藥物研發(fā)流程課件

藥物研發(fā)流程

瞿學(xué)東

2015.8藥物研發(fā)流程

瞿學(xué)東

2015.80藥物研發(fā)是醫(yī)藥公司運(yùn)轉(zhuǎn)的齒輪，推動(dòng)公司發(fā)展2013年全球上市新藥數(shù)量達(dá)到歷史新高年201320122011201020092001-2014年全球在研藥物數(shù)量接近翻倍11,307201310,479201210,45220112001年2014III期注冊(cè)已上市注冊(cè)前II期I期臨床前2013年2014年2013年全球上市共56中新藥和生物制劑，在近10年內(nèi)是最高的。2013年新藥和生物制劑最活躍的治療類別是腫瘤藥物、免疫藥物和代謝藥物。新藥研發(fā)數(shù)量的增加，表明藥物研發(fā)越來越受到重視，并且藥物研發(fā)的流程也越來越成熟。中國醫(yī)藥公司更應(yīng)該對(duì)藥物研發(fā)進(jìn)行把握，尤其是重視創(chuàng)新藥物的研發(fā)。截止2014年1月，2013-2014年在研藥物項(xiàng)目數(shù)量的增長率達(dá)到7.9%。且2014年處于活躍研發(fā)狀態(tài)的在研藥物數(shù)量較2013年更多，處于臨床階段I、II、III期的藥物數(shù)量同比增幅分別為6.6%、6.5%和7.4%，處于臨床前研究階段藥物數(shù)量同比增幅達(dá)到7.4%，上市藥物增幅最多，達(dá)到16.7%。該組數(shù)據(jù)一方面體現(xiàn)了全球研發(fā)能力，另一方面客觀表明藥物研發(fā)從臨床前到注冊(cè)，經(jīng)過層層篩選后能夠上市的數(shù)量有限，因此，對(duì)上市后藥物的后續(xù)開發(fā)，挖掘其品牌的潛在價(jià)值，亦是藥物研發(fā)新思路。來源：民生證券藥物研發(fā)是醫(yī)藥公司運(yùn)轉(zhuǎn)的齒輪，推動(dòng)公司發(fā)展2013年全球上市新藥研發(fā)是一項(xiàng)投資高、風(fēng)險(xiǎn)高、周期長、競爭激烈、利潤高的工程6,614,500,0007,000,8746,5874231美元小時(shí)工作次實(shí)驗(yàn)研究者新藥來源：羅氏，民生證劵，新英格蘭雜志新藥研發(fā)從最初的實(shí)驗(yàn)室研究先導(dǎo)化合物的確定、優(yōu)化、臨床試驗(yàn)到最終擺放到藥柜銷售需要的時(shí)間平均15年，而成功率僅為0.01~0.02%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，耗費(fèi)66億美元、工作700萬小時(shí)、6585次實(shí)驗(yàn)和423名研究者的共同努力，才能產(chǎn)生1個(gè)新藥。根據(jù)統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)，2012年我國全年研究與試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)支出比上年增長17.9%，中國R&D經(jīng)費(fèi)在絕對(duì)數(shù)量上即將趕超日本和美國，位居世界第三，其中藥物研發(fā)經(jīng)費(fèi)增長速率最快。生物制藥研發(fā)投入子2008年至2012年，幾乎翻了3倍。但是仍達(dá)不到美國、日本等國家，美國對(duì)生物制藥的投入是中國的近100倍。公司批準(zhǔn)新藥數(shù)量平均每個(gè)新藥花費(fèi)（億美元）諾華2140默克1642強(qiáng)生1559輝瑞1477羅氏11781997-2011年新藥平均花費(fèi)20092010201220112008整體生物制藥新藥研發(fā)是一項(xiàng)投資高、風(fēng)險(xiǎn)高、周期長、競爭激烈、利潤高的工程藥物研發(fā)類型——?jiǎng)?chuàng)新藥物、仿制藥未在國內(nèi)外上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑；新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；新的中藥材代用品；藥材新的藥用部位及其制劑；未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑；、改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑、劑型的制劑。未在國內(nèi)外上市銷售的藥品；改變給藥途徑且未在國內(nèi)上市銷售的制劑；已在國內(nèi)外上市銷售單位在國內(nèi)上市銷售的藥品；改變上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基但不改變藥理作用的原料藥及制劑；改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。1-5類生物藥全部按照新藥流程1-8類1-14類已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物。6類9類化藥中藥、天然藥物生物藥化藥中藥、天然藥物新藥仿制藥來源：cFDA根據(jù)cFDA發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》，化學(xué)藥品、中藥/天然藥及生物制品注冊(cè)分類粗略分為創(chuàng)新藥物和仿制藥物。藥物研發(fā)類型——?jiǎng)?chuàng)新藥物、仿制藥未在國內(nèi)外上市銷售的從植物、新藥研發(fā)即發(fā)現(xiàn)新化合物并推進(jìn)至成功上市的過程

