精神分裂癥的藥物治療選擇-杭州-presented

精神分裂癥的藥物治療選擇司天梅內(nèi)容為什么精神分裂癥需要全病程治療？從全病程角度思考藥物治療選擇！特殊人群的抗精神病藥治療！抗精神病藥的常見不良反應(yīng)！精神分裂癥是一種什么疾??？抗精神病藥物作用機理1963Carlsson等發(fā)現(xiàn)小鼠用CPZ、Hal后腦中HVA↑,認為系藥物阻滯受體之故1972Snyder提出精神分裂癥是腦內(nèi)多巴胺功能亢進所致1975Seeman等發(fā)現(xiàn)典型藥體外D2受體親和力和體內(nèi)抗精神病效能高度相關(guān)80年代以后陸續(xù)多發(fā)表一些巴胺受體激動劑或拮抗劑的動物模型精神分裂癥的多巴胺假說文獻：Kandeletal.,eds.PrinciplesofNeuralScience.Norwalk,CT:Appleton&Lange;1991:854.缺乏活性:陰性癥狀和認知損傷過度活性:

陽性癥狀結(jié)節(jié)漏斗通路中腦皮層通路中腦邊緣體通路黑質(zhì)紋狀體通路腦內(nèi)的多巴胺能通路精神分裂癥是一種神經(jīng)退行性疾病?。?！精神分裂癥可能的神經(jīng)發(fā)育異常機制Jaaro-Peledetal.,2009,TrendsNeurosci首發(fā)患者，隨訪兩年表面收縮率進行性下降精神分裂癥腦組織萎縮:

是神經(jīng)纖維網(wǎng)的萎縮!↓ 樹突長度縮短50%↓ 樹突棘的數(shù)量和體積縮小↓ 軸突末端體積縮小↓ 膠質(zhì)細胞數(shù)量減少

Blacketal,2004 GlantzandLewis,

2000缺失了什么??Glantz,L.A.etal.ArchGenPsychiatry2000;57:65-73.纖維照片中的亮視野反映了在背外側(cè)皮質(zhì)第3層錐體細胞層的Golgi-染色的樹突和樹突棘390(A)為正常對照者，(410[B]和466[C])是兩名精神分裂癥患者精神分裂癥是一種復(fù)發(fā)性疾病16%32%9%43%ShepherdMetal.PsychologicalmedicineMonographsupplement.1989;15:1-46.慢性病人病程

5年(n=109)???抗精神病藥物治療歷史！抗精神病藥物發(fā)展歷程14精神分裂癥的多巴胺假說文獻：

Kandeletal.,eds.PrinciplesofNeuralScience.Norwalk,CT:Appleton&Lange;1991:854.缺乏活性:陰性癥狀和認知損傷過度活性:

陽性癥狀結(jié)節(jié)漏斗通路中腦皮層通路中腦邊緣體通路黑質(zhì)紋狀體通路腦內(nèi)的多巴胺能通路“D2receptor-HolyGrailFGAs和SGAs其共同的作用機制---阻斷了D2longisoform與-arrestin(抑制蛋白)2的相互作用.

相對于傳統(tǒng)（典型、第一代）抗精神病藥（AP），被稱為新型（非典型、第二代）抗精神病藥；中樞作用部位選擇性(特異性作用于中腦邊緣DA系統(tǒng))5－HT2A受體親和力（占據(jù)）>D2，被稱為SDA（5-羥色胺和多巴胺拮抗劑）；特點：

