腎上腺皮質(zhì)激素類藥物總結(jié)課件

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物1概述

腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticalhormones)

是腎上腺皮質(zhì)所分泌激素的總稱，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上均屬甾體類（類固醇）化合物。概述腎上腺皮質(zhì)激素2球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶3球狀帶15%束狀帶78%網(wǎng)狀帶7%鹽皮質(zhì)激素：醛固酮；影響水鹽代謝，受RAAS調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素：可的松；影響糖、蛋白、脂肪及其他代謝；受ACTH調(diào)節(jié)性激素腎上腺皮質(zhì)分泌的激素內(nèi)外球狀帶15%鹽皮質(zhì)激素：醛固酮；影響水鹽代謝，受RAAS調(diào)節(jié)4腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)5下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)CRHACTH短反饋長反饋(-)(-)(-)腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)CRHACTH短長(-)(-)(-)腎6腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律7腎上腺皮質(zhì)激素的發(fā)展歷史1855年開始研究腎上腺皮質(zhì)激素的生理作用1927年Rogoff和Stewart用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進行靜脈注射并使之存活1935年第一個糖皮質(zhì)激素類藥物（可的松）上市1946年美國默克公司實驗室首次人工合成可的松1948年糖皮質(zhì)激素被用于治療一例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者并取得顯著療效1950年Hench和Kendall因發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的治療作用獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎1958年合成長效類糖皮質(zhì)激素（地塞米松）腎上腺皮質(zhì)激素的發(fā)展歷史1855年開始研究腎上腺皮質(zhì)激素的生8〔構(gòu)效關(guān)系〕糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類固醇(甾體，steroids),由三個六元環(huán)與一個五元環(huán)組成，分別稱為A、B、C、D環(huán)。必需基團：C3酮基、C4～5雙鍵、C20羰基第一節(jié)糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，GC)ABCOOH

20

co21

CH2OHR345171118D〔構(gòu)效關(guān)系〕糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類固醇(甾體，steroi9糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較：可的松(Cortisone)、氫化可的松(Hydrocortisone)C11有氧或羥基，C17有羥基糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較：10C1～2雙鍵：糖代謝影響及抗炎作用增加，水鹽代謝影響減弱，作用時間延長。潑尼松Prednisone；潑尼松龍PrednisoloneC9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝影響及抗炎作用更強，水鹽代謝影響更弱，作用時間更長。地塞米松DexamathasoneC1～2雙鍵：糖代謝影響及抗炎作用增加，水鹽代謝影響減弱，11〔體內(nèi)過程〕吸收：口服、注射均易吸收；局部大量用藥可致全身作用。分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白Corticosteroidbindingglobulin，CBG結(jié)合），10%為游離型。肝、腎疾病時，游離型GC增加。代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（如A環(huán)C4-5雙鍵）；肝功能不全時該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉時其代謝加速?！搀w內(nèi)過程〕12問題：肝功能不全時應(yīng)使用何種激素？可的松潑尼松肝臟生物轉(zhuǎn)化

氫化可的松潑尼松龍生物效應(yīng)可的松肝臟生物轉(zhuǎn)化氫化可的松生物效應(yīng)13肝臟肝臟肝臟肝臟14排泄：90%以上在48小時內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)素、17-酮皮質(zhì)素可反映垂體-腎上腺功能。根據(jù)作用時間長短GC可分為：短效<12h：可的松，氫化可的松中效12～36h：潑尼松，潑尼松龍長效>36h：地塞米松，倍他米松排泄：90%以上在48小時內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物17-15生理劑量：影響正常物質(zhì)代謝，維持機體自身穩(wěn)定。超生理劑量：除影響正常物質(zhì)代謝外，尚有抗炎、免疫抑制、抗休克等藥理作用。糖皮質(zhì)激素的作用糖皮質(zhì)激素的作用161.糖代謝：血糖↑、肝糖原↑、肌糖原↑①促進糖異生②使葡萄糖分解減慢③減少機體對葡萄糖的利用※加重、誘發(fā)糖尿病2.蛋白質(zhì)代謝：促進分解，抑制合成※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、生長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢3.脂肪代謝：①促進分解，抑制合成②脂肪重新分布（四肢皮下脂肪酶↑）※向心性肥胖生理效應(yīng)1.糖代謝：血糖↑、肝糖原↑、肌糖原↑生理效應(yīng)17脂肪重新分布，形成向心性肥胖脂肪重新分布，形成向心性肥胖184.水鹽代謝：弱①保鈉排鉀→高血壓、水腫②排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質(zhì)疏松5.循環(huán)系統(tǒng)：

增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性（允許作用）→提高血管張力、維持血壓生理效應(yīng)4.水鹽代謝：弱生理效應(yīng)191.抗炎作用：強大

特點：1.抑制各種原因引起的炎癥反應(yīng)2.對炎癥反應(yīng)的各個階段均有抑制作用3.抗炎作用的雙重性

注意：降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合。【藥理作用】

1.抗炎作用：強大【藥理作用】20抗炎機制

抑制炎癥介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細胞因子的產(chǎn)生與釋放。（1）抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放。①誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG生成（與NSAID的作用靶點不同）②增強ACE活性→促進緩激肽降解→血管擴張與疼痛↓→抗炎抗炎機制抑制炎癥介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細胞因子的產(chǎn)生21（2）對細胞因子的作用：①抑制多種炎性細胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表達③影響效應(yīng)的發(fā)揮（3）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等③粘附分子及趨化因子的表達↓

