臨床藥理學(xué)藥物的臨床研究

新藥及藥品臨床試驗(yàn)

第1頁(yè)

藥品注冊(cè)與管理

藥品臨床試驗(yàn)

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期

人體生物利用度和生物等效性研究主要內(nèi)容2第2頁(yè)新藥藥品

用于預(yù)防、治療、診斷人疾病，有目標(biāo)地調(diào)整人生理機(jī)能并要求有適應(yīng)癥或者功能主治、使用方法和用量物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。害處益處第3頁(yè)藥品質(zhì)量特性

1.有效性2.安全性3.穩(wěn)定性4.均一性5.經(jīng)濟(jì)性

4第4頁(yè)是指根據(jù)法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并作出是否同意進(jìn)行藥品臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品決定審批過(guò)程。包括對(duì)申請(qǐng)變更藥品同意證明文獻(xiàn)及其附件中載明內(nèi)容審批。藥品注冊(cè)第5頁(yè)藥品分類

根據(jù)藥品性質(zhì)和我國(guó)臨床用藥實(shí)際種類，藥品分為三大類：中藥、天然藥品，化學(xué)藥品和生物制品。按照不一樣類型藥品研究開(kāi)發(fā)成熟程度、在國(guó)內(nèi)外上市銷售情況和是否有國(guó)標(biāo)，各大類藥品又可深入分類。

6第6頁(yè)化學(xué)藥品注冊(cè)分類境內(nèi)外均未上市創(chuàng)新藥

指具有新構(gòu)造明確、具有藥理作用化合物，且具有臨床價(jià)值藥品。7第7頁(yè)化學(xué)藥品注冊(cè)分類2.境內(nèi)外均未上市改良型新藥。①具有用拆分或者合成等辦法制得已知活性成份光學(xué)異構(gòu)體，或者對(duì)已知活性成份成酯，或者對(duì)已知活性成份成鹽（包括具有氫鍵或配位鍵鹽），或者變化已知鹽類活性成份酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），且具有顯著臨床優(yōu)勢(shì)原料藥及其制劑。②具有已知活性成份新劑型（包括新給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有顯著臨床優(yōu)勢(shì)制劑。③具有已知活性成份新復(fù)方制劑，且具有顯著臨床優(yōu)勢(shì)。④具有已知活性成份新適應(yīng)癥制劑。8第8頁(yè)化學(xué)藥品注冊(cè)分類3.境內(nèi)申請(qǐng)人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品藥品。

具有與原研藥品形同活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥等。4.境內(nèi)申請(qǐng)人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品藥品。5.境外上市藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市。9第9頁(yè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)分類

1.新藥申請(qǐng)2.仿制藥申請(qǐng)3.進(jìn)口藥品申請(qǐng)4.補(bǔ)充申請(qǐng)5.再注冊(cè)申請(qǐng)

10第10頁(yè)藥品分類管理

處方藥

憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方2.非處方藥（overthecounterdrug,OTC）

消費(fèi)者可自行購(gòu)買和使用藥品

甲類：僅在藥店銷售

乙類：藥店、超市11第11頁(yè)新藥研究有關(guān)政策法規(guī)中華人民共和國(guó)藥品管理法1985.7.1施行，2001.12.1修訂2013、2023年修訂新藥審批措施1985.7.1施行1999.5.1修訂藥品注冊(cè)管理措施2002.12.1施行，2007.10.1新藥研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)1986,1988藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(goodclinicalpractice,GCP)1999.9.1施行2003.9.1修訂藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(goodlaboratorypractice,GLP）1994.1試行2003.9修訂藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（goodmanufacturingpractice,GMP）1995，1999藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范（goodsupplyingpractice,GSP）2000.7中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GoodAgriculturalPractice，GAP)藥品上市后監(jiān)督規(guī)范（goodpostmarketingsurveillancepractice,GPMSP)試驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量管理措施1997.12.12第12頁(yè)

