【手性生物堿及其類似物的合成研究6000字（論文）】

PAGEPAGEII手性生物堿及其類似物的合成研究目錄TOC\o"1-2"\h\u32561前言 1165951研究現(xiàn)狀 2212631.1研究背景 2313311.2甲基喹啉類加成反應(yīng)機理及其應(yīng)用 3327642實驗部分 4315932.1儀器和藥品 4101562.2實驗合成部分 5157933.結(jié)論 112021參考文獻 13摘要：手性藥物分子在藥物中占有很大的比重，其不同對映異構(gòu)體往往具有不同的生物活性。因此，探索快速構(gòu)建單一對映異構(gòu)體的合成方法具有十分重要的意義。手性喹啉類生物堿及其衍生物是具有抗病毒、抗HIV、抗腫瘤、抗炎、抗菌活性的生物重要分子以及部分藥物和候選藥物的重要組成部分。為此，系統(tǒng)性的開發(fā)催化不對稱合成手性喹啉類生物堿及其衍生物的方法具有重要的合成價值和理論研究意義。本論文以甲基喹啉和不飽和酮酸酯為底物，探索二者在手性金屬催化條件下發(fā)生不對稱加成反應(yīng)的情況；通過對催化劑等反應(yīng)條件的篩選，最終以中等的收率和立體選擇性得到了目標加成產(chǎn)物。關(guān)鍵詞：手性噁唑啉，不對稱加成，不飽和酮酸酯，2-甲基喹啉前言有機合成中的不對稱Aldol反應(yīng)，底物來源廣泛、反應(yīng)條件溫和，是有機合成中構(gòu)建C-C鍵的最重要方法之一，因此而受到了廣泛的關(guān)注[1]。含有喹啉結(jié)構(gòu)的有機分子往往具有重要的生物活性。1820年，奎寧作為具有抗瘧疾效果的活性成分首先由法國科學家從cinchona的樹皮中提取[2]，成為治療瘧疾原蟲瘧疾的第一種有效藥物。前臨床研究幾年后，1944年開始在診療所廣泛使用。由于其安全性、穩(wěn)定性、效率高、價格低，逐漸取代了奎寧作為抗瘧疾藥物的第一選擇[3]。喹啉化合物在醫(yī)藥品，農(nóng)藥，其他領(lǐng)域廣泛使用。含有喹啉類母核的化合物，如馬來酸來那替尼、伯舒替尼、鹽酸安羅替尼和鹽酸伊立替尼等喹啉類化合物被用于癌癥的治療。喹啉生物堿具有抗腫瘤、抗炎癥、抗菌、抗氧化作用和抗血小板凝集藥理作用［4］。在喹啉生物堿之間，氯胺和羥色洛金在診所作為多年的經(jīng)典抗瘧疾藥被使用。與其他替代藥物相比，奇諾林生物堿具有更好的臨床安全性、抗瘧疾原蟲、抗病毒、抗腫瘤等藥理學活性。奇諾林藥物在開發(fā)過程中經(jīng)歷了許多結(jié)構(gòu)優(yōu)化。它主要改變細胞內(nèi)體的pH值，干涉細胞在[5]中的DNA復制和遺傳因子的出現(xiàn)，通過T細胞和單細胞糖蛋白質(zhì)的翻譯后影響修飾，發(fā)揮廣泛的抗病毒作用。奇諾林化合物廣泛應(yīng)用于醫(yī)學、農(nóng)藥及其他領(lǐng)域。對于癌癥的治療，使用了丙烯酸，博特尼、鹽酸阿洛替尼和鹽酸伊尼替尼等的喹啉化合物[6]。截至2020年5月，已有25項喹啉類手性藥物用于治療COVID－19臨床研究項目，并于“中國臨床試驗注冊中心”平臺注冊。在176例患者被列為歷史對照中，研究結(jié)果顯示喹啉組患者病毒抑制的速度明顯快于非喹啉組[7]，則此可以表明喹啉類手性藥可以作為治療COVID－19的有效藥物。該類藥通常以口服片劑的形式服用，口服后可在２～４h內(nèi)被完全吸收。其在體內(nèi)優(yōu)先與白蛋白和白細胞結(jié)合，其中白蛋白結(jié)合比例約占50％［8］。通過細胞色素酶驅(qū)動的脫烷基作用來形成主要代謝產(chǎn)物脫乙基羥氯喹。氯喹的代謝主要由細胞色素酶做介導［9］，故喹啉類藥與上述酶亞型介導藥物聯(lián)用時可能導致血藥濃度發(fā)生變化以致藥物毒性增加［10］。手性生物堿在合成具有生物活性的天然產(chǎn)物和醫(yī)藥活性中間體中扮演了極其重要的角色[11]。1研究現(xiàn)狀1.1研究背景甲基喹啉也是不對稱合成眾多天然產(chǎn)物以及相關(guān)治療藥物的重要潛手性中間體，在有機上有較廣泛的合成應(yīng)用，而利用不對稱Aldol反應(yīng)實現(xiàn)芐位含有氫原子的喹啉、吡啶等雜芳環(huán)化合物的官能化[12]，是構(gòu)建手性生物堿類化合物十分有效而直接的方法。