臨床試驗中的研究設(shè)計與統(tǒng)計分析問題

臨床試驗中的研究設(shè)計

與統(tǒng)計分析問題Clinicaltrialsareprobablytheareaofmedicalresearchwheretheintegrationofstatisticalideasandmethodologyhasbeenmostsuccessful.——DGAltman臨床試驗的定義、歷史和分期臨床試驗是旨在評價一種或多種處理的效果的、在人體上實施的、有計劃的試驗。公認的第一個隨機對照試驗（RCT）：

試驗組：鏈霉素+臥床休息versus對照組：臥床休息

MedicalResearchCouncil(1948).Streptomycintreatmentofpulmonarytuberculosis.BMJ.,ii,769-782

Pocock,SJ(1983)ClinicalTrials:APracticalApproach,Chichester,Wiley.PhaseI:臨床藥理和毒理

PhaseII:處理效果的初步研究

PhaseIII:處理效果的全面研究

PhaseIV:藥物上市后的監(jiān)測調(diào)查臨床試驗的設(shè)計設(shè)立對照（control）的必要性

臨床試驗設(shè)計的金標準—隨機雙盲對照試驗（randomizeddouble-blindcontrolledtrials）隨機分配randomallocation

病人接受何種處理與病人本身的特征無關(guān)

不同處理組病人的情況應(yīng)盡量相同（均衡性）

單純隨機化、分層隨機化最小化法minimization

盡量消除比較的兩組之間的、在重要預(yù)后因子上的不均衡的方法其他分組方法（不推薦）系統(tǒng)分組：原則上無偏，但不能保證雙盲非隨機對照：無法保證可比性。志愿者偏倚歷史對照：無法消除時代改變帶來的影響其他設(shè)計交叉設(shè)計Crossover

不易脫落、慢性病、起效快且易回復(fù)；時期效應(yīng)、carry-over效應(yīng)（處理和時期的交互作用）、清洗（wash-out）期配對（匹配）設(shè)計Paired/Matched例：左右眼序貫設(shè)計Sequential析因設(shè)計Factorial：可以分析兩藥的交互作用設(shè)盲blindness

雙盲、單盲、雙盲雙模擬doubledummy安慰劑placebo

1.安慰劑效果的排除；2.雙盲的要求受試對象的選擇

過分嚴格的入選標準和排除標準將不利于研究結(jié)果的外推倫理問題

簽署知情同意書設(shè)立倫理審查委員會事先確定主要分析指標primaryendpoint

避免多重檢驗問題樣本含量的計算要求臨床試驗研究方案protocol臨床試驗研究方案中的主要內(nèi)容研究背景和主要目的具體研究目的具體試驗設(shè)計隨機化方案病人入選和排除標準試驗實施的具體流程主要分析指標和次要分析指標樣本大小的要求統(tǒng)計分析計劃CRF表和數(shù)據(jù)收集方法其他：方案違反的處理、脫落病人的處理等樣本大小計算（僅限于簡單設(shè)計）檢出力（把握度）power與假設(shè)檢驗的關(guān)系兩組之間效果的真實差異（臨床上有意義的差異）

效果大小（標準化差異）數(shù)據(jù)類型

連續(xù)變量、分類變量（正態(tài)近似法；多分類化為2分類）研究設(shè)計類型不同類型結(jié)果變量的樣本大小計算結(jié)果為2分類變量（多分類化為2分類）

兩組治療的效果記為

1、

2，雙側(cè)檢驗水準為5%時，

每組樣本大小為：

當檢出力為80%時，C=7.9；90%時，C=10.5。結(jié)果為連續(xù)變量兩獨立樣本

兩組治療結(jié)果的估計記為

1，2，雙側(cè)檢驗水準為5%時，

每組樣本大小為：

配對樣本

雙側(cè)檢驗水準為5%時，樣本大小為：Table3Continuousoutcomes--Pairedsamples

d

0.10.20.30.40.50.60.70.80.980%power7922009052342419151290%power1052265119684432241915Table1Proportionoutcomes–Twoindependentsamplesp0.20.30.40.50.60.70.80.90.1199(266)62(82)32(42)20(26)14(17)10(12)7(9)5(6)0.2-294(392)82(109)39(52)23(30)15(19)10(13)7(9)0.3-356(477)93(125)42(56)24(31)15(19)10(12)0.4-388(519)97(130)42(56)23(30)14(17)0.5-388(519)93(125)39(52)20(26)0.6-356(477)82(109)32(42)0.7-294(392)62(82)0.8-199(266)0.9

-Table2Continuousoutcomes--Twoindependentsamples

d

0.10.20.30.40.50.60.70.80.980%power1571394176100644533262190%power21035272351338660443427統(tǒng)計分析入組病人基線特征的組間比較主要分析指標與多重比較問題缺失值問題Intention-to-treat原則調(diào)整不均衡變量的分析某指標治療前后改變量的分析子組分析交叉試驗設(shè)計的分析結(jié)果解釋單個試驗樣本的代表性及外推問題多個試驗Meta分析和循證醫(yī)學evidencebasedmedicine出版偏倚publicationbias其他分組方法（不推薦）系統(tǒng)分組：原則上無偏，但不能保證雙盲非隨機對照：無法保證可比性。志愿者偏倚歷史對照：無法消除時代改變帶來的影響其他設(shè)計交叉設(shè)計Crossover

不易脫落、慢性病、起效快且易回復(fù)；時期效應(yīng)、carry-over效應(yīng)（處理和時期的交互作用）、清洗（wash-out）期配對（匹配）設(shè)計Paired/Matched例：左右眼序貫設(shè)計Sequential析因設(shè)計Factorial：可以分析兩藥的交互作用不同類型結(jié)果變量的樣本大小計算結(jié)果為2分類變量（多分類化為2分類）

兩組治療的效果記為

1、

2，雙側(cè)檢驗水準為5%時，

每組樣本大小為：

當檢出力為80%時，C=7.9；90%時，C=10.5。結(jié)果為連續(xù)變量兩獨立樣本

兩組治療結(jié)果的估計記為

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