淺談我國未注冊藥品使用管理

淺談我國未注冊藥品使用管理

近年來，腫瘤患者人數(shù)有所增加。對于許多晚期患者來說，如果現(xiàn)有的治療方案無法達(dá)到最佳的效果，患者特別希望能夠提前獲得和使用研究藥物（指未獲得市場批準(zhǔn)的藥物，下同），并找到最后的生存機(jī)會。因此，未注冊藥物的使用越來越受到重視。早在20世紀(jì)80年代,美國FDA就開始關(guān)注未注冊藥物的使用問題?，F(xiàn)如今,美國未注冊藥物的使用管理已較為完善,其內(nèi)涵包括“拓展性同情用藥”和“藥品嘗試權(quán)”。其中,拓展性同情用藥是指當(dāng)患者患有嚴(yán)重疾病或危及生命的疾病時(shí),美國FDA允許其通過“擴(kuò)大訪問計(jì)劃”在臨床試驗(yàn)之外使用研究性醫(yī)療產(chǎn)品;而藥品嘗試權(quán)則是指在被美國FDA和醫(yī)學(xué)倫理委員會拒絕后,應(yīng)當(dāng)允許患者繞過上述機(jī)構(gòu)的審查來使用研究性藥品1美國藥品申請法的理論背景1.1流程二:獲得上市許可根據(jù)美國FDA的現(xiàn)有規(guī)定,研究性藥品平均要?dú)v時(shí)7～8年才能完成全部的流程,最終獲得上市許可。然而許多終末期患者都希望能提前使用研究性藥品,盡管醫(yī)學(xué)界及倫理學(xué)家普遍認(rèn)為獲得研究性治療的最佳方法是參與到臨床試驗(yàn)中,然而參與人數(shù)非常少,據(jù)估計(jì)只有不到5%的成年惡性腫瘤患者有條件入組1.2潛在的風(fēng)險(xiǎn)問題人們普遍認(rèn)為,終末期患者獲得研究性藥品可能得到的收益通常要大過他們可能面臨的風(fēng)險(xiǎn),如:藥品副作用、加速死亡的可能性等。為了使這些有特殊需要的群體可以提前獲得研究性藥品,早在1987年,美國FDA就建立了較為正式的監(jiān)管途徑,允許重癥或晚期患者在臨床試驗(yàn)之外獲得研究性藥品1.3藥品的流程再造拓展性同情用藥制度被描述為終末期患者“最后的保護(hù)網(wǎng)”,然而由于過程繁瑣,這項(xiàng)制度一直被社會各界所詬病。由于研究性藥品的療效和副作用均未最終確定,該制度確立之初,美國FDA便一直在“使患者盡可能便利地獲得研究性藥品”和“使患者盡可能免于無法預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)”之間尋找平衡。根據(jù)美國FDA的規(guī)定,這一流程需要在美國FDA及機(jī)構(gòu)審查委員會(InstitutionalReviewBoard,IRB)的雙重許可及監(jiān)管下進(jìn)行,這使得這一過程耗時(shí)耗力盡管近年來美國FDA不斷調(diào)整政策以簡化流程(尤其側(cè)重簡化緊急申請流程),然而對于大眾而言,這些似乎遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。人們希望可以更快、更便捷地得到研究性藥品,并將其視為公民的一項(xiàng)基本權(quán)利——“公民有用盡一切辦法挽救自我生命的權(quán)利”電影《達(dá)拉斯買家俱樂部》風(fēng)靡美國后,這一問題開始成為社會輿論關(guān)注的焦點(diǎn),許多有類似經(jīng)歷的患者在網(wǎng)站上分享自己的故事(/about/retrieved)。在這樣的社會輿論背景下,呼吁藥品嘗試權(quán)立法的運(yùn)動開始興起。