些不溶于常規(guī)有機(jī)溶劑的有效成分，則存在著低溫穩(wěn)定性問題，即透明溫度下限。一個(gè)質(zhì)量?jī)?yōu)良的微乳劑應(yīng)該具有較寬的透明溫度范圍(-5℃~60℃)，才能保證其在2年的有效期內(nèi)，在任何季節(jié)、任何時(shí)間均能保持微乳劑外觀透明。乳液不穩(wěn)定問題在一定濃度范圍內(nèi)[一般要求大于表面活性劑的臨界膠束濃度(criticalmicelleconcentration，CMC)值]，農(nóng)藥微乳劑應(yīng)可以以任何比例對(duì)水稀釋，乳液穩(wěn)定，外觀保持清澈透明。筆者研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)農(nóng)藥品種的微乳劑乳液非常穩(wěn)定，但對(duì)一些有效成分理化性狀較特殊者，如三唑類殺菌劑，則乳液不穩(wěn)定問題比較突出。乳液不穩(wěn)定，即微乳油珠在稀釋后的微乳液中很快破乳，析出結(jié)晶或油層，乳液變渾濁或出現(xiàn)懸浮物。在田間使用中，微乳劑乳液不穩(wěn)定會(huì)嚴(yán)重影響藥液在靶標(biāo)上的沉積和粘著，析出的結(jié)晶甚至可堵塞噴頭，進(jìn)而影響藥效或產(chǎn)生藥害。五、農(nóng)藥微乳劑的質(zhì)量問題

微乳劑的用水問題微乳劑以水為連續(xù)相，因此對(duì)水質(zhì)的影響應(yīng)給予充分重視。一般認(rèn)為配制微乳劑以蒸餾水為佳。但在5%烯唑醇微乳劑中，用自來水配制反而比用蒸餾水配制的低溫穩(wěn)定性要好。在10%阿維·噠微乳劑中，用蒸餾水和1026mg/L硬水配制時(shí)阿維菌素的分解率較高。根據(jù)陳福良的研究結(jié)果，用自來水配制的某些微乳劑油珠粒徑更小，分布更窄，微乳更穩(wěn)定。采用各種不同水質(zhì)的水進(jìn)行配制對(duì)微乳劑的理化性狀有一定的影響，一個(gè)質(zhì)量?jī)?yōu)良的微乳劑配方，應(yīng)綜合考慮各種影響因素，使之有較寬的適應(yīng)性，在不同水質(zhì)情況下配制的微乳劑理化性狀均應(yīng)保持穩(wěn)定。我國(guó)各地水質(zhì)不一樣，若一味強(qiáng)調(diào)用蒸餾水或去離子水配制，不但會(huì)增加企業(yè)的成本，而且較為不便。所以制劑工作者為企業(yè)研制的微乳劑配方應(yīng)適合當(dāng)時(shí)當(dāng)?shù)刈钸m宜的水質(zhì)，一般應(yīng)首先考慮以自來水配制微乳劑。五、農(nóng)藥微乳劑的質(zhì)量問題

陳福良對(duì)微乳劑的質(zhì)量技術(shù)指標(biāo)及測(cè)定方法進(jìn)行了研究。提出了微乳劑質(zhì)量技術(shù)指標(biāo)的建議值：透明溫度區(qū)域范圍為0℃～56℃，最佳為-5℃～60℃；冷貯穩(wěn)定性(0±1)℃下貯存14d穩(wěn)定；乳液穩(wěn)定性的稀釋倍數(shù)為100倍；經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性2a，對(duì)于穩(wěn)定的品種可以延長(zhǎng)到3a或4a；熱貯穩(wěn)定性在(54±2)℃下貯存14d，有效成分分解率≤5%；pH值主要根據(jù)有效成分性質(zhì)確定范圍；水質(zhì)一般為自來水，配制用水量在30%以上。五、農(nóng)藥微乳劑的質(zhì)量問題

六、配制農(nóng)藥微乳劑的方法

根據(jù)農(nóng)藥微乳劑的配方組成特點(diǎn)及類型要求，目前，國(guó)內(nèi)