新藥申報(bào)與審批—兩個(gè)階段、兩級(jí)部門13第13頁(yè)臨床試驗(yàn)（ClinicalTrial）指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品系統(tǒng)性研究，以證明或揭示試驗(yàn)藥品作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥品吸取、分布、代謝和排泄，目標(biāo)是確定試驗(yàn)藥品療效與安全性。是臨床藥理學(xué)最基本、最主要內(nèi)容和工作之一。范圍包括新藥臨床評(píng)價(jià)、老藥重新評(píng)價(jià)以及新臨床用藥方案研究等。第14頁(yè)藥品臨床研究必須遵循標(biāo)準(zhǔn)臨床前研究藥學(xué)、藥理、毒理藥品臨床研究批件

CFDA研究用藥品符合GMP要求國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行臨床研究方案經(jīng)倫理委員會(huì)同意知情同意書(shū)不欺騙、不隱瞞、不脅迫、不利誘第15頁(yè)藥品臨床研究分類I期臨床試驗(yàn)：初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。生物等效性試驗(yàn)（BE）第16頁(yè)臨床試驗(yàn)最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）：I期II期為100例III期為300例IV期為2023例化學(xué)藥品臨床研究要求-注冊(cè)分類1和2第17頁(yè)化學(xué)藥品臨床研究要求-注冊(cè)分類3和4口服固體制劑當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)口服固體制劑及其他非口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)病例數(shù)最少為100對(duì)。緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和數(shù)次給藥人體藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比研究和必要治療學(xué)有關(guān)臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)病例數(shù)最少為100對(duì)。注射劑臨床試驗(yàn)病例數(shù)最少為100對(duì)（單一成份）、300例（多組分）；脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊(cè)分類1和2要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。第18頁(yè)應(yīng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和最少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。多種適應(yīng)癥，每個(gè)主要適應(yīng)癥病例數(shù)不少于60對(duì)。免做人體藥代動(dòng)力學(xué)研究局部用藥且僅發(fā)揮局部治療作用制劑;不吸取口服制劑。化學(xué)藥品臨床研究要求-注冊(cè)分類5第19頁(yè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)—目確定人體對(duì)新藥耐受程度，觀測(cè)新藥不良反應(yīng)。確定藥品安全劑量范圍及其藥代動(dòng)力學(xué)特性為II、III期臨床試驗(yàn)安全有效用藥方案制定提供根據(jù)。第20頁(yè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)—內(nèi)容人體耐受性試驗(yàn)觀測(cè)人體對(duì)藥品耐受程度，也就是研究人體對(duì)新藥最大耐受量或最大安全劑量以及試驗(yàn)期間產(chǎn)生不良反應(yīng)，是人體安全性試驗(yàn)。人體藥代動(dòng)力學(xué)研究通過(guò)給藥后藥品在人體體液（血漿、尿液等）濃度動(dòng)態(tài)經(jīng)時(shí)變化特點(diǎn)，研究新藥吸取、分布、代謝和排泄等體內(nèi)過(guò)程規(guī)律。第21頁(yè)人體耐受性試驗(yàn)--設(shè)計(jì)與要求受試對(duì)象選擇年紀(jì)18～40歲健康志愿者（必要時(shí)也可選擇少許輕癥患者）為受試對(duì)象；一般男女各半。試驗(yàn)前經(jīng)體檢合格者方可參與試驗(yàn)。某些藥品因毒副作用太大或藥效在患者反應(yīng)與健康者差異較大（如抗癌藥、抗心率失常藥及降血壓藥等），可直接在患者進(jìn)行試驗(yàn)。第22頁(yè)人體耐受性--設(shè)計(jì)與要求初始劑量確實(shí)定

