受體阻滯劑(ARB)在心腦腎臟的保護作用

2023/8/25重視血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體阻滯劑（ARB）在心腦腎臟的保護作用——兼談安博維在HT+糖代謝紊

亂對腎臟的保護作用

2023/8/25內(nèi)容一.生理復(fù)習(xí)二.ARB的臨床應(yīng)用三.ATTEND介紹四.小結(jié)RASS系統(tǒng)一、生理復(fù)習(xí)通過AngII受體（AT1受體）發(fā)揮作用ARB可利用AT2受體及AT4受體興奮性的增加緩激肽水平

<VasccilarBiology2002:Vol2.no.1>ARB阻斷AngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮血管壁增殖平滑肌細胞增殖醛固酮分泌氧化應(yīng)激基質(zhì)形成血管舒張抗增殖及凋亡？保護血管完整性，使PA1-1 個2023/8/25二.ARB臨床應(yīng)用

1994年ARB首次用于臨床，已有二十多年陸續(xù)得到臨床實踐及循證醫(yī)學(xué)證實

如：LIFE(科素亞.1994）VALUAT(纈沙坦.2003）HOPE(美卡素）ONTANCEADVANCE(安博維）I—Pleasare(安博維.......）ACTIVE-1（安博維......）ATTEND（安博維......)我國高血壓伴高血糖患者血壓的規(guī)范化治療

——看ATTEND研究對我們的啟示三、實例ATTENDATTEND研究：中國城市心血管內(nèi)科和內(nèi)分泌科門診高血壓和糖尿病流行病學(xué)登記研究7我國高血壓、糖尿病患者人群龐大據(jù)CDC最新統(tǒng)計報告，2010年中國成年人中高血壓患病率高達33.5%，估計患病人數(shù)達3.3億，超美國總?cè)丝?；據(jù)《JAMA》2013發(fā)表的最新的流調(diào)顯示：我國成年人糖尿病患病率

已達11.6%，達到1.14億；中國是世界糖尿病第一大國。1.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志2012;46(5):409-413;2.JAMA2013;310(9):948-959；3.IDFDiabetesAtlas5thedition2012update；高血壓、糖尿病常常并存，高伴糖人群不容忽視24.3%按2009年患病率估計，目前我國高伴糖患者至少達到8000萬高伴糖單純高血壓BMJOpen2013;3:e003798.doi:10.1136/bmjopen-2013-003798我國一項橫斷面多中心調(diào)查，2009.6-12共納入全國46家醫(yī)院，每個中心至少連續(xù)納入100例高血壓患者。最終納入4,942例高血壓患者。高伴糖人群的心血管死亡風(fēng)險顯著高于單純高血壓人群心血管死亡率（每10,000）一項為期12年的大型隊列研究N=347,978男性血壓（mmHg）P=0.0234DiabetesCare1993;16(2):434-444一項隊列研究，共納入347,978例35-57歲男性，其中5,163例為正在服用降血糖藥物的糖尿病患者，隨訪12年。旨在觀察有無糖尿病患者的心血管死亡率以及評價單純糖尿病對心血管死亡的影響。ADVANCE研究：合并（微量）白蛋白尿的高伴糖患者

心血管事件/心血管死亡發(fā)生率更高GFR≥90的患者，（微量）白蛋白尿與心血管事件/死亡的關(guān)系風(fēng)險比（HR）***JAmSocNephrol.2009;20(8):1813-21*P<0.05vs.正常白蛋白尿組該研究采用Advance研究數(shù)據(jù)，共納入10,640例患者，平均隨訪4.3年，旨在評價尿白蛋白-肌酐排泄率和eGFR對患者心血管及腎臟終點事件的影響。無論血壓改變情況，