因此通過簡單易得、價格低廉、環(huán)境環(huán)保的綠色方法完成此類化合物的合成探究，具有十分重要的研究意義。據(jù)文獻報道，2-甲基異喹啉或者2-甲基喹啉可作為親核試劑參與到加成反應(yīng)中[13]。例如，喹啉與羰基化合物的加成反應(yīng)也取得了非常理想的研究成果[14]，然而2-甲基喹啉與羰基受體的不對稱Aldol反應(yīng)的手性加成卻鮮有研究。2-甲基喹啉與不飽和酮酸酯的不對稱Aldol反應(yīng)產(chǎn)物構(gòu)成了一個同時含有多個官能團（碳碳雙鍵、羰基、酯基）的手性中心化合物[15]。因此，對該反應(yīng)催化劑及反應(yīng)條件進一步優(yōu)化篩選以得到高立體選擇性、高收率的目標產(chǎn)物是一個巨大挑戰(zhàn)。1.2甲基喹啉類加成反應(yīng)機理及其應(yīng)用甲基喹啉類化合物是較好的親核試劑，往往在無催化劑存在的條件下作為親核試劑發(fā)生加成反應(yīng)，其與α-酮類化合物的加成一般反應(yīng)機理如下：在高溫下，兩摩爾的喹啉將相互作用，其中氮原子表現(xiàn)為Bronsted堿和接受甲基質(zhì)子給予相應(yīng)的烯胺中間體[16]，該過程可能是通過一個八元環(huán)的過渡狀態(tài)形成的。隨后，活化的羰基化合物與烯胺中間體通過六元過渡態(tài)相互作用，發(fā)生加成反應(yīng)并得到相應(yīng)的化合物。.·.甲基喹啉與α-酮類化合物的親核加成的研究中，Almansour小組發(fā)現(xiàn)利用催化C-H功能化(sp3)實現(xiàn)2-甲基喹啉類化合物的芐位官能化[17]是一種較新的合成策略,可基于喹啉骨架構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣化的喹啉化合物。以三氟化鋅為催化劑，正丁醇為催化劑，在70~100℃下加熱實現(xiàn)了α-酮酰胺與2-甲基喹啉的羥基化反應(yīng)。Scheme3隨后，Almansour小組開發(fā)了聯(lián)萘基負載Pd納米顆粒(Pd-bnps)催化[18]的2-甲基喹啉與α-酮酯和α-酮酰胺的親核加成反應(yīng)，反應(yīng)以PEG-200為溶劑，在70℃下加熱24-48小時。Scheme4雖然上述反應(yīng)產(chǎn)率上不錯(65-92%)，但些方法都需要使用催化劑、高沸點溶劑、堿、高溫以及較長的反應(yīng)時間才能使2-甲基喹啉與羰基受體發(fā)生aldol反應(yīng)。為探索更加簡潔的反應(yīng)條件具有積極的合成指向意義。2實驗部分2.1儀器和藥品實驗過程中使用的所有試劑和溶劑均來自商業(yè)供應(yīng)商。2烷基氮雜芳烴如7-氯喹醛、2-甲基喹啉來自光譜。2-甲基喹啉、靛紅皆來自西格瑪奧德里奇貿(mào)易有限公司。乙酰萘醌、苯乙二醛一水合物來自AlfaAesar，苯甲醛是從Avra中提取的。采用薄層色譜法（TLC）和默克公司的鋁板硅膠60F254監(jiān)測反應(yīng)。薄層色譜板在紫外光(254納米)、碘處理或使用對茴香醛或β-萘酚染色下可見。以硅膠60-120目為固定相進行柱層析，1H核磁共振譜在500兆赫和400兆赫記錄。耦合常數(shù)(J)以赫茲為單位。13C核磁共振、DET-135核磁共振譜分別在125兆赫和100兆赫由AvanceBruker光譜儀記錄?；瘜W位移(δ)單位為ppm，使用氯化鎘中的殘留溶劑峰(1H:δ=7.26和13C:δ=77.16ppm)作為內(nèi)標。HRMS是用電噴霧飛行時間技術(shù)記錄的。使用MEPALABINDIA熔點儀記錄熔點。2.2實驗合成部分2.2.1底物不飽和酮酸酯的合成將含有1.2ml甲醇的50ml的圓底燒瓶加上丙酮酸（1.47mL、20.0ml）和對氯苯甲醛（2.04mL、20.0ml），在冰水浴下攪拌。然后，添加了氫氧化鉀（1.74g，35.0mol）的6.0ml甲醇溶液。首先，慢慢加入4.0mL，然后去掉冰浴，快速補充剩下的2.0mL。黃色的固體很快就生成了。在室溫下均勻攪拌1小時，在冰浴中攪拌3小時。過濾后，得到了黃色的固體成分。