最大推薦起始劑量（MRSD）以毒性試驗(yàn)劑量為基礎(chǔ)估算；以生物暴露量為基礎(chǔ)估算；以最低預(yù)期生物效應(yīng)計(jì)量推算。最大劑量確實(shí)定臨床應(yīng)用同類藥單次最大劑量；臨床前動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引發(fā)癥狀或臟器可逆性損害劑量1/10；臨床前動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)最大耐受劑量1/5～1/2。第23頁(yè)人體耐受性試驗(yàn)--設(shè)計(jì)與要求試驗(yàn)分組從最小劑量到最大劑量之間分若干組，組數(shù)視藥品毒性大小和研究者經(jīng)驗(yàn)而定低劑量每組可僅試驗(yàn)2～3例，接近治療量時(shí)，每組6～8例。同一受試者不得進(jìn)行劑量遞增化連續(xù)性試驗(yàn)第24頁(yè)人體耐受性試驗(yàn)--設(shè)計(jì)與要求給藥途徑應(yīng)與預(yù)期臨床用藥一致。觀測(cè)指標(biāo)全面臨床及室驗(yàn)室檢查等。注意事項(xiàng)撫慰劑、異常檢測(cè)數(shù)值。第25頁(yè)人體藥代動(dòng)力學(xué)研究——設(shè)計(jì)與要求受試對(duì)象每組受試者要求8-12例，年紀(jì)18-45歲，體重指數(shù)19-24。劑量設(shè)計(jì)在人體耐受性試驗(yàn)證明無(wú)顯著不良反應(yīng)及擬推薦臨床應(yīng)用劑量范圍；一般設(shè)低、中、高三個(gè)劑量。高劑量必須接近或等于人體耐受性試驗(yàn)確定最大安全劑量；中劑量宜為預(yù)期臨床常用劑量。第26頁(yè)人體藥代動(dòng)力學(xué)研究—設(shè)計(jì)與要求給藥途徑應(yīng)與預(yù)期臨床用藥一致。分析辦法：應(yīng)選用敏捷度高、專屬性強(qiáng)、誤差小分析辦法，目前以HPLC、LC-MS最常用；主要測(cè)定原形藥或/及其活性代謝物血、尿濃度。第27頁(yè)藥品濃度分析辦法敏捷度(sensitivity)用定量限(LOQ)表示，能測(cè)出３～5t1/2或1/20～1/10Cmax藥品濃度。準(zhǔn)確度(accuracy)用回收率表達(dá)，要求高、中、低三個(gè)濃度在85%～115％范圍內(nèi)。精密度（precision）用批內(nèi)、批間RSD。特異性（specificity）：證明所測(cè)物質(zhì)為原形藥品或活性代謝產(chǎn)物。標(biāo)準(zhǔn)曲線

范圍不得外推，一般由5～8個(gè)濃度成，r＞0.99（色譜法）或0.98（生物法）。人體藥代動(dòng)力學(xué)研究—設(shè)計(jì)與要求第28頁(yè)藥品濃度分析辦法樣品穩(wěn)定性

血漿樣品穩(wěn)定性、儲(chǔ)藏液、復(fù)溶后提取回收率質(zhì)控隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線，高、中、低三個(gè)濃度標(biāo)樣人體藥代動(dòng)力學(xué)研究—設(shè)計(jì)與要求第29頁(yè)人體藥代動(dòng)力學(xué)研究—設(shè)計(jì)與要求血漿樣本采集單次給藥用藥前采空白血樣品，采樣點(diǎn)應(yīng)包括給藥后吸取相、峰濃度附近和消除相。尿液樣本采集

應(yīng)搜集給藥前尿樣及給藥后不一樣步間段尿樣。第30頁(yè)每個(gè)受試者血藥濃度一時(shí)間數(shù)據(jù)每個(gè)受試者血藥濃度一時(shí)間曲線每個(gè)受試者藥動(dòng)學(xué)號(hào)數(shù)Cmax(實(shí)測(cè)值)、Tmax(實(shí)測(cè)值)、AUC0-t、AUC0-∞、Vd、Ke、t1/2、MRT、CL或CL/F。

