四環(huán)素類與氯霉素類抗生素課件

第三十八章

四環(huán)素類與氯霉素類抗生素楊德森湖北中醫(yī)藥大學(xué)第三十八章

四環(huán)素類與氯霉素類抗生素楊德森湖北中醫(yī)藥大學(xué)習(xí)指南目的與要求1.掌握四環(huán)素類抗生素的的共同特性。氯霉素的抗菌作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。

2.熟悉四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素等的抗菌特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。

3.了解甲砜霉素的抗菌作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。

學(xué)習(xí)指南目的與要求學(xué)習(xí)指南重點(diǎn)與難點(diǎn)

重點(diǎn)：四環(huán)素類抗生素的的共同特性。氯霉素的抗菌作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。

難點(diǎn)：四環(huán)素類和氯霉素的抗菌作用機(jī)制、各藥物的特點(diǎn)、重要不良反應(yīng)。學(xué)習(xí)指南重點(diǎn)與難點(diǎn)概述屬?gòu)V譜抗生素大多數(shù)G+、G-菌四體（立克次體、衣原體、支原體、螺旋體)某些原蟲（阿米巴原蟲）概述屬?gòu)V譜抗生素大多數(shù)G+、G-菌第一節(jié)

四環(huán)素類

第一節(jié)

四環(huán)素類基本結(jié)構(gòu)：1.氫化駢四苯（四個(gè)環(huán)）2.不同品種為環(huán)上5、6、7位上取代基團(tuán)不同

基本結(jié)構(gòu)：分類：天然：四環(huán)素——耐藥，少用土霉素——基本不用金霉素——外用半合成：多西環(huán)素（常用）米諾環(huán)素替加環(huán)素

分類：一、四環(huán)素類抗生素的共同特性【體內(nèi)過程】口服吸收不規(guī)則，不完全。影響吸收因素：①多價(jià)陽離子：Mg2+，Ca2+，Al3+，F(xiàn)e2+與四環(huán)素類抗生素形成難溶難吸收的絡(luò)合物，妨礙其吸收。一、四環(huán)素類抗生素的共同特性一、四環(huán)素類抗生素的共同特性【體內(nèi)過程】影響吸收因素：②胃液中酸度增高，藥物溶解完全，吸收較好。③與堿性藥如碳酸氫鈉、H2受體阻斷藥或抗酸藥合用，其吸收減少；酸性藥如維生素C等促進(jìn)其吸收。一、四環(huán)素類抗生素的共同特性一、四環(huán)素類抗生素的共同特性【體內(nèi)過程】分布：沉積于骨、骨髓、牙齒及釉質(zhì)；易滲入胸腔，腹腔，胎兒循環(huán)及乳汁中；不易透過血腦屏障（多西環(huán)素和米諾環(huán)素除外）一、四環(huán)素類抗生素的共同特性一、四環(huán)素類抗生素的共同特性【體內(nèi)過程】代謝與排泄：部分以原型經(jīng)腎小球?yàn)V過，尿液藥物濃度較高，有利于治療尿路感染存在肝腸循環(huán)，膽汁藥物濃度較高，有利于治療膽道感染一、四環(huán)素類抗生素的共同特性一、四環(huán)素類抗生素的共同特性【抗菌作用及機(jī)制】抗菌作用：為抑菌劑，抗菌譜廣對(duì)G＋菌的抗菌活性強(qiáng)于G－菌對(duì)衣原體、支原體、螺旋體、立克次體有抑制作用一、四環(huán)素類抗生素的共同特性一、四環(huán)素類抗生素的共同特性【抗菌作用及機(jī)制】作用機(jī)制：1.與30S亞基A位結(jié)合，阻止氨基酰tRNA進(jìn)位，抑制肽鏈延長(zhǎng)和細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成2.細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加，抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制

一、四環(huán)素類抗生素的共同特性抑制細(xì)菌體內(nèi)蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)菌體內(nèi)蛋白質(zhì)合成一、四環(huán)素類抗生素的共同特性【耐藥性】對(duì)天然四環(huán)素耐藥的細(xì)菌對(duì)半合成四環(huán)素仍敏感。耐藥機(jī)制：產(chǎn)生滅活或鈍化四環(huán)素的酶

細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋白大量表達(dá)細(xì)菌外排泵蛋白大量表達(dá)

一、四環(huán)素類抗生素的共同特性一、四環(huán)素類抗生素的共同特性【臨床應(yīng)用】四環(huán)素類藥物仍可作為下述疾病的首選藥：立克次體感染（斑疹傷寒、Q熱和恙蟲病等）；

