抗心律失常藥物的發(fā)展及合理應(yīng)用

抗心律失常藥物的進(jìn)展及其應(yīng)用胡梵抗心律失常藥物的進(jìn)展上世紀(jì)初—第一個(gè)抗心律失常藥物奎尼丁問(wèn)世。60年月—利多卡因在急性心梗室性心律失常中廣泛應(yīng)用，在相當(dāng)程度上降低了室性心律失常造成的死亡，抗心律失常藥物得到重要的進(jìn)展。80年月—普羅帕酮、氟卡尼等藥物的應(yīng)用，I類(lèi)抗心律失常藥物的進(jìn)展達(dá)到頂峰。但大規(guī)摸臨床試驗(yàn)（CAST-1）結(jié)果表明此類(lèi)藥物對(duì)心梗后的室性心律失常雖然有效，但使猝死和總病死率有明顯增加90年月公布了CIBIS-I，MERIT-HF，CAMIAT及EMIAT等大規(guī)摸臨床試驗(yàn)結(jié)果，從而使

阻滯劑/胺碘酮廣泛應(yīng)用于臨床，并從根本上轉(zhuǎn)變了很多心血管病人的預(yù)后。近年來(lái)發(fā)表的CCS-2結(jié)果使人們對(duì)

阻滯劑降低心梗病人病死率更為興奮。上述循證醫(yī)學(xué)討論結(jié)果對(duì)心律失常的藥物治療觀念產(chǎn)生了重大影響，并對(duì)抗心律失常藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)行新的評(píng)價(jià)：I類(lèi)藥物對(duì)削減心梗后的室性心律失常雖然有效，但使猝死和總病死率有明顯增加。提示I類(lèi)藥物對(duì)以往有心梗病史的心律失常并不適用，同時(shí)也提示單純抑制VPBS并不能有效降低死亡率。II類(lèi)藥物能顯著改善心梗和心衰病人的預(yù)后，是唯一能明顯削減心梗和心衰病人猝死和總死亡率的抗心律失常藥物。III類(lèi)藥物胺碘酮，不論是近期療效還是遠(yuǎn)期預(yù)后，其作用均令人鼓舞。抗心律失常藥物分類(lèi)30多年前，VaughanWilliams依據(jù)藥物的電生理作用，將抗心律失常藥物分為四類(lèi)—傳統(tǒng)分類(lèi).但一些抗心律失常藥物往往具有多種電生理作用，例如…...而另一些具有明顯抗心律失常作用的藥物未包括在內(nèi)，可見(jiàn)以上分類(lèi)過(guò)于簡(jiǎn)潔。因此，1991年國(guó)外心律失常專(zhuān)家在意大利西西里島制定了ScilianGambit分類(lèi)，該分類(lèi)表述了每個(gè)藥物作用的通道/受體/離子泵，一些未歸類(lèi)的藥物也在分類(lèi)中找到了相應(yīng)的位置。分類(lèi)較為科學(xué)/合理。有助于理解藥物的作用機(jī)理。但該分類(lèi)顯得繁雜，難于在實(shí)際中推廣應(yīng)用。為此，目前我國(guó)廣泛采納的是改良的VaughanWilliams分類(lèi)，該分類(lèi)概括地表述了藥物作用的通道，受體及主要電生理作用，見(jiàn)下表?？剐穆墒СＫ幬锓诸?lèi)（表1）類(lèi)別通道/受體APD/Q-T常用代表藥物Ia阻滯INa+++延長(zhǎng)+奎尼丁、丙吡胺b阻滯Ina縮短+利多卡因、美西律c阻滯INa+++不變普羅帕酮、氟卡尼II阻滯B1/B2受體不變美托洛爾、普萘洛爾III阻滯Ikr延長(zhǎng)+++索它洛爾、多非利特阻滯Ikr、Iks延長(zhǎng)+++胺碘酮阻滯Ikr、Ikto延長(zhǎng)+++替地沙米抗心律失常藥物分類(lèi)（表1續(xù)）類(lèi)別通道/受體APD/Q-T常用代表藥物III阻滯Ikr延長(zhǎng)+++伊布利特阻滯Ik，延長(zhǎng)+++溴芐胺IV阻滯Ica-L不變維拉帕米，地爾硫唑其它開(kāi)放Ik縮短++腺苷阻滯M2縮短++阿托品阻滯Na/k泵縮短++地戈辛INa：快鈉內(nèi)流；INa-s：慢鈉內(nèi)流；Ik：延遲整流性外向鉀流；Ikr：快速整流性鉀流；Iks：緩慢整流性鉀流；Ito：瞬間外向鉀流；ICa-L：L型鈣電流。常用抗心律失常藥物作用特點(diǎn)、

