糖尿病腎臟疾病早期診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病是ESRD的主要原因40%25%ADA

Diabetes

Care

27:S79-S83,2004糖尿病的流行病學(xué)概況

據(jù)2000年資料估計全球約有13500萬糖尿病患者，預(yù)計

2025年糖尿病患者將翻一倍，總數(shù)將達(dá)到3億多其中發(fā)展中國家將呈暴發(fā)性增加，預(yù)計增加200%

國內(nèi)2001年資料糖尿病發(fā)病率為8.19%（其中DM3.29%、IGT4.9%），2006年資料糖尿病發(fā)病率接近10%提示糖尿病發(fā)病率正在增加，其中2型糖尿病占90%

糖尿病發(fā)病率增加與飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，運(yùn)動量逐漸減少，肥胖人群迅猛增加，以及社會老齡化進(jìn)程等因素相關(guān)中國不同社區(qū)的糖代謝異常檢出率向紅丁等，中華糖尿病雜志，2004，12（3）；169-172馮波等,中華糖尿病雜志,2004,12(3)；187-190青島市糖尿病流行病學(xué)調(diào)查組,中華糖尿病雜志,2004,12(3)；177-18112％43％39％MAU臨床蛋白尿n=24,1510％20%40%60%患病率（%）10％全球

(49%)亞洲

(55%)Kidney

International

(2006)

69，2057-2063糖尿病患者腎損害的發(fā)生率DEMAND糖尿病腎臟疾病早期診斷？如何診斷？是臨床和基礎(chǔ)研究共同關(guān)注的問題既往診斷標(biāo)準(zhǔn)diabetic

nephropathy，DN診斷標(biāo)準(zhǔn):糖尿病病史，在6～10年以上

出現(xiàn)持續(xù)UAER20～200ug/min或30～300mg/d，應(yīng)擬診早期DN

如果病史更長，尿蛋白陽性或出現(xiàn)大量蛋白尿及腎病綜合征，即應(yīng)考慮臨床DN診斷中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會存在的問題DM合并腎損害不一定都是DN

多項研究表明，DM合并的腎損害約有10%～53%為非糖尿病性腎臟疾?。∟DRD），在2型DM患者中所占的比例更高DM出現(xiàn)腎損害有三種情況：⑴DN；⑵DM+NDRD；⑶DN+NDRDNKF/DOQI指南

NKF2007年制定了DM及CKD臨床實踐指南（CPG)和臨床實踐建議（CPR)，旨在統(tǒng)一認(rèn)識

CPG有循證醫(yī)學(xué)支持的11條指南，包括DM及CKD的篩查和診斷、血糖控制、血壓控制、血脂調(diào)節(jié)及營養(yǎng)調(diào)控等五個方面

CPR含無確切循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的12條建議，包括白蛋白尿的治療、多途徑干預(yù)治療、特殊人群建議和患者的自我控制行為等四個方面NKF/DOQI指南

CPG建議使用“糖尿病腎臟疾病”(diabetic

kidneydisease，DKD）取代“糖尿病腎病”（diabeticnephropathy，DN）DKD是指臨床上考慮由糖尿病引起的腎臟病變?nèi)绻I穿刺病理證實則稱為“糖尿病腎小球病變”（diabetic

glomerulopathy）CPG1：DKD的篩查和診斷DKD診斷不明確時，對DM伴CKD的評估應(yīng)包括腎臟病病因診斷1、DM患者應(yīng)該每年進(jìn)行DKD的篩查1型DM確診5年開始進(jìn)行篩查（A）大量縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)，新診1型DM發(fā)病5年后UAER急劇增加，所以發(fā)病5年后開始每年篩查2型DM確診后立即開始篩查（B）UKPDS研究發(fā)現(xiàn)新診2型DM，6.5%患者UAER超過50mg/L，患者確診前平均血糖增高時間為8年，所以對2型DM確診后立即篩查十分必要篩查內(nèi)容：尿白蛋白/肌酐（ACR），血肌酐并估算eGFRCPG1：DKD的篩查和診斷2、ACR增高應(yīng)排除尿路感染，并在3~6個月內(nèi)至少重復(fù)檢測2次，三次結(jié)果兩次陽性可以確診微量白蛋白尿：ACR