流行性斑疹傷寒

人虱是傳播流行性斑疹傷寒的罪魁禍?zhǔn)?/p>

一、四環(huán)素類抗生素的共同特性流行性斑疹傷寒人虱是傳播流行性一、四環(huán)素類抗生素的共同特性【臨床應(yīng)用】四環(huán)素類藥物仍可作為下述疾病的首選藥：

衣原體感染（衣原體肺炎、鸚鵡熱、沙眼和性病性淋巴肉芽腫）；

鸚鵡熱衣原體肺炎

和鸚鵡親密接觸謹(jǐn)防鸚鵡熱

一、四環(huán)素類抗生素的共同特性鸚鵡熱衣原體肺炎和鸚鵡親密接觸一、四環(huán)素類抗生素的共同特性【臨床應(yīng)用】四環(huán)素類藥物對(duì)下述疾病有效：

支原體感染（支原體肺炎和泌尿生殖系感染）；某些螺旋體感染（回歸熱等）；

幽門螺桿菌感染引起的消化性潰瘍；

肉芽腫鞘桿菌感染引起的腹股溝肉芽腫；

鼠疫、布魯菌病、霍亂。

一、四環(huán)素類抗生素的共同特性

一、四環(huán)素類抗生素的共同特性【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)二重感染長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌如真菌或耐藥菌乘機(jī)大量繁殖，造成新的感染，又稱菌群交替癥。

一、四環(huán)素類抗生素的共同特性生理菌叢對(duì)藥物敏感的菌株對(duì)藥物不敏感的菌株互相制約受抑制影響維生素B、K在腸道合成（輕癥菌叢失調(diào)）長(zhǎng)期大量應(yīng)用生長(zhǎng)旺盛機(jī)體抵抗力↓時(shí)二重感染（重癥感染）真菌?。葫Z口瘡等假膜性腸炎：劇烈腹瀉、嚴(yán)重失水、休克二重感染發(fā)生機(jī)制生理對(duì)藥物敏感的菌株對(duì)藥物不敏感的菌株互相制約受抑制影響維生二重感染的表現(xiàn)與治療口腔白色念珠菌病(別名：鵝口瘡，雪口病)——抗真菌藥治療偽膜性腸炎（難辨梭狀芽孢桿菌感染）——萬古霉素或甲硝唑治療二重感染的表現(xiàn)與治療口腔白色念珠菌病(別名：鵝口瘡，雪口病)一、四環(huán)素類抗生素的共同特性【不良反應(yīng)】對(duì)牙齒和骨骼發(fā)育的影響

“四環(huán)素牙”以及骨發(fā)育不良其他：腎毒性、肝毒性、過敏反應(yīng)、光敏反應(yīng)、前庭反應(yīng)等四環(huán)素牙：女性，11歲。上下頜前牙均有著色，該患者在乳兒期曾連續(xù)使用四環(huán)素。一、四環(huán)素類抗生素的共同特性四環(huán)素牙：女性，11歲。上下頜前二、常用四環(huán)素類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素）體內(nèi)過程口服后吸收完全而迅速，不受同服食物影響。有顯著的肝腸循環(huán)，可每日服藥一次?？诜髮?duì)腸道菌群影響極小，很少引起腹瀉或二重感染。腎功能減退時(shí)，由糞便排出量增加，故腎衰患者也可使用。二、常用四環(huán)素類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用二、常用四環(huán)素類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素）屬長(zhǎng)效半合成四環(huán)素類，是四環(huán)素類藥物的首選藥；具有強(qiáng)效、速效、長(zhǎng)效的特點(diǎn)。是治療腎功能不全患者腎外敏感細(xì)菌感染最為安全的一種四環(huán)素。易致光敏反應(yīng)。其他不良反應(yīng)少于四環(huán)素。二、常用四環(huán)素類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用二、常用四環(huán)素類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用米諾環(huán)素（minocycline）

口服吸收良好，不易受食物影響。腦脊液中的濃度高于其他四環(huán)素類?？咕钚员人沫h(huán)素強(qiáng)2～4倍，對(duì)耐四環(huán)素菌株也有良好的抗菌作用。二、常用四環(huán)素類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用二、常用四環(huán)素類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用米諾環(huán)素臨床主要用于治療各種敏感病原體所致的感染，包括沙眼衣原體所致的性病、淋病、奴卡菌病和酒糟鼻等，特別適合于治療痤瘡。不良反應(yīng)主要為前庭功能改變，其他不良反應(yīng)較四環(huán)素少見。二、常用四環(huán)素類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用二、常用四環(huán)素類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用替加環(huán)素（tigecycline）

第一個(gè)新型靜脈注射用甘氨酰四環(huán)素類抗生素。每12小時(shí)用藥1次，并且不需根據(jù)腎功能受損情況調(diào)整劑量，使用比較方便。二、常用四環(huán)素類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用二、常用四環(huán)素類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用替加環(huán)素（tigecycline）