對5-HT2A受體的拮抗作用；

快速解離；

5-HT1A受體激動作用；

部分激動作用；非典型抗精神病藥物定義17非典型抗精神病藥非拮抗劑部分激動劑:阿立哌唑雙重拮抗劑:氨磺必利新型機制：帕立哌酮阿瑟那平尹潘立酮魯拉西酮谷氨酸能藥物急性期哪個藥最好?212RCTstrials,n=43049participantstocompare15antipsychoticdrugsandplacebointheacutetreatmentofschizophrenia.Methods:CochraneSchizophreniaGroup’sspecialisedregister,Medline,Embase,theCochraneCentralRegisterofControlledTrials,andClinicalTforreportspublisheduptoSept1,2012.SearchresultsweresupplementedbyreportsfromtheUSFoodandDrugAdministrationwebsiteandbydatarequestedfrompharmaceuticalcompanies.Blinded,randomisedcontrolledtrialsofpatientswithschizophreniaorrelateddisorderswereeligible.Weexcludedtrialsdoneinpatientswithpredominantnegativesymptoms,concomitantmedicalillness,ortreatmentresistance,andthosedoneinstablepatients.Dataforsevenoutcomeswereindependentlyextractedbytworeviewers.Theprimaryoutcomewasefficacy,asmeasuredbymeanoverallchangeinsymptoms.Wealsoexaminedall-causediscontinuation,weightgain,extrapyramidalside-effects,prolactinincrease,QTcprolongation,andsedation.StefanLeucht,etal.Comparativeefficacyandtolerabilityof15antipsychoticdrugsinschizophrenia:amultiple-treatmentsmeta-analysis.TheLancetVolume382,Issue98962013951–96215種抗精神病藥的療效20月各種原因所致脫落前堅持治療的時間21Mon因療效不好導(dǎo)致脫落前的治療時間1.00.80.60.40.222因耐受性不好導(dǎo)致脫落前的治療時間目前治療中關(guān)注的問題錐體外系不良反應(yīng)抗膽堿能不良反應(yīng)抗組胺不良反應(yīng)抗腎上腺素能不良反應(yīng)目前主要關(guān)注的問題代謝綜合征QTc間期延長高泌乳素血癥安全性和耐受性安全性和耐受性安全性和耐受性安全性和耐受性安全性和耐受性目前受到關(guān)注的問題QTc間期延長室上性扭轉(zhuǎn)性心動過速猝死高泌乳素血癥月經(jīng)紊亂&性快感缺失

骨密度降低性功能障礙體重增加胰島素抗性脂代謝異常心血管疾病QTc間期延長與心血管預(yù)后QTc間期延長與不利心血管事件相關(guān)聯(lián)僅僅是在：QTc≥500ms同時具有臨床相關(guān)危險因素:先天性長QT綜合癥，心衰,心動過緩,電解質(zhì)紊亂,延長QTc藥物,女性,老年,肝腎功能異常,低代謝狀態(tài)等