30~300mg/gCr大量白蛋白尿：ACR>300mg/gCr工作組推薦晨尿為最佳檢測標(biāo)本

尿白蛋白的影響因素很多，代謝紊亂（酮癥、高血糖）和血流動力學(xué)（體育運(yùn)動、蛋白攝入、利尿劑使用、

尿路感染）等，因此多數(shù)學(xué)者推薦以3次陽性結(jié)果作

為確診依據(jù)微量白蛋白尿檢測微量白蛋白陽性？治療和/或等待誘因解除后，重復(fù)檢測蛋白陽性？2/3結(jié)果陽性？確診微量白蛋白尿，開始治療一年后復(fù)查體育運(yùn)動飲食蛋白攝入利尿尿路感染酮癥

高血糖否否否是是否存在可能增加白蛋白排是泄的情況？是3－6個月內(nèi)兩次復(fù)查微量白蛋白尿是是否CPG1：DKD的篩查和診斷3、糖尿病腎臟疾病的診斷大量或微量白蛋白尿合并DM視網(wǎng)膜病變，符合DKD1型DM超過10年出現(xiàn)微量白蛋白尿，多數(shù)為DKD出現(xiàn)以下情況應(yīng)考慮合并其他慢性腎臟病無DM視網(wǎng)膜病變；GFR很低或迅速下降；蛋白尿急劇增多或發(fā)生腎病綜合征；伴頑固性高血壓；尿沉渣檢查有活動表現(xiàn)；伴有其它系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征；使用ACEI或ARB治療2~3個月內(nèi)GFR下降大于30％CPG2：DM合并CKD血糖控制及一般治療高血糖是腎臟損害的根本原因，強(qiáng)化治療可預(yù)防DKD的發(fā)生和延緩基礎(chǔ)腎臟疾病的進(jìn)展無論是否合并CKD，DM的HbAIc目標(biāo)值應(yīng)＜7.0％（A）

CKD1~2期患者HbAIc＜7.0％可延緩微量白蛋白尿（A）和大量白蛋白尿（B）進(jìn)展以及延緩GFR下降

CKD3~5期DM患者，腎臟對胰島素和口服降糖藥清除率下降和腎臟糖異生功能受損，容易發(fā)生低血糖，應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測，調(diào)整藥物劑量，并盡量避免使用完全依賴腎臟排泄的降糖藥，如第一代磺脲類、α－糖苷酶抑制劑和

雙胍類等藥物CPG3：DM合并CKD的血壓控制1、伴有高血壓的DM和CKD1~4期患者應(yīng)使用ACEI或ARB治療，同時聯(lián)合利尿劑可增強(qiáng)其療效（A）

大量研究提示ACEI或ARB能延緩微量白蛋白尿患者的腎臟病進(jìn)程，其效果優(yōu)于其它降壓藥物

CSG卡托普利試驗證實ACEI對1型DM患者可有效降低白蛋白尿，延緩GFR下降速度和腎衰竭的發(fā)生

IDNT和RENAAL等試驗證實ARB可延緩2型DM患者GFR下降速度和腎衰竭的發(fā)生

以上研究60~90％合用利尿劑，結(jié)果提示利尿劑可增強(qiáng)

ACEI或ARB降壓作用，有助于血壓達(dá)標(biāo)CPG3：DM合并CKD的血壓控制2、DM和CKD1~4期患者血壓目標(biāo)值應(yīng)低于130/80mmHg（B）

要達(dá)到目標(biāo)血壓通常需要聯(lián)合使用多種降壓藥物

從血壓達(dá)標(biāo)和減少心血管疾病風(fēng)險方面考慮，推薦RASI聯(lián)合使用β-受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑CPG4：DM合并CKD血脂調(diào)節(jié)

