喹諾酮類抗菌藥物

喹諾酮類抗菌藥物

喹諾酮類抗菌藥物分類作用機制、化學結構和構效關系抗菌作用、耐藥性氟喹諾酮類抗菌藥的藥理、不良反應、臨床應用及注意事項歷史

近10年來發(fā)展十分迅速的抗菌藥物，國內(nèi)普遍應用，有許多優(yōu)點，也有很多不足。目前濫用嚴重，耐藥菌株增多，尤其大腸桿菌等。

發(fā)展階段第一階段：1962年合成萘啶酸，不良反應多，已經(jīng)淘汰。第二階段：1974年合成吡哌酸，對G-桿菌作用強，適用于尿路、腸道感染。第三階段：1978年氟喹諾酮類問世。第四階段：楚瓦沙星、司帕沙星問世

最新分類第一代萘啶酸、吡哌酸

對G-桿菌作用強，僅適用于尿路、腸道感染第二代諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星

對G-桿菌作用強，體內(nèi)較穩(wěn)定，毒性降低，可用于各系統(tǒng)感染

第三代左旋氧氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星

在第二代基礎上增加了對G+球菌、衣原體、支原體、軍團菌和結核桿菌的作用，安全性高，半衰期長第四代克林沙星、加替沙星、莫西沙星

在第三代基礎上增加了對抗G+球菌的活性，增加了對厭氧菌的抗菌活性共同特點

抗菌譜廣抗菌力強組織濃度高口服吸收好無交叉耐藥不良反應少喹諾酮類藥物的作用機制拮抗細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶，干擾細菌細胞的DNA復制而呈現(xiàn)殺菌作用主要作用的靶酶：拓撲異構酶II及IV傳統(tǒng)的喹諾酮作用于拓撲異構酶II（DNA旋轉(zhuǎn)酶）新喹諾酮既作用于拓撲異構酶II，也作用于拓撲異構酶IV母核：1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸化學結構和構效關系RRFOOOHN12345678R3-羧基，4-羰基抗菌活性必須基團6-氟高活性所必需，抑制拓撲異構酶能力增強10倍7位通常5或6元堿性氮雜環(huán)-對抗菌譜，藥代動力學有較大影響8位主要控制體內(nèi)活性，擴大抗菌譜，包括厭氧菌活性1位取代基控制抗菌活性抗菌作用1、氟喹諾酮類藥物對腸桿菌科細菌具有強大抗菌作用，

以環(huán)丙沙星為最高，左氧氟沙星和氧氟沙星次之；對不動桿菌和綠膿桿菌的抗菌作用較腸桿菌科細菌差；流感嗜血桿菌呈高度敏感，奈瑟氏菌屬多呈敏感2、氟喹諾酮類藥物對G+球菌亦具有抗菌作用，但其抗菌作用明顯較對腸桿菌科細菌低，以左氧氟沙星相對最高，

環(huán)丙沙星和氧氟沙星略低；僅對金葡萄球菌（除甲氧西林耐藥外）具抗菌活性3、對衣原體、支原體、軍團菌和結核分支桿菌及其他分支桿菌具有一定作用

耐藥性近幾年來，伴隨著氟喹諾酮類藥物在國內(nèi)的廣泛應用，細菌對該類藥物的耐藥性呈迅速增長趨勢，并且各品種間呈交叉耐藥。耐藥性增長最高者為大腸桿菌，對氟喹諾酮類耐藥株達50%以上；葡萄球菌（甲氧西林耐藥）耐藥性增多；銅綠假單胞菌等耐藥率略上升；除大腸桿菌以外的其他腸桿菌科細菌耐藥性略增多；奈瑟氏菌屬淋球菌敏感性下降品種：

①諾氟沙星（norfloxacin）②氧氟沙星（ofloxacin）③環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）④左旋氧氟沙星（levofloxacin）⑤依諾沙星（enoxacin）⑥培氟沙星（pefloxacin）（培諾克)⑦洛美沙星（lomefloxacin）⑧氟羅沙星（fleroxacin）

藥理氟喹諾酮類藥物的體內(nèi)過程多數(shù)品種口服吸收良好，血藥濃度相對較高血半減期較長，多在3－7h蛋白結合率低，大多為14%－30%體內(nèi)分布廣泛，組織和體內(nèi)濃度常高于或等于血藥濃度，可達有效治療水平幾種氟喹諾酮類抗菌藥的藥物動力學參數(shù)藥物名稱單次口服劑量(mg)Cmax(mg/L)t?ke(h)絕對生物利用度(%)Vd/f(L)總清除率(L/h)尿中排出原形藥占給藥量的百分數(shù)(%)AUC(mg.h/L)諾氟沙星4001.583～435～45>10051.625～305.7培氟沙星4003.807.5～1190～1001398.941163依諾沙星4003.703.3～5.880～8917521.05233氧氟沙星4005.605.0～7.085～9512012.8470～9035左氧氟沙星2003.065.1～7.11001198.5180～8619.9環(huán)丙沙星5002.563.3～4.949～7030739.1229～4412洛美沙星4003.476.8～8.590～9814015.5470～8627.4氟羅沙星4006.509.1～13100805.0850～7770不良反應消化道反應：惡心、嘔吐、食欲減退。神經(jīng)系統(tǒng)：頭昏、頭痛、失眠、情緒不安。變態(tài)反應：皮膚瘙癢、皮疹、血管神經(jīng)性水腫。光敏反應：光敏性皮炎。