需要注意的是，29%的健康人群QTc≥500ms監(jiān)測心電圖異常監(jiān)測治療前后變化超過70ms；絕對值超過：470ms（女）或500ms（男）監(jiān)測電解質(zhì)水平32代謝綜合征的預(yù)防和處理“是否會發(fā)生代謝綜合征？”“如何預(yù)防代謝綜合征的發(fā)生？”《中國精神障礙防治指南》推薦以預(yù)防為主對于代謝綜合征以預(yù)防為主，治療前詳細了解病史，治療中密切監(jiān)測，如果發(fā)生了代謝綜合征，請內(nèi)分泌專科醫(yī)生診治，共商治療方案。舒良等.《中國精神障礙防治指南》非典型抗精神病藥治療前稱體重并且在治療全程中跟蹤觀察BMI獲取患者個人和家人的糖尿病、肥胖、血脂異常的病史測量腰圍（臍處測量）、血壓、快速血糖、快速血脂患者有無如下情況超重（BMI25.0-29.9）肥胖（BMI≥30）處于糖尿病前期（快速血糖100－125mg/dl）有糖尿病（快速血糖）126mg/dl）有高血壓（BP>140/90mmHg）有血脂異常（高膽固醇、LDL膽固醇、甘油三酯；低HDL膽固醇）治療時，應(yīng)進行合理營養(yǎng)和控制體重宣教、體育活動的咨詢、戒煙、醫(yī)療健康管理StephanStahl.EnssentialofPsychopharmacology,PrescribeGuide治療中的監(jiān)測前三月每月監(jiān)測BMI（以后每季度一次）、血壓、快速血糖、快速血脂，以后每年一次，但對伴糖尿病或體重增加超過基線體重5％的患者應(yīng)監(jiān)測得更早和更頻繁；高危人群，或者在開始或換用抗精神病藥治療時，考慮每月監(jiān)測空腹甘油三脂，并持續(xù)幾個月；在接受一種非典型抗精神病藥治療的患者出現(xiàn)超重、肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血壓或血脂異常時要考慮換用其他的非典型抗精神病藥即使在沒有明確患有糖尿病的患者中，亦應(yīng)警惕罕見但危及生命的并需要迅速處理的糖尿病性酮酸中毒的初期表現(xiàn)，應(yīng)監(jiān)測多尿、多飲、體重下降、惡心、嘔吐、脫水、呼吸急促、無力、感覺遲鈍甚至昏迷的出現(xiàn)StephanStahl.EnssentialofPsychopharmacology,PrescribeGuide36高泌乳素血癥和抗精神病藥37+:differenceissignificant,whencomparedwithplacebo,+:minor,++:middle,+++:large與安慰劑相比，安全性和耐受性抗精神病藥的療效、耐受性和安全性所有抗精神病藥的療效都一樣嗎？有差異，但是差別不大(Thedifferencesinefficacybetweendrugsweresmall(standardisedmeandifferences0·11–0·55,median0·24),andsmalleroverallthanthoseforside-effects.)所有的抗精神病藥耐受性和安全性都一樣嗎？有差異，并且差異極大（Thedifferencesintolerabilityandsafetybetweendrugsweresolarge.）療效VS耐受性和安全性急性期：最有效的藥物也是脫落率最低的藥物；RCTs研究中也發(fā)現(xiàn)，急性期治療中，因療效不好的脫落率(40%)比因不良反應(yīng)不耐受的脫落率(17%)高；也有證據(jù)提示，急性期醫(yī)生和患者更追求療效，而忽視安全性和耐受性。重要發(fā)現(xiàn)LehmanAF,etal.AmJPsychiatry2004;161(suppl2):1-56;SwartzMS,etal.SchizophrBull2003;29(1):33-43.;Kelly,GR,etal.(1987).SocSciMed,25(11),1205-1211.療效比安全性更重要嗎?單純追求療效就足以保證患者的良好結(jié)局嗎?抗精神病藥的療效和安全性用藥原則一旦確診，即開始藥物治療。根據(jù)臨床癥狀群的表現(xiàn)，首選一線藥物單一藥物足量足療程治療；經(jīng)一線、二線用藥后療效仍不滿意，考慮合并兩種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同、藥理作用不盡相同的藥物聯(lián)用；小劑量開始逐漸加到有效推薦量；定期評價療效以調(diào)正治療；觀察藥物不良反應(yīng)，積極處理；個體化治療，考慮全程治療；早期綜合長期個體化特殊人群的抗精神病藥治療！46決定藥物反應(yīng)的3個變量臨床反應(yīng)=藥效學(xué)藥效學(xué)(ADME)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)清除(Elimination)GADE遺傳(Genetics)年齡(Age)疾病(Disease)環(huán)境(Environment)作用點的親和力和內(nèi)在活性作用點的藥物濃度患者潛在的生物學(xué)反應(yīng)××總結(jié)：如何給患者選擇最適合的治療個體化治療：

影響精神藥物選擇的因素疾病因素：包括臨床特征、病程特征、可能的病因、有無其它精神疾病的共病等；藥物因素；藥物不同的藥代動力學(xué)特征及藥理作用；患者的個人因素：包括年齡、性別、醫(yī)療保險形式、患者對治療的目標、既往用藥史、接受藥物治療的情況及治療初期的反應(yīng)、軀體健康情況；環(huán)境因素：包括患者的社會支持系統(tǒng)、生活環(huán)境和方式等。精神分裂癥老年患者老年患者生理特點、血流量變化、器官功能的減退影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄；老年患者用藥，安全性是考慮要點；是否合并其他疾病和藥物，注意藥物相互作用；單一用藥，起始量比年輕成年人低，緩慢滴定加量至有效劑量；加強不良反應(yīng)監(jiān)測：過度鎮(zhèn)靜、意識障礙、Eps、TD、滑倒、EKG變化、肝功改變、便秘、尿潴留（注意前列腺肥大）、視力模糊、吞咽困難等。49抗精神病藥在老年患者中使用的警告通常不需要劑量調(diào)整，但是對一些老年患者也許低劑量更容易耐受，防止直立性低血壓發(fā)生；盡管非典型抗精神病藥常用于治療癡呆患者的行為紊亂，目前尚無藥物被批準治療老年患者的癡呆相關(guān)精神病性癥狀；和安慰劑相比，非典型抗精神病藥能夠增加老年癡呆相關(guān)精神病性障礙患者死亡和腦血管事件的發(fā)生風險月經(jīng)期妊娠期哺乳期女性患者特點孕期精神分裂癥患者