基于群體藥動(dòng)學(xué)模型的奧卡西平個(gè)體化給藥軟件研制

基于群體藥動(dòng)學(xué)模型的奧卡西平個(gè)體化給藥軟件研制

扁平抗癲癇藥物（oxc）是一種治療成人和兒童癲癇部分或部分再發(fā)性癲癇的第一種抗癲癇藥物。OXC為卡馬西平的10-酮基衍生物，臨床用藥的安全性和耐受性較卡馬西平有所提高，但仍存在個(gè)體差異大，不良反應(yīng)多等特點(diǎn)。多項(xiàng)研究群體藥動(dòng)學(xué)(populationpharmacokinetics,PPK)結(jié)合Bayesian法是國(guó)際公認(rèn)的優(yōu)化給藥劑量計(jì)算方法1材料和方法1.1mwdppk模型軟件導(dǎo)入的PPK模型為本研究團(tuán)隊(duì)前期已建立的成人成人MHDPPK模型表達(dá)式：兒童MHDPPK模型表達(dá)式為：其中k上式中K1.2地層黨組織運(yùn)行模塊處理器：IntelCorei3-3120M,2.50G及以上；內(nèi)存：4G及以上；操作系統(tǒng)：MicroftWindow7/8中文版；開發(fā)工具：MyEclipse(Version8.0),SQLServer(Version2014),JRE(Version1.5),NONMEM軟件(Version7.4)。1.3軟件研發(fā)1.3.1維護(hù)模塊的構(gòu)建本軟件主要由系統(tǒng)管理、濃度預(yù)測(cè)、NONMEM代碼維護(hù)3個(gè)模塊組成。系統(tǒng)管理模塊主要管理用戶權(quán)限分配和資料信息；濃度預(yù)測(cè)模塊主要預(yù)測(cè)成人或兒童MHD血藥濃度；NONMEM代碼維護(hù)模塊主要維護(hù)給藥軟件所調(diào)用的NONMEM控制文件代碼信息和存儲(chǔ)地址。軟件研發(fā)流程結(jié)構(gòu)框架見圖1。軟件流程結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)述為操作員在血藥濃度預(yù)測(cè)界面上，輸入患者姓名、年齡、體質(zhì)量、給藥時(shí)間以及給藥劑量等信息。給藥軟件接收預(yù)測(cè)請(qǐng)求后，根據(jù)成人或兒童MHD模型，獲取相應(yīng)的模型控制程序文件，生成預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)文件，給藥軟件接口模塊整合控制程序、預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)文件，通過(guò)批處理方式實(shí)現(xiàn)對(duì)NONMEM軟件調(diào)用，調(diào)用運(yùn)行NONMEM軟件后，生成預(yù)測(cè)濃度結(jié)果文件。通過(guò)讀取預(yù)測(cè)濃度結(jié)果文件中的預(yù)測(cè)濃度后，形成推薦預(yù)測(cè)濃度，并顯示于血藥濃度預(yù)測(cè)界面。1.3.2軟件設(shè)計(jì)與開發(fā)(1)軟件需求分析：將成人及兒童癲癇患者OXC個(gè)體化給藥涉及的相關(guān)信息以需求說(shuō)明書形式完整、準(zhǔn)確地表達(dá)出來(lái)；(2)軟件概要設(shè)計(jì)：將確定的各項(xiàng)功能需求抽象為計(jì)算機(jī)所能識(shí)別的模塊，各模塊下又劃分具體功能模塊；設(shè)計(jì)力求高內(nèi)聚、松耦合，即各子模塊相對(duì)獨(dú)立，相互調(diào)用通過(guò)接口實(shí)現(xiàn)；接口應(yīng)明確雙方的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)則，并明確相互之間所調(diào)用的參數(shù)類型、參數(shù)個(gè)數(shù)等；(3)軟件詳細(xì)設(shè)計(jì)：具體描述每個(gè)模塊的功能，并將功能描述轉(zhuǎn)變?yōu)榫_、結(jié)構(gòu)化的過(guò)程描述；在軟件概要設(shè)計(jì)指導(dǎo)下，設(shè)計(jì)用戶界面與定義內(nèi)部邏輯，抽象化公用方法，設(shè)計(jì)接口方法以及庫(kù)表字段，定義模塊之間接口，擬定基類及基類方法等；(4)軟件編碼：根據(jù)軟件詳細(xì)設(shè)計(jì)階段擬定的每個(gè)模塊、接口、基類等，利用面向?qū)ο蟮恼Z(yǔ)言加以編碼；軟件編碼力求規(guī)范化、文檔化，源程序模塊、接口模塊代碼應(yīng)具備標(biāo)準(zhǔn)化、可讀性強(qiáng