藥品嘗試權(quán)基于一種固有的自由主義理念,在藥品嘗試權(quán)法案的背后,存在這樣一種哲學(xué)觀點(diǎn):應(yīng)當(dāng)消除政府對于終末期個(gè)體選擇使用研究性藥品的監(jiān)管及約束2美國藥品研究權(quán)利的歷史進(jìn)程2.1藥品嘗試權(quán)立法的發(fā)展性同情用藥流程改變的結(jié)果—藥品嘗試權(quán)立法的發(fā)起者——戈德沃特研究所(GoldwaterInstitute)戈德沃特研究所成立于1988年,是一個(gè)位于亞利桑那州的保守派和自由主義公共政策研究機(jī)構(gòu),其將自己的使命描述為“捍衛(wèi)憲法所賦予的美國所有50個(gè)州的公民自由”戈德沃特研究所的國家政策顧問認(rèn)為,雖然美國FDA通過立法的形式確立了拓展性同情用藥這一特殊用藥途徑,且每年批準(zhǔn)的拓展性同情用藥申請占總申請數(shù)的95%,但患者卻并不是那么“容易”得到研究性藥品。首先,負(fù)責(zé)拓展性同情用藥審查的部門人手不足,很多司法轄區(qū)甚至沒有審查部門;其次,除了個(gè)別地區(qū),醫(yī)療保險(xiǎn)通常不會負(fù)擔(dān)患者研究性藥品的費(fèi)用;而且,沒有任何法案可以要求制藥公司必須提供藥品,醫(yī)師也會因此增加很多的工作量及責(zé)任。支持者甚至聲稱:美國FDA才是患者獲得拓展性同情用藥的最大阻力和障礙。因?yàn)楦鶕?jù)美國FDA的規(guī)定,這一申請流程耗時(shí)耗力且異常繁瑣,僅醫(yī)師向美國FDA提交申請這一流程,就要花費(fèi)醫(yī)師平均100個(gè)小時(shí)的時(shí)間。當(dāng)醫(yī)師向美國FDA提交申請后,藥品生產(chǎn)企業(yè)還要提供大量冗長的文件。接下來,美國FDA要用1個(gè)月的時(shí)間來審查這些文件,決定是批準(zhǔn)還是拒絕。甚至,如果這1個(gè)月中出現(xiàn)了任何問題,1個(gè)月的審查期將重新計(jì)算。除了美國FDA的審查外,機(jī)構(gòu)審查委員會也需要獨(dú)立作出審查以確定患者是否可以使用這種藥品,審查時(shí)間大約也為1個(gè)月。然而,有很多患者的生存時(shí)間可能還不足1個(gè)月。在美國,每年僅有不到2000名患者最終可以獲得“擴(kuò)展性同情用藥”的批準(zhǔn),而在法國,據(jù)2014年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,有超過12000名患者得到臨時(shí)授權(quán)治療(Authorisationsforuse)藥品嘗試權(quán)立法的呼吁者稱:公民應(yīng)當(dāng)享有獲得救助的權(quán)利。當(dāng)一個(gè)人身患重疾,處于生死關(guān)頭時(shí),政府不應(yīng)該要求其必須通過一系列復(fù)雜的流程來獲得“可以得到救治”的申請。雖然美國FDA也曾嘗試過簡化部分程序,但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。2014年5月,美國科羅拉多州成為第一個(gè)通過藥品嘗試權(quán)立法的州2.2促進(jìn)藥品申請法的效力2.2.1生命的獲得與保護(hù)2014年10月,戈德沃特研究所在其官方網(wǎng)站上發(fā)布了一篇文章《藥品嘗試權(quán)》。其在文中稱:每個(gè)人都應(yīng)享有嘗試的權(quán)利,嘗試拯救自己的生命是公民的基本權(quán)利,法律應(yīng)當(dāng)予以保護(hù);各州應(yīng)頒布藥品嘗試權(quán)法案,允許終末期患者獲得已完成基本安全測試的研究性藥品,并大大減少文書申報(bào)工作、縮短等待時(shí)間和避免官僚作風(fēng),最重要的是,這可以挽救生命2.2.2美國—“民間”力量的支持戈德沃特研究所的呼吁很快得到了患者群體和家屬的支持,還包括一些患者支援會和民間組織等,如“我的立即嘗試權(quán)(Myrighttotrynow)”,該組織是作為紐敦體育俱樂部(NewtownAthleticClub)同心基金協(xié)會(HaveaHeartFoundation)的分支而建立的,代表美國所有絕癥患者的利益,為藥品嘗試權(quán)在各州和聯(lián)邦的立法進(jìn)行宣傳3州立法與聯(lián)邦立法現(xiàn)狀3.1藥品嘗試權(quán)的立法現(xiàn)狀在2014年5月科羅拉多州首次完成嘗試權(quán)的州立法之后,亞利桑那州、路易斯安那州、密歇根州和密蘇里州也于2014年底分別完成了藥品嘗試權(quán)的立法。