之后，分別用冷甲醇溶液和無水乙醚溶液進行清洗，不進行進一步的精制而得到不飽和酮酸鉀鹽粗產(chǎn)品。真空干燥后待用。冰水浴下將乙酰氯（3.0mL）緩慢加入到盛有異丙醇（17.5ml）的圓底燒瓶中，將實驗制得的不飽和酮酸鉀鹽（12.5mmol）分批緩慢加入并保持冰浴下攪拌0.5h，隨后撤去冰浴，室溫下反應(yīng)2h，然后回流過夜，待反應(yīng)完成后，減壓除去溶劑及多余的乙酰氯，之后往體系中加入水（8.5mL），接著用CH2Cl2萃?。?*25mL），然后合并有機相并依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和氯化鈉溶液進行洗滌，之后向有機相中加入適量無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用柱層析分離進一步純化（PE/EA=30:1）得到黃色油狀液體。2.2.22-甲基喹啉與不飽和酮酸酯的加成反應(yīng)實驗操作..消旋反應(yīng)過程：將2-甲基氮喹啉(1.12mmol)和α-酮酸酯(0.56mmol)的混合物在140℃下直接加熱7小時。反應(yīng)完成后用.薄層色譜監(jiān)測，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(石油醚中15-20%EtOAc)，分離出所需產(chǎn)物。不飽和α-酮酸酯(0.1mmol)，催化劑(20mol%)、L配體(22mol%)，THF（0.4mL）為溶劑加入到試管中，反應(yīng)體系在40oC下攪拌2分鐘。之后將3-氧代環(huán)丁烷甲酸乙酯（0.5mmol）加到試管里，并保持40oC下恒溫攪拌直至反應(yīng)完全。通過硅膠快速柱層析(60-120目)分離得到目標產(chǎn)物（PE：EA=15：1）。2.2.3反應(yīng)條件的篩選我們以2-甲基喹啉為親核試劑和不飽和α-酮酸酯為模板反應(yīng)的受體，L為手性配體，以THF作反應(yīng)溶劑，在上述相同的40oC條件下發(fā)生反應(yīng)，選擇了一批具有代表性的催化劑，考究了各種催化劑對反應(yīng)的影響。結(jié)果如下（表1-1）。表1-1催化劑篩選結(jié)果EntryABCATyieldee%131Cu(OTF)298%0231CuCl95%0331CuSO492%5431Ni(OAC)286%1531NiCl290%8631Ni(OTF)295%12731L-Pro-Li60%0831L-Pro-Ba63%0EntryABCATyieldee%131二乙酰丙酮鎳98%0231雙（二苯基膦）氯化鎳95%6331六水合硫酸鎳92%0431高氯酸鎳86%12531氟化鎳90%0631三氟乙酸鎳98%25731對硝基苯磺酸鎳98%13831對氯苯磺酸鎳93%38(29)931對氨基苯磺酸鎳80%211031對硝基苯甲酸鎳95%11131鄰氯苯甲酸鎳98%31231六水合硝酸鎳93%4A.Unlessotherwisenoted,thereactionwascarriedoutwith0.1mmolUnsaturatedα-ketoesters,0.5mmolLand20mol%ofcatalyst1in0.3mLTHFat40oC.B.Isolatedyieldofthemaindiastereomer.C.thedrratiosweredeterminedbyNMRanalysis.dDeterminedbychiralHPLC.在收集了相關(guān)信息之后開始實驗確定最佳催化劑。第一組實驗的八個數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)金屬鎳鹽普遍比其他金屬鹽收率好。再進行資料分析后第二組實驗全部選用鎳鹽作為催化劑以選出最佳鎳鹽催化劑。以上結(jié)果表明，在L配體存在的條件下，鎳金屬鹽的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)無論是收率還是立體選擇性的控制都有著非常大的影響，當鎳鹽結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時，反應(yīng)產(chǎn)率變化不大，但立體選擇性變化很大（見表1-1）。