難溶性藥物溶出的研究進(jìn)展

難溶性藥物溶出的研究進(jìn)展

1提高藥物的溶解度溶解是藥物的固有理化性質(zhì)，對(duì)藥物的生物利用有重要影響。藥物的溶出速度直接影響藥物的吸收,難溶性藥物在水中溶解度小,難被機(jī)體吸收,因而生物利用度較差。增加難溶性藥物的溶解度,改善其溶出,促進(jìn)藥物在體內(nèi)的吸收,提高療效,成為當(dāng)代藥物制劑開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。根據(jù)Noyes-Whitney方程,通過(guò)減小藥物固體的粒徑和或通過(guò)提高藥物表面的潤(rùn)濕性、減少液層厚度、保證漏槽條件以及提高藥物固體在與生理環(huán)境的表觀溶解度均可提高藥物的溶解度,增加溶出。事實(shí)上,在體內(nèi)難以控制改變藥物的流體學(xué)性質(zhì),而是否能達(dá)到漏槽條件取決于該藥物對(duì)胃腸粘膜的穿透能力及胃腸液的組成和流量。盡管有一些研究致力于使用合適的輔料提高化合物的穿透能力,但結(jié)果并不盡如人意。增加藥物釋放的最佳選擇是通過(guò)改變藥物的組成以提高藥物的溶解度2固體分散體的設(shè)計(jì)固體分散技術(shù)是將難溶性藥物高度分散在固體載體材料中,形成固體分散體(soliddispersion,SD)的技術(shù),制成的固體分散體可制成片劑、膠囊、軟膏、滴丸、栓劑以及注射劑等。2.1提高藥物的生物利用度的方法用水溶性載體制備固體分散體,可達(dá)到藥物高度分散的狀態(tài),且水溶性載體具有較好的潤(rùn)濕性,可促進(jìn)藥物溶出,提高其溶解度,因此在提高藥物的生物利用度方面具有重要意義。2.2新聞產(chǎn)物的種類制備固體分散體的常用載體可分為難溶性、水溶性和腸溶性三大類,一般選用水溶性載體增溶,包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆188(Poloxamer188)、糖類、有機(jī)酸、纖維素衍生物等。此外,最新報(bào)道的載體還有β-環(huán)糊精衍生物、卡波姆(Carbopol)、聚氧乙烯(PEO)等。單獨(dú)應(yīng)用一種載體有時(shí)會(huì)存在一些缺陷,如:PVP溶解時(shí)形成凝膠,阻滯藥物的溶出。近幾年來(lái),固體分散載體開(kāi)始由單一載體向聯(lián)合載體發(fā)展,如在載體中加入帕洛沙姆這一表面活性劑,可增加藥物親水性和分散度,提高藥物溶解度。2.3制備實(shí)機(jī)法固體分散體常用制備方法包括熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、研磨法、噴霧干燥法、冷凍干燥法等。近年來(lái),一些新技術(shù)也應(yīng)用于固體分散體的制備,如共研磨技術(shù)、熱熔擠出技術(shù)、超臨界流體技術(shù)、靜電旋壓法等。2.3.1用火處理法將藥物和載體材料混合，加熱至融化，在強(qiáng)烈的攪拌下迅速冷卻為固體MahmoudEl-Badry等2.3.2溶劑法是一種共沉淀法，藥物與溶液法混合載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中,蒸去溶劑后藥物與載體材料同時(shí)析出即得。夏學(xué)軍等2.3.3溶劑溶合法司合火將藥物先溶解到適當(dāng)?shù)娜芤褐腥軇┲?再將其加入到已熔融的載體材料中均勻混合后,按熔融法冷卻處理。