目前,美國已經(jīng)有41個(gè)州完成了嘗試權(quán)的州立法2017年5月4日,SalmonR向眾議院提交了“H.R.2368-RighttoTryAct”議案。這項(xiàng)議案要求,對于州法案授權(quán)的研究性藥品和生物制劑,為醫(yī)治終末期患者而作出的生產(chǎn)、供應(yīng)、處方、分發(fā)等行為,聯(lián)邦政府不得加以限制3.2藥品嘗試權(quán)的設(shè)立2017年1月,威斯康星州共和黨人JohnsonR在參議院提出了一項(xiàng)聯(lián)邦審議權(quán)法案;2017年8月3日,該法案通過了參議院的審核;2018年5月22日,該法案未經(jīng)修正通過了眾議院審核。該法案修訂了《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》,以免除該法案和其他法律規(guī)定的要求和限制。2018年5月22日,美國修訂了《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》,向已經(jīng)用盡已批準(zhǔn)的治療方案但無法取得滿意效果且無法參加臨床試驗(yàn)的終末期患者提供某些未經(jīng)批準(zhǔn)的研究性藥品;符合條件的研究性藥品的生產(chǎn)企業(yè)或贊助商必須每年向美國FDA報(bào)告使用這些藥品的情況;美國FDA應(yīng)在其網(wǎng)站上發(fā)布此類藥品使用的年度總結(jié)報(bào)告。該法案又被稱為“2017年嘗試權(quán)法案”,法案的內(nèi)容記錄在《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第五章第561A節(jié)(21U.S.C.360bbb-0)之后,成為第561B節(jié)。根據(jù)法案的規(guī)定,“合格的申請者”需滿足以下要求:(1)被診斷患有危及生命的疾病或處于類似狀況;(2)已用盡經(jīng)批準(zhǔn)的治療方案且無法參加臨床試驗(yàn);(3)簽署使用研究性藥品的知情同意書并呈交醫(yī)師[參見21CFR§312.81.S.204,§2(a)]。合格的研究性藥品需滿足以下要求:(1)已經(jīng)完成了Ⅰ期臨床試驗(yàn),安全性得到校驗(yàn);(2)根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第505條或《公共衛(wèi)生服務(wù)法》(PublicHealthServicesAct)第351條未經(jīng)批準(zhǔn)或許可使用的藥品;(3)正在根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》或《公共衛(wèi)生服務(wù)法》提交新藥申請或生物制劑許可申請;或正處在臨床試驗(yàn)階段,為獲得上市審批收集可以證明其安全性及有效性的數(shù)據(jù),且藥品處于積極研發(fā)階段,制藥企業(yè)并未面臨停產(chǎn)[參見21CFR§312.81.S.204,§2(b)]。