MAU改變都與腎臟功能惡化密切相關(guān)<-50%-50%～-18%-18%～+34%>+34%血壓改變>中位數(shù)11mmHg血壓改變<中位數(shù)11mmHg發(fā)生顯性糖尿病腎病的HRIRMA2研究事后分析1無論血壓改變情況，隨著UAE的降低幅度的增大，發(fā)生顯性糖尿病腎病的風(fēng)險越低1.DiabetesCare2011;34:2078-832.NEnglJMed2001;345:870-8MAU較基線改變該研究共納入IRMA2研究中基線到6個月的人群，共納入531例，按照高于/低于UAER（尿白蛋白排泄率）改變平均值和高于/低于SBP的改變平均值進行分組，旨在以eGFR為終點評價指標評價厄貝沙坦組與對照組的腎臟終點事件發(fā)生率。IRMA2研究2：一項國際性、隨機、雙盲、對照研究，共納入全球56個中心，590例合并高血壓，持續(xù)性MAU的2型糖尿病患者。隨機分為對照組，厄貝沙坦150mg和300mg組。研究主要終點是發(fā)生顯性糖尿病腎?。碪AER超過200μg，并且比基線值高出至30%）的時間。美國、歐洲指南或是中國高血壓防治指南均強調(diào)要重視高血壓合并糖尿病這一特殊人群美國預(yù)防、檢測、評估和治療高血壓委員會（JNC）ESH-ESC高血壓指南20131JNC82中國高血壓指南20103AHA/ACC/CDC高血壓管理科學(xué)聲明20134ASH/ISH社區(qū)高血壓指南201451.JournalofHypertension2013;31:1281-1357;2.JAMA.2013Dec18.doi:10.1001/jama.2013.284427.3.中國高血壓指南2010；4.Hypertension.2013;00:000-000.publishedonlineNovember15,20135.Hypertens.2014;32(1):3-15.那么，針對我國龐大的高伴糖人群，

目前的患病率如何？診療情況又如何？

在哪些方面是我們心內(nèi)科醫(yī)生要予以重視的呢？看剛剛結(jié)束的ATTEND研究帶給我們的啟示——ATTEND研究設(shè)計：

一項全國多中心、橫斷面、無藥物干預(yù)的疾病登記研究ATTEND研究報告北京北京大學(xué)人民醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院上海市第一人民醫(yī)院吉林吉林大學(xué)第二醫(yī)院吉林大學(xué)第一醫(yī)院四川四川大學(xué)華西醫(yī)院四川省人民醫(yī)院湖南中南大學(xué)湘雅醫(yī)院福建福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院江蘇江蘇省人民醫(yī)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院無錫市人民醫(yī)院廣東廣東省人民醫(yī)院遼寧遼寧省人民醫(yī)院浙江浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科：1330例內(nèi)分泌科：1180例研究介紹：全國40個中心共納入2510例患者江西南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院ATTEND研究報告研究介紹：病例納入和排除標準年齡≥20歲在心血管內(nèi)科門診就診的、已經(jīng)確診的高血壓患者，或者在內(nèi)分泌科就診的、已經(jīng)確診的糖尿病患者高血壓：坐位SBP≥140mmHg和/或SiDBP≥90mmHg（本研究中不特別排除繼發(fā)性高血壓）糖尿?。篎PG≥7.0mmol/L或葡萄糖負荷后2小時血糖≥11.1mmol/L或隨機血糖≥11.1mmol/L簽署患者信息和知情同意書接受問卷調(diào)查和篩查試驗√納入標準懷孕女性1型糖尿病近3個月內(nèi)參加臨床藥物試驗×

排除標準ATTEND研究報告研究訪視流程是在心血管內(nèi)科就診的高血壓患者年齡≥20歲否是排除入選在內(nèi)分泌科就診的糖尿病患者年齡≥20歲是否入選排除問卷調(diào)查（含人口統(tǒng)計學(xué)、疾病史、檢查與治療現(xiàn)狀）體格檢查（含身高、體重、腰圍、臀圍及血壓）OGTT（未確診糖尿病者）/

空腹血糖（已確診糖尿病者）HbAlc空腹血脂（總膽固醇、

甘油三酯、HDL、LDL）尿常規(guī)和尿微量白蛋白檢測心電圖第1天（第1次采集）第2～5天（第2次采集）符合入選標準，不符合排除標準入選否ATTEND研究報告ATTEND主要研究結(jié)果：

高伴糖患者的比例及血壓達標情況在心內(nèi)科，32.6%的高血壓患者合并糖尿病既往確診糖尿病27.1%新診糖尿病5.5%心內(nèi)科高血壓患者（完成研究病例數(shù)N=1304）糖尿病32.6%非糖尿病67.4%糖尿病32.6%非糖尿病67.4%在心內(nèi)科，每3個高血壓患者就有1個是高伴糖患者每6個高伴糖患者，就有1個漏診ATTEND研究報告高伴糖患者的血壓達標率顯著低于單純高血壓患者OR：3.145（95%CI2.566-3.854）N=896N=1041注：高伴糖人群包括心內(nèi)科和內(nèi)分泌科的患者