血脂紊亂（HDL-C降低、TG和LDL-C）升高）在DM合并CKD患者十分常見，它增加了患者CVD的風(fēng)險，應(yīng)根據(jù)針對高危人群進(jìn)行治療1、DM合并CKD1~4期患者LDL-C目標(biāo)值應(yīng)低于100mg/dl，治療目標(biāo)是降到70mg/dl以下2、CKD1~4期患者LDL-C>100mg/dl時開始使用他汀類藥物治療

研究證實他汀類藥物可有效降低LDL-C，從而降低DM合并CKD1~4期患者心血管病風(fēng)險CPG4：DM合并CKD血脂調(diào)節(jié)3、無CVD的2型DM-MHD患者不推薦常規(guī)使用他汀類藥物治療

大型臨床對照試驗證實他汀類藥物不能改善2型DM-MHD患者的CVD預(yù)后，因此對無CVD的DM-MHD患者不推薦常規(guī)降脂治療

在副作用監(jiān)測方面，大量關(guān)于他汀類藥物和安慰劑對照研究證實不需要常規(guī)監(jiān)測肝功能和肌酶，除非患者出現(xiàn)臨床癥狀、本身有肌病、基礎(chǔ)肝功能異常，或同時服用其它增加他汀類藥物副作用的藥物CPG5：DM合并CKD的營養(yǎng)療法

DM合并CKD的治療應(yīng)該包括營養(yǎng)干預(yù)，飲食結(jié)構(gòu)改變能延緩CKD的進(jìn)程指南推薦DM合并CKD1~4期蛋白攝入量為0.8g/kg/d

傳統(tǒng)觀念只注重血糖控制，限制蛋白攝入對合并

CKD1~4期DM患者同樣重要，體重是指理想體重

飲食的蛋白質(zhì)應(yīng)以高生物價優(yōu)質(zhì)蛋白為主，如瘦肉、魚、豆類和蔬菜蛋白等

在限制蛋白質(zhì)同時應(yīng)適量增加碳水化合物和/或不飽和脂肪酸的攝入，以保證熱量CPR1：血壓正常DM患者蛋白尿的治療

在無高血壓的患者，降低尿白蛋白排泄率同樣能減緩DKD的進(jìn)展，改善臨床預(yù)后1、血壓正常的DM患者出現(xiàn)大量白蛋白尿時應(yīng)使用ACEI或ARB治療2、血壓正常的DM患者出現(xiàn)微量白蛋白尿時可考慮使用ACEI或ARB治療3、減少白蛋白尿應(yīng)被設(shè)定為DKD的治療目標(biāo)CPR2：DM和CKD的多途徑干預(yù)治療

對DM和CKD患者的多種危險因素進(jìn)行干預(yù)，各危險因素治療效果可疊加而使患者最大程度受益1、DM和CKD是多途徑的綜合治療，包括生活方式健康指導(dǎo)和降低危險因素的治療，如血糖強(qiáng)化治療、血壓控制達(dá)標(biāo)、血脂調(diào)節(jié)、阿司匹林預(yù)防心血管疾病、補(bǔ)充維生素和礦物質(zhì)等2)CPR3：特定群體的DM和CKD特定群體——兒童、青年、老年人、貧窮群體和孕婦1、DM和CKD的篩查和干預(yù)應(yīng)關(guān)注特定群體2、特定群體治療與普通人群相同，但有特別注意事項3、特定群體宜采用群體干預(yù)，但需要考慮其特殊性4、DM和CKD女性患者懷孕后應(yīng)接受髙危妊娠?？坪湍I臟病?？漆t(yī)生的共同治療5、孕前使用RAS抑制藥物可改善胎兒和母親的預(yù)后，但確定懷孕后必須立即停藥6、孕期血糖控制使用胰島素，降壓推薦甲基多巴和拉貝洛爾，不推薦使用降脂藥物，孕期不應(yīng)限制蛋白攝入CPR4：DM和CKD患者生活方式改變