新藥的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室開發(fā)申報(bào)臨床臨床試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)臨床前研究候選藥物的研發(fā)

臨床I期

臨床II期

臨床III期

臨床IV期15年新藥研發(fā)要面臨大量錯(cuò)綜復(fù)雜，經(jīng)?；ハ嗝艿臄?shù)據(jù)，每個(gè)決定都可以使多年努力付之東流或使公司長時(shí)間陷進(jìn)退兩難的困境。如同帶兵打仗，必須有豐富的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，準(zhǔn)確的判斷和堅(jiān)強(qiáng)的意志才能勝多負(fù)少。成功率

0.05-0.1%10.68%上市新藥研發(fā)即發(fā)現(xiàn)新化合物并推進(jìn)至成功上市的過程新藥新藥的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)流程——候選藥物的研發(fā)確定靶標(biāo)建立模型先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物研發(fā)3~6億美元目的詳情確定治療的疾病，及疾病相關(guān)的靶點(diǎn)，使藥物研發(fā)具有針對(duì)性。600多種小分子藥物靶標(biāo)；1800多種蛋白質(zhì)治療的藥物靶標(biāo)；2100多種基因和siRNA治療藥物靶標(biāo).篩選和評(píng)價(jià)化合物的活性，制定篩選標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)確定的靶標(biāo)進(jìn)行體外、體內(nèi)篩選模型及藥代模型，包括化合物活性、毒性模型的建立。經(jīng)各種途徑得到具某種生物、藥理活性的化合物（先導(dǎo)化合物）對(duì)天然活性物質(zhì)的挖掘、現(xiàn)有藥物不良作用的改進(jìn)及藥物合成新中間體等投入方法基因組技術(shù)蛋白結(jié)晶技術(shù)反義寡核苷酸技術(shù)計(jì)算機(jī)藥物分子設(shè)計(jì)根據(jù)靶標(biāo)的特點(diǎn)、文獻(xiàn)檢索、實(shí)驗(yàn)室條件等進(jìn)行摸索高通量篩選計(jì)算機(jī)模擬篩選合理設(shè)計(jì)彌補(bǔ)先導(dǎo)化合物諸多缺陷，篩選得到質(zhì)優(yōu)的候選藥物根據(jù)生物電子等原理、前藥原理等化學(xué)法組合化學(xué)法等由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定藥物分子設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段；通過科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體的分子操作。藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行；包括基因組生物信息學(xué)、數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)、藥物化學(xué)、有機(jī)藥物化學(xué)、分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子藥理學(xué)、一般藥理學(xué)及計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)；創(chuàng)制新藥的四要素；靶標(biāo)的確定；檢測(cè)模型的確定；先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。新藥的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)流程——候選藥物的研發(fā)確定靶標(biāo)建立模型先導(dǎo)化動(dòng)物體內(nèi)、體外模型上進(jìn)行候選藥物的篩選、研究ADME及急性、長期、特殊毒理研究主要通過以動(dòng)物、體外特定細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行臨床前研究評(píng)估藥物安全性和生物活性包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理學(xué)研究——提供足夠量的化合物作為臨床前試驗(yàn)、臨床研究、小試和中試包括藥物制備工藝、理化性質(zhì)、純度、檢驗(yàn)方法等進(jìn)行藥物理化性質(zhì)、與有關(guān)輔料之間的相互作用等工作。確定給藥途徑和劑型、優(yōu)化處方工藝?yán)砘再|(zhì)的測(cè)定目的詳情投入方法成功率新藥的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)流程——臨床前研究臨床前研究化學(xué)合成生物學(xué)特性處方前研究0.05-0.1%0.5~1億美元為申請(qǐng)藥品注冊(cè)而進(jìn)行的藥物臨床前研究，包括化學(xué)合成、生物學(xué)特性的研究及處方前研究，具體內(nèi)容有藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究；生物制品還包括菌毒種、細(xì)胞株、生物組織等起始原材料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、保存條件、生物學(xué)特征、遺傳穩(wěn)定性及免疫學(xué)的研究等。動(dòng)物體內(nèi)、體外模型上進(jìn)行候選藥物的篩選、研究ADME及急性、新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)流程提出申請(qǐng)

省級(jí)藥監(jiān)局審查

不受理通知書及理由

省級(jí)藥監(jiān)局5日內(nèi)組織并在30日內(nèi)完成藥物研制情況及院士資料現(xiàn)場(chǎng)核查，將審查意見、核查報(bào)告、申報(bào)資料一起送交國家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心