)等特點(diǎn)，以便于后繼軟件維護(hù)；系統(tǒng)通過(guò)shell腳本等方式實(shí)現(xiàn)與成人模型、兒童模型相關(guān)的Bayesian反饋程序無(wú)縫集成；運(yùn)用流行的J2EE框架研發(fā)軟件，前端采用ZK(用戶操作界面)，后臺(tái)采用Spring技術(shù)集成JdbcTemplate接口實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、查詢操作；數(shù)據(jù)庫(kù)采用SQLServer，中間部署層采用Tomcat6應(yīng)用服務(wù)器；(5)軟件測(cè)試：在設(shè)計(jì)測(cè)試用例基礎(chǔ)上檢驗(yàn)軟件的各個(gè)組成部分；包括單元測(cè)試、集成測(cè)試、確認(rèn)測(cè)試；(6)軟件維護(hù)和二次開發(fā)：根據(jù)臨床需求，對(duì)軟件作更新維護(hù)和二次開發(fā)，完善或增加功能模塊，使軟件更加便于臨床應(yīng)用。軟件研發(fā)技術(shù)路線見圖2。2結(jié)果2.1員用戶權(quán)限分配系統(tǒng)管理主要管理用戶權(quán)限分配和用戶資料管理。用戶權(quán)限分配包括管理員權(quán)限分配和操作員用戶權(quán)限分配。管理員權(quán)限除了能操作軟件預(yù)測(cè)血藥濃度外，還能置換或修改軟件所應(yīng)用的模型代碼，對(duì)用戶提出的賬號(hào)注冊(cè)作批準(zhǔn)。操作員權(quán)限僅能操作軟件預(yù)測(cè)血藥濃度。用戶資料管理為輸入及保存用戶的資料，包括登錄名、用戶名字、性別、郵箱地址、電話號(hào)碼等信息。2.2醫(yī)療給藥方案推薦子模塊的數(shù)據(jù)文件濃度預(yù)測(cè)模塊包括成人OXC和兒童OXC2個(gè)模塊。2個(gè)模塊均包括初始給藥方案推薦和調(diào)整劑量方案推薦2個(gè)子模塊?，F(xiàn)以介紹兒童OXC的2個(gè)子模塊為例，闡述給藥軟件如何實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。成人OXC的2個(gè)子模塊的實(shí)現(xiàn)流程與兒童OXC模塊類似。兒童OXC的初始給藥方案推薦子模塊中，當(dāng)臨床確定選用OXC治療后，輸入患者基本信息包括性別(SEX)、年齡(AGE)、BW、擬定服藥時(shí)間、預(yù)計(jì)采血時(shí)間等，點(diǎn)擊預(yù)測(cè)濃度按鈕后，軟件生成預(yù)測(cè)結(jié)果的過(guò)程如下：(1)根據(jù)用戶輸入信息，在后臺(tái)生成NONMEM軟件所能讀取的.csv格式的數(shù)據(jù)文件，數(shù)據(jù)文件中包含患者多種模擬給藥方案；(2)給藥軟件自動(dòng)調(diào)用NONMEM軟件，運(yùn)行載入數(shù)據(jù)文件的控制代碼；(3)軟件讀取NONMEM軟件的運(yùn)行結(jié)果，自動(dòng)生成供用戶閱讀的報(bào)表。此過(guò)程預(yù)測(cè)血藥濃度的計(jì)算是依據(jù)群體的藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics,PK)參數(shù)值，而不是個(gè)體PK參數(shù)值。此時(shí)，軟件預(yù)測(cè)不同給藥方案的穩(wěn)態(tài)谷濃度，用戶可選擇與期望的目標(biāo)血藥濃度范圍相接近的預(yù)測(cè)血藥濃度對(duì)應(yīng)的用藥劑量及給藥頻次。該子模塊的輸入輸出界面見圖3，醫(yī)師可為患者程某選擇OXC375mgq12h的初始給藥方案，預(yù)期達(dá)到15～20mg·L如果患者在原有給藥方案下通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)已獲知血藥濃度，患者出現(xiàn)療效不滿意或出現(xiàn)劑量相關(guān)不良反應(yīng)，結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果需要調(diào)整藥物劑量時(shí)，用戶可考慮操作調(diào)整劑量方案推薦子模塊。輸入患者原有給藥方案中的基本信息(包括SEX、AGE、BW、實(shí)際服藥時(shí)間、實(shí)際采血時(shí)間、血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果等)，點(diǎn)擊預(yù)測(cè)濃度按鈕后，軟件生成預(yù)測(cè)結(jié)果，其過(guò)程與初始給藥方案推薦子模塊的預(yù)測(cè)結(jié)果生成過(guò)程類似。