血壓達標值：單純高血壓患者<140/90mmHg，高伴糖<130/80mmHg血壓達標率單純高血壓患者vs.高伴糖患者血壓達標率ATTEND研究報告心內(nèi)科高伴糖患者的血壓達標率竟然只有14.5%高伴糖患者血壓達標率內(nèi)分泌科vs.心內(nèi)科血壓達標值：高伴糖<130/80mmHgN=607N=434血壓達標率ATTEND研究報告

為什么高伴糖患者的血壓達標率如此之低？

影響高伴糖患者血壓達標的因素分析疾病方面患者方面醫(yī)生方面疾病方面：高伴糖患者較單純高血壓患者

的危險因素、靶器官損害和合并癥更多單純高血壓患者高伴糖患者ATTEND研究報告25.1325.9548%60%47.2%73.0%13.2%25.3%2.9%6.5%10.7%18.1%1.8%4.1%BMI值（kg/m2）肥胖發(fā)生率代謝綜合征發(fā)生率缺血性心臟病發(fā)生率心梗發(fā)生率微量白蛋白尿發(fā)生率大量白蛋白尿發(fā)生率********

P<0.05單純高血壓vs.高伴糖患者DEMAND研究提示：亞洲人與白種人相比，

微量白蛋白尿發(fā)生率更高，部分原因可能與ARB使用率低有關(guān)N=24,151例糖尿病患者KidenyInternational2009;69:2057-2063（微量）白蛋白尿發(fā)生率ARB使用率白種人亞洲人40.6%55.0%17%9.3%與白種人相比，亞洲人（微量）白蛋白尿發(fā)生率更高，ARB使用率低33個國家參與的橫斷面研究：DEMAND與白種人相比，亞洲人的危險程度更低，表現(xiàn)在亞洲人年齡、BMI指數(shù)更小，糖尿病病程更短，合并血脂異常、CVD和高血壓的比例更低，吸煙更少；

但是亞洲人（微量）白蛋白尿發(fā)生率更高，除了考慮人種因素外，推測可能與有降尿低白蛋白功能的ARB藥物使用率低有關(guān)?；颊叻矫妫簩膊≌J識不夠，服藥依從性不強對疾病認識不夠1,2：高血壓患者中45.7%的人對糖尿病的認知（包括糖尿病的并發(fā)癥、

危險因素等）不足糖尿病患者中48.6%對于高血壓的認識（包括正常值、心腦血管并發(fā)癥、患病率、危險因素等）不足患者潛意識減少醫(yī)療花費以及擔(dān)心不良反應(yīng)導(dǎo)致患者不能堅持用藥2糖尿病患者的亞臨床抑郁癥患病率高于非糖尿病患者，

患者體力活動較少，對藥物的依從性差2ATTEND研究報告中華內(nèi)分泌代謝雜志2012;28(8):614-618鑒于高伴糖的疾病和患者情況，

心內(nèi)科醫(yī)生肩負著對高伴糖患者血壓管理更為嚴峻的使命

ATTEND研究告訴我們，心內(nèi)科醫(yī)生已經(jīng)在努力……同時，我們也應(yīng)看到：ATTEND研究提示

對于高伴糖患者ARB的使用可能還不足夠1藥物使用比例（100%高伴糖患者）（32.6%為高伴糖患者）對于高伴糖患者，各國指南一致推薦ARB/ACEI是首選的基礎(chǔ)降壓藥物2-3；ATTEND研究告訴我們，在我國，ARB并沒有作為高伴糖患者的首選用藥，這也可能是高伴糖患者血壓達標率低的一個原因。1.ATTEND研究報告2..JournalofHypertension2013;31:1281-1357;3.中國高血壓指南2010如何為高伴糖患者制定最優(yōu)的血壓管理策略？高血壓伴糖尿病患者血壓和微量白蛋白尿診治簡化流程第一步：治療前評估第二步：明確治療目標第三步：起始治療方案及藥物調(diào)整流程中華高血壓雜志.2013;21(5)：413-4第一步：治療前評估治療前評估是否合并MAU（微量白蛋白尿）血壓、血糖水平是否達標篩查合并的危險因素（吸煙、肥胖、異常血脂等）、靶器官損害（eGFR）及相關(guān)疾病MAU血糖血壓危險因素中華高血壓雜志.2013;21(5)：413-4（微量）白蛋白尿定義及檢測方法1,2