藥審中心技術(shù)審評(píng)90/80日

國家藥監(jiān)局審批20日

藥物臨床試驗(yàn)批件140/130日

申請(qǐng)人將臨床研究方案及參加單位報(bào)國家藥監(jiān)局備案3年內(nèi)實(shí)施臨床研究

審批意見通知件及理由生物制品還需要抽取3個(gè)生產(chǎn)批號(hào)的檢驗(yàn)用樣品，并向藥檢所發(fā)出注冊(cè)檢驗(yàn)通知

通知申請(qǐng)人

藥檢所對(duì)生物制品進(jìn)行樣品檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)復(fù)合60日

要求申請(qǐng)人4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料

藥審中心對(duì)補(bǔ)充資料的審評(píng)30/20日不受理受理符合規(guī)定不符合規(guī)定新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)流程提省級(jí)藥監(jiān)局審查不受理通知書及理由新藥臨床實(shí)驗(yàn)流程臨床I期臨床II期臨床III期臨床IV期4.5~10億美元提交新藥申請(qǐng)審批通過35萬美元新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用階段?？疾煸趶V泛使用條件下的藥物的療效和不良發(fā)應(yīng)等2.5年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)只能發(fā)現(xiàn)1/3-2/3的人體不良反應(yīng)。臨床實(shí)驗(yàn)是佐證新藥有效性及安全性的唯一有效途徑。進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分依據(jù)。1年2年3年>300例病患志愿者病患志愿者健康志愿者65%33%60%83%目的對(duì)象觀察人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，確定藥物安全性和劑量，為制定給藥方案提供依據(jù)20-100例初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的之勞作用和安全性，為III期臨床實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)>100例投入平均耗時(shí)成功率新藥臨床實(shí)驗(yàn)流程臨床I期臨床II期臨床III期臨床IV期4.中國新藥注冊(cè)申報(bào)流程

省藥監(jiān)管理部門初審、原始資料審核及現(xiàn)場(chǎng)考察升級(jí)藥品檢驗(yàn)所復(fù)合檢驗(yàn)40天

藥品注冊(cè)司20天

發(fā)給新藥臨床研究批件藥品審評(píng)中心技術(shù)審評(píng)藥品注冊(cè)司形式審查

藥品審評(píng)委員會(huì)技術(shù)審評(píng)藥品注冊(cè)司審核20天申請(qǐng)人

提出申請(qǐng)40天12天會(huì)后60天

發(fā)給試生產(chǎn)轉(zhuǎn)正式生產(chǎn)批件

發(fā)給新藥補(bǔ)充申請(qǐng)批件局領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)

發(fā)給新藥證書和生產(chǎn)批件20天60天中國新藥注冊(cè)申報(bào)流程省藥監(jiān)管理部門初審、原始資料審核及現(xiàn)場(chǎng)仿制藥研發(fā)流程產(chǎn)品信息調(diào)研

前期準(zhǔn)備

處方工藝研究

質(zhì)量研究

穩(wěn)定性研究

藥理毒理研究申報(bào)資料撰寫、整理

申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)核查進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝處方等方面的研究具體事項(xiàng)耗時(shí)7天參比制劑、原料、色譜柱及對(duì)照品、輔料、包材的采購30天原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)處方工藝摸索：輔料相容性試驗(yàn)、處方篩選初步驗(yàn)證工藝：三批小試、樣品檢驗(yàn)、確定處方工藝中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證：中試批量、中試生產(chǎn)、工藝驗(yàn)證7天60天15天15天質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證質(zhì)量對(duì)比研究7天中試后60天30天影響因素試驗(yàn)包材相容性試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn)穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)15天與加速劑長期同步180天180天7天藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)藥理毒理試驗(yàn)——藥學(xué)研究資料藥理毒理研究資料臨床試驗(yàn)資料穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后30天內(nèi)資料和電子申報(bào)表報(bào)省局、準(zhǔn)備現(xiàn)場(chǎng)核查動(dòng)態(tài)三批現(xiàn)場(chǎng)工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢30天

臨床研究固體口服制劑做生物等效性；液體制劑免臨床；局部用制劑一般需要做臨床試驗(yàn)仿制藥研發(fā)流程產(chǎn)品信息調(diào)研前期準(zhǔn)備處方工藝研究質(zhì)量研-7天1天8天

研究日-1天A組服用試驗(yàn)藥物B組服對(duì)照藥物20天-7天1天3天

研究日-1天14天15天17天A組服試驗(yàn)藥物B組服對(duì)照藥物A組服對(duì)照藥物B組服試驗(yàn)藥物清洗期仿制藥生物等效性研發(fā)流程適用范圍：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的口服制劑或其他有關(guān)制劑；已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑；改變口服藥物制劑處方或工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)。受試者例數(shù)：18-24例篩查

入院

入院給藥出院給藥出院隨訪試驗(yàn)方法1：單劑量給藥交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)方法2：單劑量給藥平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩查

入院給藥出院