有廣譜抗微生物活性，其抗菌活性比四環(huán)素強(qiáng)，不僅對(duì)耐四環(huán)素類菌株有良好的抗菌作用，而且對(duì)其他抗生素的耐藥菌株也有效（銅綠假單胞菌除外）。2005年6月美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于成人復(fù)雜皮膚及軟組織感染（cSSSLs）和成人復(fù)雜的腹內(nèi)感染。常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和腹瀉，其他不良反應(yīng)目前少見。

二、常用四環(huán)素類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用第二節(jié)

氯霉素類第二節(jié)

氯霉素類氯霉素【體內(nèi)過程】吸收：口服吸收迅速、完全。

分布：分布廣泛，易通過胎盤、血腦屏障和血眼屏障，可用于細(xì)菌性腦膜炎。進(jìn)入胞內(nèi)，抑制胞內(nèi)菌，故對(duì)傷寒桿菌等細(xì)胞內(nèi)感染有效。代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合。當(dāng)肝功能降低時(shí)，可蓄積中毒，為肝藥酶抑制劑。排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效。氯霉素氯霉素【抗菌作用及機(jī)制】抗菌作用（廣譜，對(duì)G-菌作用>G+菌）G+菌：不及青霉素、四環(huán)素G-菌：一般為抑菌藥，高濃度時(shí)有殺菌作用，對(duì)傷寒桿菌及副傷寒桿菌、布魯菌及百日咳桿菌作用強(qiáng)厭氧菌、立克次體、螺旋體和支原體對(duì)其敏感

對(duì)結(jié)核分支桿菌、真菌、病毒和原蟲無效氯霉素氯霉素【抗菌作用及機(jī)制】抗菌機(jī)制氯霉素主要與細(xì)菌核糖體50S亞基上的肽酰轉(zhuǎn)移酶作用位點(diǎn)可逆性結(jié)合，使P位肽鏈不能移向A位，阻止肽鏈延伸，從而抑制蛋白質(zhì)合成。作用位點(diǎn)與紅霉素、克林霉素的作用位點(diǎn)相近，同時(shí)應(yīng)用可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)拮抗作用。點(diǎn)擊播放動(dòng)畫細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成氯霉素點(diǎn)擊播放動(dòng)畫如動(dòng)畫不能自動(dòng)播放，可點(diǎn)擊此處查看細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成如動(dòng)畫不能自動(dòng)播放，細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成核糖體移動(dòng)方向四環(huán)素類作用靶點(diǎn)氯霉素作用靶點(diǎn)tRNA肽鏈50S亞基30S亞基mRNAP位A位核糖體移動(dòng)方向四環(huán)素類作用靶點(diǎn)氯霉素作用靶點(diǎn)tRNA肽鏈50【耐藥性】抗菌機(jī)制基因突變質(zhì)粒介導(dǎo)鈍化酶----乙?；D(zhuǎn)移酶細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變氯霉素氯霉素【臨床應(yīng)用】

嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，一般不作首選藥。耐藥菌誘發(fā)的嚴(yán)重感染無法使用青霉素類藥物的腦膜炎、多藥耐藥的流感嗜血桿菌感染，且病情嚴(yán)重、危及生命。傷寒應(yīng)首選氟喹諾酮類或第三代頭孢菌素。立克次體重度感染眼部局部用藥治療敏感菌引起的各種眼部感染氯霉素【臨床應(yīng)用】氯霉素【不良反應(yīng)】抑制骨髓造血功能①可逆性血細(xì)胞減少：較常見，發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量大或療程長(zhǎng)有關(guān)。表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞減少或血小板減少癥。及時(shí)停藥可恢復(fù)。②再生障礙性貧血：發(fā)病率與用藥量、療程無關(guān)，一次用藥亦可發(fā)生。發(fā)生率低，但死亡率很高。應(yīng)避免濫用，勤查血象。

氯霉素【不良反應(yīng)】氯霉素【不良反應(yīng)】灰嬰綜合征(graysyndrome)早產(chǎn)兒和新生兒肝臟缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，對(duì)氯霉素解毒能力差，藥物劑量過大可致中毒；表現(xiàn)為循環(huán)衰竭、呼吸困難、進(jìn)行性血壓下降、皮膚蒼白和發(fā)紺，故稱灰嬰綜合征。氯霉素【不良反應(yīng)】氯霉素是氯霉素的衍生物，口服吸收完全，藥物在肝內(nèi)不與葡萄糖醛酸結(jié)合，故抗菌活力較強(qiáng)。因存在肝腸循環(huán)，所以在膽汁中濃度較高。其抗菌譜及抗菌作用、抗菌機(jī)制、主要適應(yīng)證與氯霉素相同，但細(xì)菌對(duì)甲砜霉素的耐藥性產(chǎn)生較慢。主要不良反應(yīng)與氯霉素相同但稍輕。甲砜霉素