鎳鹽的基團有共軛效應(yīng)收率則比誘導效應(yīng)好?？傮w根據(jù)實驗數(shù)據(jù)結(jié)果來說，化合價為正二價金屬鎳離子對控制反應(yīng)的立體選擇性更為有利。盡管其在產(chǎn)率方面稍微略有降低了一點點，但是在對映選擇性方面有了顯著提高（93%,38%ee）。我們經(jīng)由實驗數(shù)據(jù)的比較，綜合收率、對映選擇性及非對映選擇性綜合幾個因素確定選用對氯苯磺酸鎳作為最優(yōu)催化劑。有了已知的這部分系信息，我們打算進一步探究溶劑、催化量對反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響。2.2.4反應(yīng)溶劑及催化量條件的篩選..表1-2反應(yīng)溶劑及催化量條件的篩選EntryABSolventee%yield1311,4-二氧六環(huán)4092231甲醇--331DCM3090431EA4086531DMAC4285631甲苯5075731異丙醚4475831乙腈1295931DMSO5801031丙酮2921131異丙醇37781231二乙二醇二甲醚30901331乙醚25851431苯乙醚30851531甲基叔丁基醚5050A.unlessotherwisespecified,reactwith0.1mmolβ,γ-Unsaturatedα-3mmol2-methylquinoline(2)andB.in0.4mlsolventat40℃.B.theseparationyieldofmaindiastereomers.Theratioofc-diastereomerwasdeterminedbyNMR.D.wasdeterminedbychiralHPLC.5mol%catalystwasused根據(jù)以上結(jié)果得知，極性溶劑對反應(yīng)影響較大，在實驗反應(yīng)中極性較大的溶劑，如乙腈、丙酮等（表1-2，entry1-2）對反應(yīng)收率和非對映選擇性的控制良好的有促進作用，其原因可能是極性大的溶劑對催化劑的溶解性較好。選用乙腈作為溶劑的收率先相比較是最高的95%yield但是立體選擇性確是極低的12%ee。第一組實驗用1,4-二氧六環(huán)為催化劑收率可達92%yield立體選擇性也有42%ee總的來說收率也還勉強可以。但通過整個實驗數(shù)據(jù)對比下確得我們選定以甲苯為最優(yōu)溶劑時，能夠以75%yield，50%（最高）的ee值得到目標產(chǎn)物（表1-2，entry1-2）。綜合以上實驗數(shù)據(jù)結(jié)果可以得知，反應(yīng)的最佳條件是:反應(yīng)底物A:B=3:1，催化劑對氯苯磺酸鎳用量為20mol%，反應(yīng)溶劑為0.4mL甲苯，反應(yīng)溫度為40oC。2.2.5探究底物的拓展我們通過上述實驗數(shù)據(jù)知到了最優(yōu)反應(yīng)條件，為了探索這種反應(yīng)系統(tǒng)對其他底物的可行性，我們開始擴大對底物的研究，獲得更多的實驗數(shù)據(jù)，讓數(shù)據(jù)變得更多更全更廣，使我們的數(shù)據(jù)更有說服力和普遍性。在確定了最優(yōu)反應(yīng)條件基礎(chǔ)上，我們又開始探究反應(yīng)中，當?shù)孜飳Ψ磻?yīng)結(jié)果所產(chǎn)生的影響。圖1-3在此最佳反應(yīng)條件下，我們詳細考察了不同配體的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)結(jié)果的影響。當喹啉配體苯環(huán)上含有甲基團和甲氧基等供電子基團時會產(chǎn)生誘導效應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)率略有下降，但產(chǎn)物的對映體選擇性增加，非對映選擇性也比較理想，其中取代基在對位所得反應(yīng)結(jié)果比取代基在鄰間位所得反應(yīng)結(jié)果好。