1.DiabetesWorld2011;5(2):60-67；2.中華高血壓雜志2012;20(50:423-428類別點收集尿白蛋白肌酐比值

(mg/g)24小時收集24h尿液中白蛋白排泄量(mg/24h)定時收集8小時尿白蛋白定量(ug/min)正常蛋白尿＜30＜30＜20微量白蛋白尿(MAU)30-30030-30020-200大量蛋白尿＞300＞300＞200白蛋白尿的檢測方法2：1.采集任意時刻尿樣（清晨首次尿最佳）檢測UACR，若UACR為30-300mg/g即可診斷為MAU。

此方法較為簡便，因此推薦作為首選方法；

2.留取24h尿樣檢測MAU，若尿白蛋白排泄量為30mg-300mg/24h則可診為MAU。3.留取6-8h尿液檢測尿白蛋白定量，若為20-200

ug/min，則診斷MAU，但在臨床比較少用。需要注意的是，MAU作為診斷工具的價值被低估新加坡735名全科醫(yī)生對于高血壓患者常規(guī)測定MAU的比例不足50%

SingaporeMedJ2009;50(10):976-981醫(yī)生比例對大部分患者檢測MAU對50%患者檢測MAU對<50%患者檢測MAU幾乎對患者不檢測MAU根據(jù)新加坡的這項調(diào)查表明，醫(yī)生對高血壓患者不進行MAU檢測最主要的原因是沒有認識到MAU的重要性。第二步：治療目標血壓、血糖、MAU都達標達標值血壓一般人群<140/90mmHg年輕人、糖尿病病程短及伴MAU者

<130/80mmHg血糖HbA1c<7%或空腹血糖<7.0mmol/L，非空腹血糖<10.0mmol/L年齡大、病史長、一般情況較差、已經(jīng)發(fā)生嚴重大血管并發(fā)癥

等患者，可適當放寬MAU在起始治療的6-12月內(nèi)，白蛋白尿下降30%以上最終目標是降至正常水平，尿白蛋白與肌酐比值（UACR）<30mg/或尿蛋白排泄量<30mg/24h中華高血壓雜志.2013;21(5)：413-4第三步：高伴糖患者起始治療方案及藥物調(diào)整流程注：A：ARB或ACEI；C：鈣拮抗劑；D：利尿劑。A/D和A/C：固定復(fù)方制劑A+D和A+C：自由聯(lián)合用藥中華高血壓雜志.2013;21(5)：413-4針對高伴糖患者的血壓管理方案，

我們不禁有以下疑問——為什么無論是否合并MAU，均首選ACEI/ARB？用藥調(diào)整為什么對不合并MAU的患者，單藥治療血壓不達標，就要聯(lián)合用藥，而不是劑量加倍？起始治療為什么對合并MAU的患者，單藥治療MAU不達標，首選是劑量加倍，而不是聯(lián)合用藥？用藥調(diào)整對于血壓正常，而合并ＭAU的患者，使用ARB/ACEI會不會讓血壓繼續(xù)下降？用藥調(diào)整為什么無論是否合并MAU，均首選ACEI/ARB？用藥調(diào)整為什么對不合并MAU的患者，單藥治療血壓不達標，就要聯(lián)合用藥，而不是劑量加倍？起始治療為什么對合并MAU的患者，單藥治療MAU不達標，首選是劑量加倍，而不是聯(lián)合用藥？用藥調(diào)整對于血壓正常，而合并ＭAU的患者，使用ARB/ACEI會不會讓血壓繼續(xù)下降？用藥調(diào)整針對高伴糖患者的血壓管理方案，

我們不禁有以下疑問——對于高血壓伴糖尿病患者

ARB是中外指南一致推薦的首選和基礎(chǔ)降壓藥物指南高伴糖患者降壓藥物優(yōu)先推薦美國2013AHA/ACC/CDC1ACEI或ARB，噻嗪類利尿劑，BB，CCB2014ASH/ISH2ACEI或ARB2013JNC83ACEI或ARB，噻嗪類利尿劑，CCB2013AACE4ACEI或ARB2014ADA5ACEI或ARB歐洲2013ESH/ESC6ACEI或ARB2013ESC/EASD7ACEI或ARB中國2010中國高血壓防治指南8ACEI或ARB2010中國2型糖尿病防治指南9ACEI或ARB1.Hypertension.2013;00:000-000.publishedonlineNovember15,2013；2.Hypertens.2014;32(1):3-15；