DM生活方式的嚴(yán)格性使DM和CKD患者的自我控制行為極具挑戰(zhàn)性，僅靠教育不足以促進(jìn)和維持患者向健康生活方式轉(zhuǎn)變

針對多種行為的自我控制是多途徑治療方案的關(guān)鍵組成部分，包括監(jiān)測和控制血糖、血壓，營養(yǎng)，戒煙，運(yùn)動和堅持服藥

由于DM和CKD自我管理方案復(fù)雜，患者依從性往往較差，醫(yī)生可給患者設(shè)定目標(biāo)，逐步糾正不良生活方式DKD早期診斷實驗室指標(biāo)微量白蛋白尿（MA）微量白蛋白尿是臨床診斷早期DKD的主要依據(jù)

CPG建議對于發(fā)病時間確定的1型DM患者，起病5年后要進(jìn)行MA的篩查；2型DM則在確診時就要進(jìn)行篩查

6個月內(nèi)有2～3次陽性結(jié)果，排除其他因素如發(fā)熱、感染、心衰、運(yùn)動、高血壓、血糖控制不佳等因素使

MA暫時增加后，即可診斷早期DKDDKD早期診斷實驗室指標(biāo)尿視黃醇結(jié)合蛋白（retinol

bindingprotein，RBP）

DM患者在出現(xiàn)持續(xù)性MA之前RBP排泄量已明顯增加

腎小管病變甚至早于腎小球病變，所以尿

RBP是DKD的早期診斷指標(biāo)之一DKD早期診斷實驗室指標(biāo)尿胱蛋白酶抑制劑C（Cys-C）

Mojiminiyi等報道在DKD早期，Cys-C反映腎小球濾過功能較β2-MG、Scr等更為敏感，可作為早期診斷指標(biāo)DKD早期診斷實驗室指標(biāo)尿免疫球蛋白G4（IgG4）IgG4是血漿大分子免疫球蛋白的亞類之一IgG4在尿液中出現(xiàn)提示腎小球濾過膜孔徑改變

有研究報道，DM伴MA患者尿IgG4明顯升高，并且IgG4/IgG明顯增高，而總IgG尚處正常范圍，提示尿IgG4增高是診斷早期DKD的敏感指標(biāo)DKD早期診斷實驗室指標(biāo)尿轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TRF）TRF為單鏈糖蛋白，相對分子量為8萬左右

TRF等電點較白蛋白高，帶有的負(fù)電荷較少，腎小球濾過膜帶有負(fù)電荷，TRF比白蛋白受負(fù)電荷的相斥作用少，所以更容易漏出，并且出現(xiàn)比白蛋白早，能更敏感反映電荷屏障受損

尿TRF是DM微血管病變較好的預(yù)報指標(biāo)，對DKD早期診斷比尿白蛋白敏感DKD早期診斷實驗室指標(biāo)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）

高血糖可引起腎小球系膜細(xì)胞增殖、肥大、ECM分泌增加，最終導(dǎo)致腎纖維化ECM反映了腎小球基底膜的代謝狀態(tài)

在UREA正常的DM患者，Ⅳ型膠原、層粘蛋白已經(jīng)高于健康人，而此時腎功能、血壓尚在正常范圍，提示在DM出現(xiàn)UREA之前，腎小球細(xì)胞的基質(zhì)合成和分泌已經(jīng)增多，腎小球結(jié)構(gòu)已經(jīng)出現(xiàn)變化

因此血清ECM可以作為DKD的預(yù)報指標(biāo)，對早期診斷有著積極意義DKD早期診斷實驗室指標(biāo)其它指標(biāo)

近年來許多學(xué)者對DKD患者血或尿中的其它蛋白質(zhì)或細(xì)胞因子做了大量的研究，如血清可溶性細(xì)胞粘附分子-1（SiCAM-1）、血小板活化因子（PAF）、尿轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、

血清脂聯(lián)素、超