用法及注意事項(xiàng)I類(lèi)藥物—對(duì)開(kāi)放/失活狀態(tài)的鈉通道有強(qiáng)大親和力，而對(duì)病態(tài)心肌、重癥心功能障礙及缺血心肌的親和力更為顯著。Ic類(lèi)藥物較為突出，易誘發(fā)致命性室性心律失常，應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)充分考慮到這些可能性。1.奎尼丁---是最早/目前仍在應(yīng)用的抗心律失常藥物。主要用于：房顫/房撲/危及生命的室性心律失常的治療。用該藥轉(zhuǎn)復(fù)房顫/房撲時(shí)，必須首先給予0.1克（半片）試服，觀察2h無(wú)不良反應(yīng)，方可以下列兩種方式給藥：（1）0.2·Q8h×3天；（2）首日0.2·Q2h×5次，次日0.3·Q2h×5次，第三日0.3·Q2h×5次.一旦復(fù)律成功，即以有效單劑量作為維持量（通常為0.2·Q2h），以維持竇性心律在復(fù)律給藥過(guò)程中，應(yīng)注意：（1）嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓及Q·T間期，（2）HR掌握70-80Bpm，心功能2級(jí)（3）低血鉀和低血鎂必須加以訂正，（4）不得存在Q·T間期延長(zhǎng)和明顯傳導(dǎo)阻滯。由于本藥在維持竇律過(guò)程中有增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)，因此近年使用較少。2.普魯卡因胺臨床應(yīng)用歷史已達(dá)50多年，但我國(guó)目前無(wú)藥供應(yīng)，且長(zhǎng)期應(yīng)用瘡樣反應(yīng)發(fā)生率較高，目前已很少應(yīng)用。3.利多卡因：主要用于AMI過(guò)程中的室性心律失常.按下列方法給藥：1.0mg·kg-1，3-5min內(nèi)iv,如有效，以

1-2mg·min-1ivgtt維持。如無(wú)效，5-10min后可重復(fù)負(fù)荷量。注意事項(xiàng)（1）1h內(nèi)使用量不應(yīng)超過(guò)200-300mg。（2）使用24-48h后，應(yīng)減量使用。

（3）明顯心衰，70歲以上病人和肝功不良者易消滅神經(jīng)肌肉毒性反應(yīng)，維持用量只能給常規(guī)量的1/2。4.美西律—用于室性心律失常治療。常用量100-150mgQ8h，2-3d無(wú)效可增至150-200mgQ8h。5.莫雷西嗪--IC類(lèi)藥物對(duì)房性/室性心律失常均有效，常用量150mgQ8h，一般不超過(guò)250mg/次.常見(jiàn)副作用---消化道和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。6.普羅帕酮---與莫雷西嗪相像.口服常用量為150mgQ8h，3-4d后可增至200mg/次.靜脈給藥可用1-2mg·kg-1，以10mg/min速度iv.注意（1）原有ECG有QRS增寬，單次劑量不>140mg/次（2）使用過(guò)程中應(yīng)親密注意心功能，心率、節(jié)律的監(jiān)測(cè)。常用抗心律失常藥物作用特點(diǎn)、

用法及注意事項(xiàng)II類(lèi)藥物：能明顯降低冠心病的猝死率，改善心衰病人預(yù)后，應(yīng)用十分普遍。但對(duì)sss/A-VB者作用格外明顯1美托洛爾（倍地樂(lè)克）：口服量12.5-25mg，2次/日，依據(jù)反應(yīng)調(diào)整劑量。靜脈給藥量5mg/次iv，依據(jù)需要可5分鐘重復(fù)注射，一般不超過(guò)三次，給藥應(yīng)在心電及血壓監(jiān)測(cè)下進(jìn)行，以免嚴(yán)重反應(yīng)。用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動(dòng)脈夾層、心律失常、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、心臟神經(jīng)官能癥等。近年來(lái)尚用于心力衰竭的治療2阿替洛爾口服制劑，12.5-25mg·Q8h，依據(jù)治療反應(yīng)可增大劑量，注意事項(xiàng)與美托洛爾相同。3艾司洛爾（Esmolol），靜脈制劑，主要用于房顫與房撲快速HR緊急掌握：負(fù)荷量0.5mg/kg，1min內(nèi)iv，可重復(fù)負(fù)荷量（通常為25-35mg/次），然后給與維持量0.05mg·kg-1·min-1，但維持量不得超過(guò)0.2mg·kg-1·min-1，維持不超過(guò)48h。III類(lèi)藥物：索他洛爾—選擇性Ikr阻滯劑HR減慢時(shí)作用最大，易誘發(fā)Tdp(尖端扭轉(zhuǎn)型室速），胺碘酮—選擇性Iks阻滯劑，