是氯霉素的衍生物，口服吸收完全，藥物在肝內(nèi)不與葡萄糖醛酸結(jié)合試述四環(huán)素類的抗菌作用及抗菌機(jī)制？四環(huán)素類藥物屬?gòu)V譜抗生素，對(duì)多數(shù)革蘭陽性與革蘭陰性需氧菌和厭氧菌、立克次體、支原體、衣原體具有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)某些螺旋體和原蟲也具有抑制作用。本類藥物抗菌機(jī)制相似，與細(xì)菌核糖體30S亞基的A位特異性結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)合成始動(dòng)復(fù)合物的形成和阻止氨酰tRNA進(jìn)入，從而抑制肽鏈的延長(zhǎng)和蛋白質(zhì)的合成；尚可引起細(xì)菌細(xì)胞膜通透性的改變，使胞內(nèi)核苷酸等重要成分外漏，從而抑制DNA的復(fù)制，系快速抑菌藥，高濃度時(shí)亦具殺菌作用。思考題參考答案：試述四環(huán)素類的抗菌作用及抗菌機(jī)制？思考題參考答案：試述氯霉素的抗菌作用及抗菌機(jī)制？屬?gòu)V譜抗生素，對(duì)革蘭陰性菌的抑制作用強(qiáng)于革蘭陽性菌，對(duì)革蘭陽性菌的抗菌活性不如青霉素類和四環(huán)素類。對(duì)立克次體、衣原體和支原體亦有抑制作用。氯霉素的抗菌機(jī)制主要與細(xì)菌核糖體50S亞基上的肽酰轉(zhuǎn)移酶作用位點(diǎn)可逆性結(jié)合，阻止P位肽鏈的末端羧基與A位上氨酰tRNA的氨基發(fā)生反應(yīng)，從而阻止肽鏈延伸，使蛋白質(zhì)合成受阻。參考答案：試述氯霉素的抗菌作用及抗菌機(jī)制？參考答案：試述廣譜抗生素引起二重感染的原因及表現(xiàn)和防治措施是什么？長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌如真菌或耐藥菌乘機(jī)大量繁殖，造成新的感染，稱為二重感染，又稱菌群交替癥。常見的二重感染包括：①真菌感染。多由白色念珠菌引起，表現(xiàn)為鵝口瘡、腸炎，應(yīng)立即停藥并同時(shí)進(jìn)行抗真菌治療。②對(duì)四環(huán)素耐藥的難辨梭狀芽胞桿菌引起的假膜性腸炎，即由細(xì)菌產(chǎn)生一種毒性較強(qiáng)的外毒素，引起腸壁壞死、體液滲出、劇烈腹瀉、導(dǎo)致脫水或休克等癥狀，可危及生命，應(yīng)立即停藥并選用萬古霉素或甲硝唑治療。參考答案：試述廣譜抗生素引起二重感染的原因及表現(xiàn)和防治措施是什么？參考氯霉素對(duì)骨髓抑制的表現(xiàn)及可能的原因和防治措施是什么？抑制骨髓造血功能是其主要不良反應(yīng)，由于哺乳動(dòng)物骨髓造血細(xì)胞線粒體的70S核糖體與細(xì)菌70S核糖體相似，高劑量的氯霉素也能抑制這些細(xì)胞器的蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生骨髓抑制的毒性反應(yīng)。又分為兩種情況：一是可逆性白細(xì)胞減少，較常見，表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞下降或血小板減少癥，這與劑量、療程有關(guān)，停藥可恢復(fù)，另一是不可逆的再生障礙性貧血，雖少見，但死亡率卻很高，與劑量、療程無關(guān)，為防止發(fā)生，應(yīng)避免濫用，勤查血象，有藥源性造血系統(tǒng)毒性既往史或家族史者，不宜使用。參考答案：氯霉素對(duì)骨髓抑制的表現(xiàn)及可能的原因和防治措施是什么？參考答“別來無恙”與恙蟲病的藥物治療人們?cè)谛胖谢蚓脛e重逢時(shí)，總喜歡寫上或說上一句：“別來無恙”?！盁o恙”意指沒有疾病和災(zāi)禍，更常用的是問候語。知識(shí)鏈接“別來無恙”與恙蟲病的藥物治療人們?cè)谛胖谢蚓脛e重逢時(shí)，總喜“恙”其實(shí)就是恙蟲，又稱恙螨。在古時(shí)候，人們過著茹毛飲血，草居露宿的生