肥胖相關(guān)性腎病課件

肥胖相關(guān)性腎病肥胖相關(guān)性腎病肥胖相關(guān)性腎病(ORG)的定義由肥胖引起的腎臟損害統(tǒng)稱為肥胖相關(guān)性腎病(ORG)。包括肥胖相關(guān)性腎小球肥大癥（OB-GM）和肥胖相關(guān)性局灶節(jié)段性腎小球硬化（OB-FSGS）2肥胖相關(guān)性腎病(ORG)的定義由肥胖引起的腎臟損害統(tǒng)稱為肥胖該病起病隱匿，早期僅表現(xiàn)為微量清蛋白尿，多數(shù)患者在就診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為顯性蛋白尿，尿蛋白量為少到中等量，部分患者的尿蛋白可達(dá)腎病綜合征范圍，有些患者在就診時(shí)就出現(xiàn)中、大量尿蛋白。腎小球?yàn)V過率逐漸下降，而后血肌酐水平升高。本病鏡下血尿發(fā)生率低，不出現(xiàn)肉眼血尿；水腫程度較輕。半數(shù)患者合并高血壓、高尿酸血癥或高脂血癥等，此外還有一些患者伴有糖代謝異常（如糖耐量降低）和睡眠呼吸暫停綜合征等表現(xiàn)。3該病起病隱匿，早期僅表現(xiàn)為微量清蛋白尿，多數(shù)患者在就診時(shí)已經(jīng)目錄ORG的流行病學(xué)1ORG的診斷及鑒別診斷2ORG的發(fā)病機(jī)制3ORG的治療44目錄ORG的流行病學(xué)1ORG的診斷及鑒別診斷2ORG的發(fā)ORG的流行病學(xué)5ORG的流行病學(xué)5ORG的流行病學(xué)英國流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，體重指數(shù)≥30kg／m2的肥胖人群有27.2％合并白蛋白尿。葡萄牙研究結(jié)果表明，肥胖是慢性腎臟疾病(CKD)發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肥胖者中CKD患病率為33.7％。中國研究顯示，腹型肥胖人群微量白蛋白尿發(fā)生率為9％；2002--2006年共10093例腎組織活檢資料，ORG的發(fā)生率在5年間由0.62％上升至1.00％。6ORG的流行病學(xué)英國流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，體重指數(shù)≥30kg／ORG的診斷及鑒別診斷7ORG的診斷及鑒別診斷7ORG的診斷ORG多見于成年肥胖患者，老年及兒童肥胖者也可發(fā)生，男性多于女性。腎損害發(fā)病隱匿，早期僅表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率增高及微量白蛋白尿。腎病患者有以下特點(diǎn)需考慮本?。?1)肥胖，BMI≥28kg／m2和或男性腰圍≥85cm，女性腰圍≥80cm。(2)少到中等量蛋白尿，且以中分子蛋白質(zhì)為主或即使有大量蛋白尿而無明顯低蛋白血癥和水腫等。(3)腎臟體積增大，腎小球?yàn)V過率增高。(4)腎活檢表現(xiàn)為腎小球體積普遍增大，或伴有FSGS病變。8ORG的診斷ORG多見于成年肥胖患者，老年及兒童肥胖者也可發(fā)ORG的診斷需排除引起腎小球硬化和(或)腎小球肥大的其他腎小球疾病如糖尿病腎病、高血壓腎硬化、特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化等疾病。9ORG的診斷需排除引起腎小球硬化和(或)腎小球肥大的其他腎小鑒別診斷良性小動(dòng)脈硬化性腎硬化癥又稱高血壓腎硬化癥，因?yàn)楦哐獕嚎稍斐裳軆?nèi)皮細(xì)胞功能損害而出現(xiàn)微量清蛋白尿，進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)蛋白尿及腎功能損害，故需與本病鑒別。前者蛋白尿較輕，起病前有較長的高血壓病史（一般≥10年），腎小管功能損害早于腎小球功能損害，腎臟病理檢查可見小動(dòng)脈硬化，即入球小動(dòng)脈玻璃樣變，小葉間動(dòng)脈及弓狀動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，管腔狹窄及增厚，而后者為腎小球彌漫性肥大或局灶節(jié)段性硬化10鑒別診斷良性小動(dòng)脈硬化性腎硬化癥又稱高血壓腎硬化癥，因?yàn)楦哞b別診斷糖尿病腎?。禾悄虿∧I損害期患者腎臟病理檢查即可見腎小球肥大，Ⅱ、Ⅲ期時(shí)可出現(xiàn)微量清蛋白尿，隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)大量蛋白尿及腎功能損害，腎臟病理檢查可見結(jié)節(jié)性或彌漫性腎小球硬化，且患者血糖明顯升高，而ORG活檢則多呈節(jié)段性，增生性病變不明顯11鑒別診斷糖尿病腎病：糖尿病腎損害期患者腎臟病理檢查即可見腎小鑒別診斷繼發(fā)性FSGS：腎單位減少（如反流性腎病、腎臟發(fā)育異常、孤立腎等）、HIV或二醋嗎啡相關(guān)腎病等均可引起FSGS，可依據(jù)病史及原發(fā)病特征做出鑒別特發(fā)性FSGS：