提出Ⅱ期臨床用藥方案

人體藥代動(dòng)力學(xué)研究—總結(jié)報(bào)告第31頁(yè)治療作用初步評(píng)價(jià)階段目標(biāo)是初步評(píng)價(jià)藥品對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案確實(shí)定提供根據(jù)。研究設(shè)計(jì)能夠根據(jù)詳細(xì)研究目標(biāo)，采取多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。受試者為病人，試驗(yàn)組與對(duì)照組各100例。試驗(yàn)應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)條件下進(jìn)行。Ⅱ期臨床試驗(yàn)第32頁(yè)四性標(biāo)準(zhǔn)：代表性、反復(fù)性、隨機(jī)性、合理性、4RS標(biāo)準(zhǔn)代表性（representativeness）：指樣本抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。反復(fù)性（replication）：要求試驗(yàn)成果精確可靠，經(jīng)得起反復(fù)。隨機(jī)性（randomization）：各試驗(yàn)組病人隨機(jī)分派應(yīng)符合隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)。合理性（rationality）：設(shè)計(jì)要符合專業(yè)要求，切實(shí)可行。

臨床試驗(yàn)——設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)第33頁(yè)Randomization第34頁(yè)對(duì)照空白對(duì)照：對(duì)照組不施加任何處理原因。撫慰對(duì)照：撫慰劑是一種不含活性藥品制劑，大小、形狀、顏色等均與試驗(yàn)藥品同樣。標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照：也稱陽(yáng)性對(duì)照。雙模擬對(duì)照：假如兩組劑型不一樣，但又要雙盲，這時(shí)可用雙模擬對(duì)照。Ⅱ期臨床試驗(yàn)——設(shè)計(jì)辦法第35頁(yè)

A藥1A藥撫慰劑3B藥2B藥撫慰劑4

第一組服A藥加B藥撫慰劑第二組服B藥加A藥撫慰劑雙盲模擬法(doubleblind，double-dummyechnique)Ⅱ期臨床試驗(yàn)——設(shè)計(jì)辦法36第36頁(yè)盲法(blindtrialtechnique)

非盲：所有人均懂得分組情況。單盲：受試者或研究者一方被盲，未盲者偏性仍然也許產(chǎn)生。雙盲：受試者和研究者均不懂得分組情況，確保資料獲取和評(píng)價(jià)不偏不倚，客觀地進(jìn)行。三盲：在雙盲基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)分析人員也不懂得分組情況，所有資料統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后再揭盲。Ⅱ期臨床試驗(yàn)——設(shè)計(jì)辦法第37頁(yè)平行組設(shè)計(jì)

試驗(yàn)組與對(duì)照組（陽(yáng)性和陰性對(duì)照）配對(duì)設(shè)計(jì)

異體配對(duì)

本身配對(duì)：適合于病情相對(duì)穩(wěn)定慢性疾病

間歇期交叉設(shè)計(jì)

本身比較和組間比較綜合應(yīng)用Ⅱ期臨床試驗(yàn)——設(shè)計(jì)類型受試者隨機(jī)分組A組B組受試藥受試藥對(duì)照藥對(duì)照藥第一周期第二周期間歇期間歇期第38頁(yè)撤藥研究

主要用來(lái)觀測(cè)長(zhǎng)期用藥患者，在停藥或減量后對(duì)效果影響和反應(yīng)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)——設(shè)計(jì)類型受試者隨機(jī)分組A組B組停藥用藥效果1觀測(cè)效果2觀測(cè)第39頁(yè)病例數(shù)新藥審批措施要求：

Ⅱ期：100對(duì)

Ⅲ期：試-300例

Ⅳ期：大于2023例

生物等效性：生物利用度18～24例Ⅱ期臨床試驗(yàn)40第40頁(yè)藥效評(píng)價(jià)四級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效、

不可評(píng)價(jià)病例

無(wú)法評(píng)價(jià)病例。Ⅱ期臨床試驗(yàn)第41頁(yè)不良事件/反應(yīng)評(píng)價(jià)藥品臨床研究不良事件

必須按我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理措施》有關(guān)要求進(jìn)行處理。判斷標(biāo)準(zhǔn)（與藥品關(guān)系）Ⅱ