此過(guò)程獲得的預(yù)測(cè)血藥濃度是依據(jù)個(gè)體PK參數(shù)值計(jì)算的結(jié)果，個(gè)體PK參數(shù)值通過(guò)導(dǎo)入血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)后，應(yīng)用Bayesian原理，由NONMEM軟件的$ESTIMATIONPOSTHOC模塊計(jì)算獲得。兒童劑量調(diào)整方案推薦子模塊中，本研究還添加了OXC劑型轉(zhuǎn)換情況下的劑量推薦功能。將患者既往資料及血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)輸入軟件后，預(yù)測(cè)若改服OXC片后多種具體方案下將達(dá)到的穩(wěn)態(tài)谷濃度，醫(yī)師可依據(jù)模擬結(jié)果結(jié)合目標(biāo)濃度范圍選擇片劑的給藥方案。此外，在以上所有子模塊中，軟件還規(guī)定了自定義輸入輸出功能，即用戶自行輸入某具體給藥方案情況下所能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。2.3非ms代碼維護(hù)模塊NONMEM代碼維護(hù)模塊記錄軟件所調(diào)用的NONMEM控制文件代碼的信息及存儲(chǔ)地址，供管理員用戶維護(hù)或更換NONMEM控制代碼時(shí)使用。2.4典型案例2.4.1mhd血藥濃度1例腦膜瘤術(shù)后繼發(fā)癲癇的成人患者(男，65歲，53kg，肌酐值120.8μmol·L患者1周后院內(nèi)早上6:15查MHD血藥濃度，MHD血藥濃度為7.5mg·L2.4.2患者vpa和oxc經(jīng)口對(duì)患者治療vpa的濃度比較1例診斷為復(fù)雜部分繼發(fā)全面性發(fā)作的兒童患者(男，12歲，43kg)服用VPA緩釋片0.5gq12h，而患者VPA的谷濃度已達(dá)到治療濃度范圍(85.2mg·L患者2周后復(fù)診，訴癲癇發(fā)作已得到控制，但是服用OXC后經(jīng)常感到頭暈和惡心。患者M(jìn)HD血藥濃度在早上7:40采集，血藥濃度為31.0mg·L患者1個(gè)月后復(fù)診，并在早上7:53復(fù)查MHD血藥濃度，MHD血藥濃度為22.7mg·L3模塊化給藥軟件個(gè)體化給藥是抗癲癇藥物治療的熱點(diǎn)和趨勢(shì)。雖然關(guān)于OXCPPK模型已有多篇文獻(xiàn)本軟件調(diào)用的NONMEM軟件為目前國(guó)際公認(rèn)的用作PPK建模與仿真的PK軟件，PK參數(shù)估算結(jié)果準(zhǔn)確可靠。但是，將NONMEM軟件作個(gè)體化給藥實(shí)踐時(shí)，需要專業(yè)人員編寫FORTRAN代碼和EXCEL數(shù)據(jù)文件，在DOS界面上輸入命令，再?gòu)纳傻腅XCEL結(jié)果文件查找預(yù)測(cè)的血藥濃度，臨床應(yīng)用較不方便。本研究研制的個(gè)體化給藥軟件操作界面友好，輸入患者資料及給藥信息后，即可自動(dòng)生成相應(yīng)的EXCEL數(shù)據(jù)文件，通過(guò)自動(dòng)調(diào)用相應(yīng)的后臺(tái)已編寫好的包含Bayesian反饋程序的FORTRAN代碼，自動(dòng)運(yùn)算并輸出相應(yīng)給藥方案下的預(yù)期血藥濃度結(jié)果，供用戶參考。目前，一些基于PPK模型的個(gè)體化給藥軟件，例如用于計(jì)算氨基糖苷類藥物用藥方案的TCIWorks軟件(/)，用于設(shè)計(jì)他克莫司用藥方案的計(jì)算軟件(/TDM.htm)以及用于設(shè)計(jì)多種治療藥物給藥方案的JPKD軟件(.tw/jpkd)等然而，本研究軟件設(shè)計(jì)給藥方案的模式與既往軟件存在顯著不同，即直接模擬臨床常用或患者方便服用的具體給藥方案下的血藥濃度，醫(yī)師可結(jié)合自己期望達(dá)到的血藥濃度范圍快速選擇對(duì)應(yīng)的劑量，不需要作任何劑量轉(zhuǎn)換，較先前給藥軟件結(jié)果更加直觀，避免了劑量換算時(shí)的差錯(cuò)。此外，本研究設(shè)計(jì)的軟件較既往的軟件有兩方面改進(jìn)，一是本研究軟件可以任意設(shè)定給藥時(shí)間，且無(wú)需固定給藥間隔，更加符合臨床治療需要；二是多了自定義輸入輸出模塊，即預(yù)測(cè)用戶自行設(shè)計(jì)的某個(gè)具