特發(fā)性FSGS起病年齡較輕，臨床表現(xiàn)為典型的腎病綜合征，水腫及低蛋白血癥較突出，OB-FSGS起病年齡較大，水腫及低蛋白血癥不明顯，但動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重。12鑒別診斷繼發(fā)性FSGS：腎單位減少（如反流性腎病、腎臟發(fā)育異ORG的發(fā)病機(jī)制13ORG的發(fā)病機(jī)制131414胰島素抵抗高瘦素血癥脂代謝異常RAAS活化氧化應(yīng)激1515胰島素抵抗胰島素通過刺激多種細(xì)胞因子，如胰島素樣生長因子(IGF)合成，促進(jìn)腎小球肥大；通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β、I型、Ⅳ型膠原及纖維蛋白mRNA表達(dá)，促進(jìn)腎小球硬化；通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制因子-1的產(chǎn)生，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，加重血管病變；通過刺激肝臟合成脂蛋白，導(dǎo)致高脂血癥，參與腎損傷過程。16胰島素抵抗胰島素通過刺激多種細(xì)胞因子，如胰島素樣生長因子(I胰島素抵抗胰島素還能增加腎小管對(duì)尿酸的重吸收，導(dǎo)致高尿酸血癥而加重腎臟損害。長期的IR還能夠激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、增加遠(yuǎn)端小管鈉離子的重吸收以及誘發(fā)血管平滑肌細(xì)胞肥大，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。17胰島素抵抗胰島素還能增加腎小管對(duì)尿酸的重吸收，導(dǎo)致高尿酸血癥高瘦素血癥瘦素可刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加腎小球內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子-β1表達(dá)及Ⅳ型膠原mRNA水平，并通過旁分泌機(jī)制導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞增生。瘦素還能誘導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，增加局部氧自由基，從而刺激腎小球系膜細(xì)胞、小管間質(zhì)細(xì)胞和基質(zhì)成分的增生，導(dǎo)致腎小球硬化和蛋白尿。18高瘦素血癥瘦素可刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加腎小球內(nèi)轉(zhuǎn)化生長脂代謝異常高脂血癥通過作用于腎小球系膜細(xì)胞表面的LDL受體，增加巨噬細(xì)胞趨化因子的釋放和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。另外，巨噬細(xì)胞釋放經(jīng)活化氧分子氧化的LDL，后者被巨噬細(xì)胞和系膜細(xì)胞吞噬后，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞可釋放多種炎性因子，促進(jìn)系膜基質(zhì)的增生，參與腎小球硬化的發(fā)生。LDL和氧化的LDL通過影響腎臟局部前列腺素和血栓素的動(dòng)態(tài)平衡，使腎小球血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，導(dǎo)致GFR及血管通透性增加，促進(jìn)腎小球硬化的發(fā)生。脂質(zhì)對(duì)腎小球足突細(xì)胞有直接的毒性作用。19脂代謝異常高脂血癥通過作用于腎小球系膜細(xì)胞表面的LDL受體，RAAS活化肥胖時(shí)髓袢重吸收鈉增加是RAAS活化的重要原因。高瘦素水平、高胰島素血癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活均可以活化RAAS，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)產(chǎn)生增加。肥胖者AngⅡ長期過表達(dá)，除增加腎灌注外，還能誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，加重腎臟病理改變，導(dǎo)致蛋白尿進(jìn)展。20RAAS活化肥胖時(shí)髓袢重吸收鈉增加是RAAS活化的重要原因。氧化應(yīng)激肥胖時(shí)，NADPH氧化酶氧化途徑被激活，導(dǎo)致大量活性氧簇產(chǎn)生，體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯升高。給予Zucker肥胖鼠高脂飲食飼養(yǎng)后，腎組織活性氧簇、NADPH氧化酶、腫瘤壞死因子-α、核因子-κB和尿白蛋白排泄率均顯著增加，而氧自由基清除劑四甲基哌啶和核因子-κB阻滯劑二硫代氨基甲酸吡咯烷能夠降低上述產(chǎn)物的增加。脂聯(lián)素基因敲除小鼠尿液過氧化氫水平顯著升高，給予脂聯(lián)素或甲酰胺治療可顯著改善這種變化。