當苯環(huán)連接到電子吸引基時，由于共軛效應(yīng)，反應(yīng)活性隨著電子吸引效應(yīng)而增加。在4A和5A之間對比5A的電子云密度比較大。在7A和8A之間對比，8A電子云密度比較大?？梢酝瞥鼋o電子的誘導效應(yīng)不益于本次手性反應(yīng)。經(jīng)實驗測得配體4A為最佳，可促進反應(yīng)順利發(fā)生并以58ee%的對應(yīng)選擇性得到目標產(chǎn)物。2.2.6探究反應(yīng)溶劑的用量的影響..EntryABMLee%yield1310.458922310.856803311.06370(大分管）4311.254655311.55060(大分管）實驗數(shù)據(jù)可以表明，增加反應(yīng)溶劑甲苯的量并不能提高目標產(chǎn)物的分離產(chǎn)量，一直增加用量不僅不會提高收率反而會使收率降低，而且達到一個臨界用量值后，還會減少了產(chǎn)物的立體選擇性，對映體產(chǎn)物的立體選擇性收率還會有所下降。分析其原因可能是溶劑的量大了之后，溶液體系中溶質(zhì)分子分散開，致使單位空間上的反應(yīng)體系濃度降低，從而使有效分子碰撞率降低，導致收率降低。因此由實驗數(shù)據(jù)判斷，欲取得最大收益率，最終我們把反應(yīng)溶液的體積確定為1.0mL。3.結(jié)論（1）本次課題組實驗結(jié)果表明鎳金屬鹽的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)無論是收率還是立體選擇性的控制都有著非常大的影響。當某酸鎳鹽酸性母體結(jié)構(gòu)變化時，反應(yīng)產(chǎn)率變化不大，但立體選擇性變化很大。二價金屬鎳離子對控制反應(yīng)的立體選擇性更為有利。雖然在產(chǎn)率方面稍稍略微降低了一些，但是在對映選擇性方面有了顯著提高。我們綜合收率、對映選擇性及非對映選擇性等幾個因素，積極通過實驗數(shù)據(jù)的對比和篩選，可以選定最優(yōu)催化劑對氯苯磺酸鎳.為最優(yōu)催化劑。（2）從底物拓展實驗的結(jié)果可以看出，當在噁唑啉配體苯環(huán)上存在電子吸引基時，由于電子吸引的誘導效應(yīng)，反應(yīng)基質(zhì)的活性和產(chǎn)率略微增加，但是其立體選擇性降低。當電子供給基團附著在苯環(huán)上時，反應(yīng)速度降低，但是產(chǎn)物的對映體選擇性和立體選擇性增加?；鶊F共軛效應(yīng)在反應(yīng)中的收益由于基團的誘導效應(yīng)。溶劑的極性對反應(yīng)有很大的影響，極性高的溶劑可以促進產(chǎn)率和立體選擇性的控制。其原因可能是極性大的溶劑對催化劑的溶解性較好的緣故。（3）綜合以上實驗數(shù)據(jù)測得的結(jié)果，我們可以得出反應(yīng)最佳條件：反應(yīng)底物當量比A:B=3:1，1.0ml體積的反應(yīng)溶劑，催化劑為氯苯磺酸鎳（20mol%）的4A手性配體形成配位化合物作，溶劑為0.4mL甲苯，反應(yīng)溫度40oC。催化2-甲基喹啉與β-不飽和α-酮酸酯完成不對稱直接Aldol反應(yīng)，體現(xiàn)了其具有的獨特的催化活性以及立體選擇性控制。反應(yīng)的成功進行，使我們在獲得良好收率的基礎(chǔ)上實現(xiàn)了很好的立體選擇性控制。更加證實了該模板反應(yīng)能夠用于不同結(jié)構(gòu)的β-羥基酯的合成，α-未取代的β-羥基酯對于合成各種藥物化合物而言有重要應(yīng)用價值，辟如奇諾林藥物、度洛西汀等藥物。參考文獻PengfeiLi,SauHingChan,AlbertS.C.Chan.OrganocatalyticAsymmetricAldolReactionofKetoneswithβ,γ-Unsaturatedα-KetoEsters:AnEfficientAccesstoChiralTertiaryAlcoholSkeletons,Adv.Synth.Catal.2011,353:1179-1184..[2]

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