黃愛(ài)文等2.3.4分散技術(shù)中的藥物穩(wěn)定性問(wèn)題散技術(shù)與超細(xì)粉碎技術(shù)結(jié)合,不僅避免了傳統(tǒng)固體分散技術(shù)中溶劑及溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響,還可避免超細(xì)粉碎技術(shù)由于粒子團(tuán)聚引起的藥物溶出下降YongmeiXie等VanDrooge等2.3.6熱熔擠出技術(shù)技術(shù)即熔融擠出技術(shù)(meltextrusiontechnology),將藥物與載體加熱至熔融,使藥物高度分散于載體中,在適宜條件下擠壓,強(qiáng)烈的混合與剪切作用可使藥物和載體達(dá)到分子水平的混合,藥物以無(wú)定形狀態(tài)分散在載體中或者以分子狀態(tài)溶解在載體中,更大程度地提高了藥物溶出。該技術(shù)的應(yīng)用是固體分散體大規(guī)模生產(chǎn)的一個(gè)重要突破雙螺桿擠壓技術(shù)是熱熔擠出技術(shù)的一種,分別將藥物與載體置于雙螺桿擠壓機(jī)內(nèi),混合、擠壓制得固體分散體。該法可聯(lián)合使用載體材料、不使用有機(jī)溶劑、制備溫度低,且操作時(shí)物料與外界隔離,利于提高固體分散體的穩(wěn)定性,產(chǎn)品合格率高Verreck等2.3.7有機(jī)溶劑濃度年來(lái)發(fā)展迅速。與傳統(tǒng)方法比,該技術(shù)可一步制成超細(xì)顆粒,適于對(duì)熱、光敏感的藥物,操作條件易于控制,終產(chǎn)品重復(fù)性好,制備過(guò)程中不使用有機(jī)溶劑并減少環(huán)境對(duì)藥物質(zhì)量的影響Moneghini等2.3.8粒表面充填法載體的有機(jī)溶劑中,用流化床包衣裝置將該溶液噴入,包覆于顆粒狀輔料或糖粒表面,揮除溶劑即得。采用本法制得的顆粒粒徑可控,可直接壓片或制成小丸填充膠囊。熱熔融流化床技術(shù)(Hot-meltfluidbedtechnique)是將藥物和載體混合后加熱至熔融,使其分散均勻,冷卻凝結(jié)2.3.9纖維表面張力和放射線的影響物-載體溶液置于5-30kV電場(chǎng),通過(guò)靜電力克服藥物-載體體系的表面張力,噴射形成納米級(jí)的纖維。表面張力、介電常數(shù)、電場(chǎng)強(qiáng)度等都可以影響纖維的直徑。通過(guò)控制藥物-載體比例和靜電壓控制固體分散體的直徑,調(diào)控釋藥速率。該法制得的纖維可直接填入膠囊,或加工成片劑2.4驗(yàn)證方法介紹藥物與載體材料制成固體分散體,可用熱分析法、X射線衍射法、紅外光譜法、核磁共振譜法等進(jìn)行驗(yàn)證,必要時(shí)可同時(shí)采用幾種方法。溶出度實(shí)驗(yàn)不能單獨(dú)用作確定固體分散體是否形成的方法,但是該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可與其他物理化學(xué)手段一起作為固體分散體是否形成的強(qiáng)有力的證據(jù)。當(dāng)以提高藥物溶解度為目的制備固體分散體時(shí),溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯然是評(píng)估該方法是否成功的重要依據(jù)2.5藥物的結(jié)晶過(guò)程,是受由于制備固體分散體改變了藥物的物理結(jié)構(gòu),成為無(wú)定形、部分無(wú)定形或藥物的過(guò)飽和固態(tài)溶液,而這些狀態(tài)都是熱力學(xué)不穩(wěn)定的,有轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的藥物結(jié)晶的趨勢(shì)3固體分散體的制備近20-30年來(lái),固體分散體技術(shù)對(duì)提高難溶性藥物的溶解度作用顯著、碩果累累,并不斷出現(xiàn)新載體和新工藝。隨著難溶性候選藥物越來(lái)越多,