3.JAMA.2013Dec18.doi:10.1001/jama.2013.284427.4.EndocrPract.2013;19(2):327-36

5.DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80.6.JournalofHypertension2013;31:1281-13577.EurHeartJ.2013;34(39):3035-87；8中國高血壓指南20109.中國2型糖尿病防治指南2010各指南對于ARB用于高伴糖患者的推薦，

多是基于厄貝沙坦的研究ESH-ESC2013等指南1均推薦——2型糖尿病伴高血壓，特別是合并MAU或白蛋白尿的患者

應(yīng)使用ARB或ACEI（證據(jù)級別A）

指南對ARB藥物的如此推薦很大程度上是建立在IDNT和IRMA2研究證據(jù)之上的2。1.JournalofHypertension2013;31:1281-1357;2.HighBloodPressCardiovascPrev2012;19(1):19-31厄貝沙坦顯著降低高伴糖患者MAU厄貝沙坦150mg厄貝沙坦300mg對照組尿白蛋白排泄率改變百分比P<0.001P<0.001NEnglJMed2001;345:870-8.注：尿白蛋白排泄率是對MAU的一種檢測方法*：與基線相比，P<0.05IRMA2研究IRMA2研究：一項國際性、隨機、雙盲、對照研究，共納入全球96個中心，590例合并高血壓，持續(xù)性MAU的2型糖尿病患者。隨機分為對照組，厄貝沙坦150mg和300mg組。研究主要終點是發(fā)生顯性糖尿病腎?。碪AER超過200μg，并且比基線值高出至少30%）的時間。無論與對照組，或是氨氯地平組比較，

厄貝沙坦組腎臟病主要終點事件發(fā)生率均顯著更低主要終點事件發(fā)生率隨訪時間（月）主要終點事件：血肌酐加倍或發(fā)生終末期腎病23%厄貝沙坦vs.氨氯地平NEnglJMed2001;345(12):851-86020%厄貝沙坦vs.對照組P=0.006P=0.0220%厄貝沙坦氨氯地平對照組IDNT研究按隨訪平均動脈壓調(diào)整后，厄貝沙坦組的終點事件發(fā)生率仍顯著降低，說明厄貝沙坦的腎臟保護作用且獨立于降壓作用以外一項國際性、前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照的研究，共納入高伴糖的腎病患者1715例，分別給予厄貝沙坦300mg/d，氨氯地平10mg/d和安慰劑。三組均可使用除CCB，ACEI/ARB以外的降壓藥控制血壓。終點事件為腎臟病終點事件或心血管事件發(fā)生的的時間。與對照組和氨氯地平組相比，

厄貝沙坦組心衰發(fā)生風(fēng)險顯著更低

厄貝沙坦組首次發(fā)生心衰的時間較氨氯地平組顯著延后P=0.002

厄貝沙坦組心衰發(fā)生率顯著更低厄貝沙坦氨氯地平對照組三組間存在顯著差異P=0.007心衰發(fā)生率IDNT研究AnnInternMed.2003;138:542-549.一項國際性、前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照的研究，共納入高伴糖的腎病患者1715例，分別給予厄貝沙坦300mg/d，氨氯地平10mg/d和安慰劑。三組均可使用除CCB，ACEI/ARB以外的降壓藥控制血壓。終點事件為腎臟病終點事件或心血管事件發(fā)生的的時間。所以，厄貝沙坦兩大研究IRMA2和IDNT研究提示：厄貝沙坦在有效控制血壓的同時，有效降低MAU，延緩高伴糖患者腎臟病的進展，顯著降低心衰風(fēng)險。各國指南一致推薦ARB/ACEI用于高伴糖患者的首選降壓藥物。ARB但厄貝沙坦與HCTZ聯(lián)用，增強了降壓效果單純HCTZ高劑量的降壓作用可能被升高的血管緊張素Ⅱ的水平所限制，ARB厄貝沙坦因為阻斷血管緊張素Ⅱ，因而增強了利尿劑的降壓作用。JClinHypertens.2005;7:578-586HCTZ：氫氯噻嗪單藥治療4周以上血壓未達標的2型糖尿病患者

服用厄貝沙坦/HCTZ，血壓水平顯著降低