WBC減少，SGPT上升，Bun、Cr上升少見。少見嚴重反應中樞神經(jīng)反應：抽搐、癲癇樣發(fā)作，復視、色覺分辨力改變；精神癥狀：幻視、幻覺；骨關節(jié)損害：嚴重關節(jié)痛和炎癥。動物實驗顯示幼年動物可致軟骨損害；

嚴重光敏反應；司帕沙星、諾美沙星嚴重多系統(tǒng)損害：替馬沙星、曲伐沙星投藥法與療程吡哌酸成人用量為每日1～2g,分2～4次口服。單純性尿路感染、腸道感染等5～7天復雜性尿路感染和呼吸系感染7～14天腹腔、膽系感染等2～3周骨關節(jié)感染等時病情2～4周或更長急性單純性淋病可單劑療法非特異性尿道炎時療程宜長至2～3周氟喹諾酮類的常用劑量及用法（成人量）藥物口服靜脈滴注每日劑量（mg)用法每日劑量（mg)用法諾氟沙星600～800分2～3次培氟沙星600～800分2次800分2次依諾沙星400～800分2次環(huán)丙沙星500～1500分2～3次200～400分2次氧氟沙星200～600分2次200～400分2次左氧氟沙星200～400分2次200～400分2次洛美沙星400～6001～2次200～400分2次氟羅沙星200～4001次200～400分2次臨床應用泌尿生殖道感染呼吸道感染：G-桿菌引起腸道感染：傷寒沙門菌、志賀菌屬腹腔、膽道感染骨骼系統(tǒng)感染皮膚軟組織感染其他：中耳炎、鼻竇炎注意事項：（1）不宜用于妊娠者。（2）小兒骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全不宜應用。（3）哺乳期婦女不能用此類藥。（4）抑制茶堿類、華法靈在肝內(nèi)代謝，使血濃度升高，引起毒性反應。最明顯依諾沙星，其次環(huán)丙沙星。（5）與制酸藥同時服用，減少腸道內(nèi)吸收，不宜與H2受體阻滯劑合用。

喹諾酮類藥物總結與展望歷經(jīng)40年發(fā)展，氟喹諾酮類藥物已成為臨床上治療感染性疾病的重要藥物。近4-5年細菌耐藥性明顯升高，尤其大腸桿菌。必須合理應用，才能延長該類藥物壽命。新喹諾酮更適于治療社區(qū)獲得性呼吸道感染對革蘭陽性菌，非典型致病菌及厭氧菌的抗菌活性較前明顯增強,包括對

內(nèi)胺類和大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥菌藥代動力學優(yōu)點突出，適于口服莫西沙星能快速治愈呼吸道感染安全性高分子結構特點--8位甲氧基抗菌譜更廣--顯著增強革蘭陽性菌抗菌活性，包括對

內(nèi)酰 胺類和大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥菌藥代動力學明顯改善--生物利用度高，半衰期長，組織濃度高臨床療效顯著--快速殺菌、癥狀緩解迅速避免嚴重不良反應--無光毒性、無肝毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用減少藥物相互作用減少--尤其與茶堿無相互作用新喹諾酮的優(yōu)勢新喹諾酮-抗微生物特點抗革蘭陽性球菌活性明顯增強對肺炎鏈球菌：吉米沙星＞Sitafloxacin＞克林沙星＝莫西沙星＝曲伐沙星＞加替沙星＝斯帕沙星＞左氧氟沙星＞環(huán)丙沙星抗非典型病原體活性顯著增強顯著增強抗厭氧菌活性對脆弱擬桿菌：Sitafloxacin＞曲伐沙星＞克林沙星＝莫西沙星＝加替沙星＞吉米沙星＝斯帕沙星＞左氧氟沙星＞格帕沙星=環(huán)丙沙星抗革蘭陰性桿菌活性與環(huán)丙沙星相似新喹諾酮-藥代動力學改善

口服單劑量氟喹諾酮的藥代動力學參數(shù)

藥物劑量CmaxtmaxAUCt1/2是否要調(diào)整劑量名稱（mg）（ug/ml）（h）（mg/L.h）（h）肝損害腎損害環(huán)丙沙星5002.301.210.13.5是否加替沙星4002.101.533.88.0是否左氧氟沙星5005.081.748.06.9是不清斯帕沙星2000.774.420.818.7是否莫西沙星4003.341.733.812.1否否

主要特點：與環(huán)丙沙星相比，新喹諾酮半衰期延長、AUC增大、不良藥物相互作用減少影響喹諾酮臨床療效的主要因素濃度依賴性抗生素濃度越高，病原菌清除越快最好的藥效評估參數(shù)AUIC與Cmax/MIC良好的AUIC可以預測臨床療效，高的Cmax/MIC是衡量藥物抗菌活性及防止耐藥性產(chǎn)生的重要特征PK/PD

藥時曲線與抗菌作用模式抗菌藥物藥代動