同時(shí),該法案還設(shè)定了免責(zé)條款:(1)對于向符合該法案標(biāo)準(zhǔn)的患者提供符合標(biāo)準(zhǔn)的研究性藥品的行為,研發(fā)者或制藥企業(yè)不承擔(dān)任何責(zé)任,處方者、分發(fā)者(例如藥劑師)或其他個(gè)人實(shí)體(研發(fā)者或制造商以外的)也不承擔(dān)任何責(zé)任,除非相關(guān)行為構(gòu)成適用的州法律規(guī)定的重大過失或故意侵權(quán)行為;(2)對任何贊助商、制造商、處方者、分發(fā)者或其他個(gè)體實(shí)體,均可根據(jù)法案決定不提供符合條件的研究性藥品,但不承擔(dān)任何責(zé)任[參見21CFR§312.81.S.204,§2(b)]。參議院的意見指出,可以在《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第五章中增加561B節(jié)的內(nèi)容,以便制定國家標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)則,向患有絕癥的患者提供研究性藥品,但561B節(jié)并不增設(shè)新的權(quán)利或修改現(xiàn)有的權(quán)利,也并沒有增加新的任務(wù)、指令或者規(guī)定,只是在有限的情況下,擴(kuò)大患者的個(gè)人自由。561B節(jié)內(nèi)容與美國FDA現(xiàn)有的拓展性同情用藥政策相一致,并作為替代途徑。藥品嘗試權(quán)的設(shè)立,不會也不能在沒有有效治療的前提下“創(chuàng)造”出一種有效治療手段。在適用該法案時(shí),必須意識到,法案中“合格的患者”指的是那些死亡風(fēng)險(xiǎn)最高的患者所組成的群體。4關(guān)于藥物試驗(yàn)的權(quán)利討論4.1藥品嘗試權(quán)與美國f藥品嘗試權(quán)是從拓展性同情用藥的基礎(chǔ)上發(fā)展而來,兩者都是致力于在臨床試驗(yàn)之外建立一條新的路徑以便于終末期患者獲得研究性藥品。因此,兩者在相關(guān)法案上有著明顯的相似性。然而,藥品嘗試權(quán)致力于要求將醫(yī)療決定權(quán)歸還患者和醫(yī)師,并致力于排除美國FDA的監(jiān)管;而在拓展性同情用藥中,美國FDA則致力于“在患者最大限度的得益與最小限度的受損之間做好平衡”。由此可見,兩者在監(jiān)管上存在很大區(qū)別,詳見表1。4.2藥品嘗試權(quán)與“個(gè)體”對于藥品嘗試權(quán)而言,學(xué)術(shù)派觀點(diǎn)與“民間”觀點(diǎn)呈現(xiàn)出極大的分歧甚至對立?！懊耖g”的聲音多是贊同藥品嘗試權(quán)的立法,而學(xué)術(shù)派普遍傾向于反對藥品嘗試權(quán)的立法支持者的觀點(diǎn)主要包括如下幾方面:首先,藥品嘗試權(quán)以新自由主義框架為基礎(chǔ),患者的生命權(quán)不需要政府來許可,因此他們有權(quán)利選擇使用可能延長自己生命的藥品,而不應(yīng)當(dāng)受到政府及監(jiān)管機(jī)構(gòu)(如美國FDA)的限制。藥品嘗試權(quán)的設(shè)立,去除了這些障礙。支持者認(rèn)為,已經(jīng)通過了Ⅰ期臨床試驗(yàn)的藥品,安全性已經(jīng)有了一定程度的保證,這就有足夠理由讓絕癥患者做一次嘗試,而美國FDA檢測藥品有效性的種種要求對于余日無多的絕癥患者而言,是毫無必要的,尤其是他們已經(jīng)窮盡了可能的治療手段。對于絕癥患者而言,得不到治療,短時(shí)間內(nèi)死亡是必然的結(jié)局,他們還有什么不可失去的?其次,支持者認(rèn)為,藥品嘗試權(quán)的推行并不會損害制藥企業(yè)的利益。據(jù)統(tǒng)計(jì),僅有5%的惡性腫瘤患者可以入組臨床試驗(yàn)而質(zhì)疑者認(rèn)為,首先,藥品嘗試權(quán)對于新藥的使用風(fēng)險(xiǎn)考慮不周(每年有大量的藥物申請上市,然而最終只有少部分可以獲得上市批準(zhǔn))。其次,藥品嘗試權(quán)