21氧化應(yīng)激肥胖時(shí)，NADPH氧化酶氧化途徑被激活，導(dǎo)致大量活性2222ORG的治療23ORG的治療23生活方式改變減輕體重糾正IR抑制RAAS活性糾正代謝紊亂ORG的治療24生活方式減輕糾正IR抑制糾正ORG的治療24減輕體重單純通過生活方式干預(yù)減輕體重能夠使ORG患者尿白蛋白排泄率降低35％～51.33％，同時(shí)伴甘油三酯、尿酸以及血壓水平顯著下降。Giordani等報(bào)道，短期限食治療能夠顯著改善重度肥胖合并糖尿病患者GFR水平。研究發(fā)現(xiàn)，重度肥胖者經(jīng)減重手術(shù)治療后，體重指數(shù)、GFR、腎血流量以及蛋白尿均顯著下降。Hou等研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重肥胖者存在腎功能異常，減重手術(shù)12個(gè)月后其GFR明顯改善。25減輕體重單純通過生活方式干預(yù)減輕體重能夠使ORG患者尿白蛋白改善IR二甲雙胍可通過AMP活化蛋白激酶的介導(dǎo)，誘導(dǎo)脂肪酸的氧化，從而減少脂肪的合成，增加周圍組織葡萄糖的吸收，使肌肉組織無氧酵解和葡萄糖利用率增加。二甲雙胍同時(shí)抑制肝糖異生和輸出，改善胰島素敏感性和糖代謝，還有降低血脂及抑制食欲、減輕體重的作用。楊小娟等發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過降低代謝綜合征伴腎臟損害患者體重，改善IR，顯著降低尿白蛋白水平。26改善IR二甲雙胍可通過AMP活化蛋白激酶的介導(dǎo)，誘導(dǎo)脂肪酸的改善IR噻唑烷二酮類化合物，即PPARγ激動(dòng)劑，如吡格列酮可改善胰島B細(xì)胞功能、胰島素抵抗及相關(guān)的代謝紊亂。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)此類藥物對(duì)ORG的治療有效，其機(jī)制可能為活化的PPARγ通過上調(diào)脂聯(lián)素受體，增強(qiáng)脂聯(lián)素的表達(dá)，抑制炎性介質(zhì)的釋放和氧化應(yīng)激的發(fā)生，減輕胰島素抵抗，修復(fù)足細(xì)胞損傷，減少足細(xì)胞脫落，保持足細(xì)胞數(shù)目，從而降低蛋白尿，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用例。但對(duì)于人體ORG的治療的有效性安全性還需要臨床觀察。27改善IR噻唑烷二酮類化合物，即PPARγ激動(dòng)劑，如吡格列酮可ACEI或ARBACEI或ARB通過抑制RAAS激活，降低腎小球高灌注，減少蛋白尿，還可改善IR而不影響脂代謝，延緩腎臟病變的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，ACEI類藥物卡托普利能夠顯著降低ORG患者尿白蛋白排泄水平。另外，ARB類藥物奧美沙坦可顯著降低ORG患者高血壓、腎小球高灌注及24h尿蛋白水平，延緩CKD的進(jìn)展。在應(yīng)用過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能及血鉀水平。因?yàn)閼?yīng)用后會(huì)導(dǎo)致出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，球內(nèi)“三高”癥狀降低，使血肌酐水平有一定程度的上升，上升幅度≤35%正常反應(yīng)，可不停藥，但若大于此值則應(yīng)停藥。28ACEI或ARBACEI或ARB通過抑制RAAS激活，降低腎DPP-4抑制劑和GLP-1類似物首先，研究員敲除C57BL/6J小鼠的apoE基因，給予高脂飲食（HFD），建立肥胖相關(guān)小鼠模型。其次，將西格列?。―PP-4抑制劑）以0.3%濃度加入飲食中。16周后，獲得小鼠腎臟組織。同時(shí)，分別對(duì)腎系膜細(xì)胞（MCs）給予油酸200uM聯(lián)合不同濃度的艾塞那肽-4（GLP-1類似物）。通過腎臟油紅染色及甘油三酯檢測(cè)法來測(cè)定MCs的甘油三酯濃度。通過RT-PCR檢測(cè)SREBP、FAS、PPARα、CPT-1和ATGL基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在西格列汀治療組，腎臟油紅0染色面積明顯低于對(duì)照組。而給予艾塞那肽-4治療后，SREBP和FAS的mRNA表達(dá)下調(diào)，而PPARα、CPT-1和ATGL基因表達(dá)上調(diào)。艾塞那肽-4能改善腎系膜細(xì)胞的脂質(zhì)代謝，這可能是艾塞那肽-4延緩肥胖相關(guān)腎病的作用機(jī)制。29DPP-4抑制劑和GLP-1類似物首先，研究員敲除C57其他藥物其他一項(xiàng)薈萃分析表明，他汀類降脂藥物阿托伐他汀可改善CKD患者估算的GFR水平，減少白蛋白尿。維生素D3能夠減輕糖尿病腎病患者尿白蛋白，延緩腎損害。此外，選擇性抗炎藥物、重組脂聯(lián)素蛋白以及纖溶酶原激活物抑制因子-1抑制劑針對(duì)ORG發(fā)病機(jī)制作用靶點(diǎn)，能夠降低肥胖動(dòng)物模型尿白蛋白排泄。上