滴丸的制備及檢測(cè)

滴丸的制備及檢測(cè)第1頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月目的要求

1.掌握用溶劑－熔融法制備姜黃滴丸及用熔融法制備氯霉素滴丸的方法。

2.掌握滴丸形成固體分散體的驗(yàn)證方法。第2頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月實(shí)驗(yàn)原理

滴丸系指固體或液體藥物與載體加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中。熔融物由于表面張力作用收縮冷凝而成球狀的一種固體分散體。特點(diǎn)：1.藥物制成滴丸后，可增加藥物的溶解度與溶出速度，起速效作用；

2.可提高生物利用度；

3.降低劑量，減少毒副作用；

4.液態(tài)藥物可制成固體制劑，便于應(yīng)用；

5.具有緩釋作用。制備方法：1.熔融法

2.溶劑－熔融法注意：對(duì)熱易敏感的藥物不宜制成滴丸。第3頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月常用的載體：(1)水溶性：聚乙二醇(PEG)類，以PEG4000或6000

為宜。它們的熔點(diǎn)低(55-60℃)，毒性較低，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定(在100℃以上才分解)。能與多數(shù)藥物配伍，具有良好的水溶性，亦能溶于多種有機(jī)溶劑，能使難溶性藥物以分子狀態(tài)分散于載體中。在溶劑蒸發(fā)過程中，粘度逐漸增大，可阻止藥物分子聚集。(2)非水溶性：硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等，可使藥物緩慢釋放，也可用于水溶性載體中以調(diào)節(jié)熔點(diǎn)。第4頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月

以難溶性藥物姜黃粉末為模型物，以PEG6000為載體，采用溶劑－熔融法制成滴丸。由于PEG6000的分子量較大，晶格由兩列平行螺旋鏈所組成，熔融后凝結(jié)時(shí)，雙螺旋的空間中PEG晶格產(chǎn)生種種缺損，這種晶格缺損可改變結(jié)晶的性質(zhì)如溶解度、溶出速度、吸附能力以及吸濕性等。當(dāng)藥物分子量不超過1000時(shí)（姜黃素分子量為368.39），藥物分子可插入載體PEG6000分子中，形成分子分散的插入型固體溶液。這種固體分散體的滴丸，溶解度比姜黃原藥物增大一倍多，劑量減半時(shí)，滴丸對(duì)大鼠胃的刺激性與原藥物相比可顯著降低，且仍有抑制基礎(chǔ)胃酸分泌的作用。第5頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月

以微溶于水的氯霉素為模型物，PEG6000為載體，采用熔融法制成滴丸。氯霉素的熔點(diǎn)為149～153℃，約在85℃能與熔點(diǎn)為55～68℃的PEG6000形成低共熔物，提高氯霉素的溶解度而增加療效。第6頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月試劑與器材

1．試劑：姜黃粉末、PEG6000、無水乙醇、二甲基硅油、氯霉素、pH6．8磷酸鹽緩沖液

2．器材：恒溫水浴鍋、紅外爐、滴丸試驗(yàn)機(jī)、硅膠干燥器、分光光度計(jì)、蒸發(fā)皿第7頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月實(shí)驗(yàn)步驟一、姜黃滴丸的制備

1．處方姜黃粉末1g

聚乙二醇60009g

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制成滴丸200－300丸第8頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.操作(1)姜黃與PEG6000熔融液的制備：按處方量稱取姜黃粉末加入適量無水乙醇，微熱溶解后，取溶解液（棄藥渣），加入處方量的PEG6000熔融液中(60℃水浴保溫)，攪拌混合均勻，直至乙醇揮盡為止，繼續(xù)靜置于60℃水浴中保溫30min，待氣泡除盡，備用。第9頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月

(2)滴丸的制備：將上述除盡氣泡的姜黃－PEG6000混勻熔融液轉(zhuǎn)入滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，在保溫80～85℃的條件下，控制滴速，一滴滴地滴入冷凝液中，待冷凝完全，傾去冷凝液，收集滴丸，瀝凈和用濾紙除去丸上的冷凝液，放置硅膠干燥器中(或自然干燥)，24h后，稱重，計(jì)算收得率。第10頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月

3．質(zhì)量檢查

(1)外觀：應(yīng)呈球狀，大小均勻，色澤一致。

(2)重量差異：取滴丸20丸，精密稱定總重量，求得平均丸重后，再分別精密稱定各丸重量。每丸重量與平均丸重相比較，超出重量差異限度的滴丸不得多于2丸，并不得有一丸超出限度一倍。重量差異限度應(yīng)符合中國藥典2000年版二部附錄11頁規(guī)定：