白細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附↓白細胞向炎癥部位的游走與滲出↓（2）對細胞因子的作用：③粘附分子及趨化因子的表達↓222.免疫抑制和抗過敏作用①巨噬細胞的吞噬和處理↓，淋巴細胞的識別↓、淋巴母細胞的增殖↓；②加速敏感動物淋巴細胞破壞和解體→血中淋巴細胞↓促使人體淋巴細胞移行至組織→血中淋巴細胞↓；③治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)型過敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；④大劑量亦可干擾體液免疫，使得抗體生成減少；⑤消除免疫反應(yīng)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。2.免疫抑制和抗過敏作用①巨噬細胞的吞噬和處理↓，淋巴細胞的233.抗毒作用：提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力①穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱原的釋放②抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性4.抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下因素有關(guān)：①加強心肌收縮力，心輸出量↑；②擴張痙攣血管，降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(myocar-dialdepressantfactor,MDF)的形成。3.抗毒作用：提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力245.血液、造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血機能

*升高：紅細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞（功能低下）、纖維蛋白原

*降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿性粒細胞6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性↑，可誘發(fā)精神失常

*精神病、癲癇患者慎用7.其他作用：增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲，促進消化

*大劑量誘發(fā)或加重潰瘍5.血液、造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血機能25糖皮質(zhì)激素的作用機制基因效應(yīng)

GC+胞漿內(nèi)GR類固醇-受體復(fù)合物細胞核復(fù)合物+糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)或負性GRE（nGRE）

基因轉(zhuǎn)錄mRNA及相關(guān)蛋白表達增加或減少糖皮質(zhì)激素的作用機制基因效應(yīng)26腎上腺皮質(zhì)激素類藥物總結(jié)ppt課件27【臨床應(yīng)用】1.替代療法適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和Addison氏?。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。2.嚴重感染原則上用于嚴重感染并伴有敗血癥者，目的為消除對機體有害的炎癥和過敏反應(yīng)，緩解癥狀，防止心、腦等重要器官的損害，利于病人度過危險期?？煞乐鼓承┭装Y的后遺癥，避免粘連而影響功能。必須指出：*GC無抗菌作用，可降低機體的防御功能，必須伍用足量的抗生素；*病毒感染一般不用，無抗病毒作用且易使感染擴散?！九R床應(yīng)用】1.替代療法適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不283.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病A.自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎首選不單用，采用綜合療法，從小劑量開始B.過敏性疾病主要用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥，GC作為輔助治療C.器官移植排斥反應(yīng)與環(huán)孢素等免疫抑制劑合用【臨床應(yīng)用】3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病【臨床應(yīng)用】294.抗休克治療感染中毒性休克首選在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時間突擊使用大劑量GC過敏性休克與首選藥腎上腺素合用低血容量性休克補液補電解質(zhì)，合用超大劑量GC【臨床應(yīng)用】4.抗休克治療【臨床應(yīng)用】305.血液病急性淋巴細胞白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥等6.局部應(yīng)用一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松【臨床應(yīng)用】5.血液病【臨床應(yīng)用】311.大劑量突擊療法

用于嚴重中毒性感染及各種休克氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程3-5d2.一般劑量長期療法

結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘潑尼松口服，顯效后逐漸減至最小維持量，療程6－12個月【用法與療程】1.大劑量突擊療法【用法與療程】323.小劑量替代療法垂體前葉功能減退，腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全。一般維持量，氫化可的松10-20mg/d。4.隔日療法：根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日或兩日的總藥量在隔日清晨一次給予。5.局部應(yīng)用：用于皮膚病或眼病，可用氫化可的松及潑尼松龍等?！居梅ㄅc療程】3.小劑量替代療法【用法與療程】33【不良反應(yīng)】1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥

水、鹽、糖、蛋白、脂代謝紊亂（2）誘發(fā)或加重潰瘍刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護作用（3）誘發(fā)或加重感染

抗炎、免疫抑制作用【不良反應(yīng)】1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)34（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

水鈉潴留，高血脂，高血壓和動脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長發(fā)育等

促進蛋白質(zhì)分解，抑制合成，增加鈣磷排泄（6）精神失常【不良反應(yīng)】（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥【不良反應(yīng)】352.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥機制：長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素反饋性抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮?！静涣挤磻?yīng)】（2）反跳現(xiàn)象

對激素依賴病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化停藥減量過快2.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥【不良反應(yīng)】（236輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀重度：易于感染骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍動脈粥樣硬化停藥反應(yīng)GC不良反應(yīng)輕度：重度：GC不良反應(yīng)37禁忌證病毒感染（麻疹、水痘）、真菌感染、嚴重精神病或癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)機能亢進癥、嚴重高血壓、糖尿病、妊娠等。病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，若不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量。禁忌證病毒感染（麻疹、水痘）、真菌感染、嚴重精神病或癲癇、活38GC藥理作用與臨床應(yīng)用物質(zhì)代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他升高血糖蛋白分解脂肪分解保鈉排鉀嚴重感染或炎癥局部應(yīng)用自身免疫性疾病過敏性疾病各種休克血液病替代療法穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細胞降血管通透性抑制巨噬細胞抑制磷脂酶A2干擾巨噬細胞抑制淋巴細胞減少抗體生成減少致熱原耐受內(nèi)毒素改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣GC藥理作用與臨床應(yīng)用物質(zhì)代謝抗炎免疫抑制39GC藥理作用與不良反應(yīng)物質(zhì)代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他誘發(fā)或加重感染精