平均重量重量差異限度（％）

0.030g以下或0.030g±150.030g以上～0.30g±100.30g以上±7.5第11頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月(3)滴丸中藥物含量的測(cè)定：精密稱取姜黃滴丸(內(nèi)含姜黃素約4mg)，置25ml量瓶中，加少量無水乙醇溶解，加pH6．8磷酸鹽緩沖液定容，搖勻，精密吸取5ml，置25ml量瓶中，用pH6.8磷酸鹽緩沖液定容。以pH6．8磷酸鹽緩沖液為空白，于428nm或440nm波長處測(cè)定吸收度(A)?？砂礃?biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程計(jì)算滴丸中藥物姜黃素的含量。作標(biāo)準(zhǔn)曲線A440=aC+b第12頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月

第13頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月

姜黃素（C21H20O6

）是橙黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，分子量：368.39。易溶于冰醋酸和二硫化碳；溶于醇；微溶于醚，溶液帶淺綠色熒光；不溶于水。在堿性溶液中呈深紅棕色。

PH變色范圍：7.8（黃）－9.2（紅褐）第14頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月(4)溶散時(shí)限：照片劑崩解時(shí)限項(xiàng)下規(guī)定的裝置，但將金屬篩網(wǎng)的篩孔內(nèi)徑改為0.425nm，取滴丸6個(gè)，照中國藥典2005年版二部附錄片劑崩解時(shí)限項(xiàng)下的方法檢查，應(yīng)在30min內(nèi)溶散并通過篩網(wǎng)，如有殘存不能溶散和通過篩網(wǎng)，應(yīng)另取6個(gè)，各加檔板l塊進(jìn)行復(fù)試，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。

第15頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、氯霉素滴丸的制備：

1.

處方氯霉素2gPEG60004g

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制成滴丸第16頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月2．

操作按處方稱取PEG6000于蒸發(fā)皿中，在水浴上加熱熔化，加入氯毒素2g，攪拌使溶解，80℃保溫，置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，控制滴速，滴入二甲基硅油冷凝液內(nèi)，收集滴丸，瀝凈，用濾紙搽去丸上二甲基硅油，放置自然干燥，即得，計(jì)算收得率。

第17頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月3.質(zhì)量檢查外觀、重量差異、溶散時(shí)限的檢查同姜黃滴丸。第18頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月

三、滴丸形成固體分散體的驗(yàn)證方法

1.溶解試驗(yàn)取25℃蒸餾水100ml2份，分別各加入滴丸1個(gè)與姜黃或氯霉素藥物(相當(dāng)于1個(gè)滴丸中含吲哚美辛或氯霉素的量)，分別攪拌，兩者條件盡量一致，觀察其溶解完全所需時(shí)間。第19頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月2.差示掃描量熱分析(DSC)工作條件是用α-Al2O3為參比物，氣氛為靜態(tài)空氣，升溫速度為10℃／min范圍±21mJ／s，紙速600mm/h。樣品a為姜黃，樣品b為PEG6000，樣品c為姜黃滴丸。亦可用差示熱分析(DTA)，工作條件采用參比物與氣氛同DSC，量程為±100μV，紙速300mm/h。樣品a與c為氯霉素與氯霉素滴丸時(shí)，亦可用DSC或DTA驗(yàn)證。

第20頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月四、實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論1.描述滴丸的外觀形狀與重量。2.記錄滴丸的含量、重量差異限度(或含量均勻度)的數(shù)據(jù)與結(jié)果，計(jì)算滴丸的收得率。3.記錄滴丸的溶散時(shí)限。4.記錄滴丸與原藥物分別溶解完全所需的時(shí)間，說明滴丸已形成固體分散體。5.繪制DSC(或DTA)圖，說明滴丸已形成固體分散體。第21頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月注意事項(xiàng)

(1)熔融液內(nèi)的乙醇與氣泡必須除盡，才能使滴丸呈高度分散狀態(tài)且外形光滑。(2)保溫油浴用來控制貯液筒內(nèi)熔融液的粘度，應(yīng)以能順利滴出為度，滴速可用閥門控制。(3)冷凝液的高度、滴口離冷凝液的距離以及冰浴的溫度均可影響滴丸的外形、粘連程度以及拖尾等，應(yīng)以圓整為度。(4)制備氯霉素滴丸滴制時(shí)藥液溫度不得低于80℃，否則在滴口易凝