HR加快時(shí)作用明顯，誘發(fā)Tdp機(jī)率微小，但心外副作用發(fā)生率較高。Dronedarone—正在開(kāi)發(fā)中，理論上克服了胺碘酮的常見(jiàn)副作用，保留了其電生理作用，但是否能替代胺碘酮還有待臨床實(shí)踐加以證實(shí)。溴芐胺—III類(lèi)藥物中唯一不延長(zhǎng)Q-T的藥物（促使交感神經(jīng)未稍釋放NE，縮短QT），由于藥源不足，現(xiàn)已少用。1、胺碘酮：廣泛應(yīng)用的III類(lèi)藥物，用于室性及室上性快速心律失常，有器質(zhì)性心臟病，心功能不全的病人均可應(yīng)用。靜脈給藥：通常為150mg·10min內(nèi)iv，10-15min后可重復(fù)，有效后，以1-1.5mg/minivgtt，24h總量不超過(guò)1.2克，給藥過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)BP和HR?？诜o藥:負(fù)荷量0.2Q8h×5-7d，0.2Q12h×5-7d，以后0.2/d維持.長(zhǎng)期用藥應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能及胸片。2、索他洛爾：與胺碘酮相像，只有口服制劑，常用量80-160mg，Bid.低鎂、低鉀可增加毒性，用藥中應(yīng)監(jiān)測(cè)HR及QTc的變化，當(dāng)QTC≥0.55s時(shí)應(yīng)考慮減量或停藥。3、伊布利特（Ibutilide）和多非利特（dofetilide）（略）：主要用于房顫的復(fù)律治療，對(duì)于心衰合并房顫，不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。伊布利特成人常用劑量1mg+5%GS50ml內(nèi)iv，房顫終止后應(yīng)立即停用；多非利特為口服給藥，常用劑量為250-500mgBid。4、溴芐胺:常用5-10mg/kgiv，不得少于10min，因療效無(wú)特殊，且用藥后血壓波動(dòng)大，現(xiàn)已少用。IV類(lèi)藥物—減慢SN（竇房結(jié)）/AVN（房室結(jié)）傳導(dǎo)，能有效地終止后除極活動(dòng)參加的心律失常，AVNRT（房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速）及

特發(fā)性室速，維拉帕米的作用尤為突出。此類(lèi)藥物負(fù)性肌力作用較強(qiáng)，明顯心功能不全時(shí)不宜選用。

1、維拉帕米（異搏定）口服:適用于掌握房顫和房撲的快速心室率，亦可用于減慢竇速。常用80-120mg，Q8h，可增加至160mg，Q8h，最大劑量480mg/d。靜脈注射:用于終止PSVT和特發(fā)性室速，常用5-10mg/5-10miniv，如無(wú)反應(yīng)，可在15min后重復(fù)5mgiv。2、地爾硫卓

用于房顫與房撲快速HR掌握，亦用于減慢竇速，初始口服量為30-60mgQ8h,靜脈注射負(fù)荷量15-25mg，隨后5-15mg/h，ivgtt。其它（腺苷，阿托品，地高辛）共同特點(diǎn)是均能縮短ADP或QT間期，而且無(wú)負(fù)性肌力作用，因而對(duì)心衰病人的使用不受限制。心律失常的治療及藥物選擇用藥前，應(yīng)首先考慮三個(gè)方面：1、是否必須用藥(適應(yīng)癥)。2、危險(xiǎn)/效益比。3、比藥物治療更好的方法。適應(yīng)癥:(1)凡具有明顯癥狀的心律失常，均要治療；(2)凡是沒(méi)有明顯癥狀，不具潛在惡性心律失常危險(xiǎn)的心律失常，應(yīng)進(jìn)行觀察,不急于治療；(3)對(duì)心功能和血流淌力學(xué)影響明顯的心律失常，除了心律失常的治療，還應(yīng)樂(lè)觀治療原發(fā)病和誘發(fā)因素。危險(xiǎn)/效益比：大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，諸多I類(lèi)藥物的危險(xiǎn)/效益比明顯增大，使用應(yīng)慎重，尤其是器質(zhì)性心臟病患者。II類(lèi)或II類(lèi)藥物危險(xiǎn)/效益比相對(duì)最小，但實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中仍需注意觀察，尤其是QT變化。非藥物治療（主要是電技術(shù)）：下列情況應(yīng)首選：（1）伴明顯血流淌力學(xué)特別（低血壓、休克、急性左心衰）的快速型心律失常；（2）伴昏厥或HR極度緩慢的緩慢型心律失常。常見(jiàn)心律失常的藥物治療選擇（一）竇性心動(dòng)過(guò)速（竇速）（1）去除緣由。（2）阻滯劑,維拉帕米，地爾硫卓、索它洛爾。（二）房早（1）無(wú)器質(zhì)性心臟病,無(wú)癥狀者，無(wú)需治療，癥狀明顯者首選阻滯劑。（2）有明確病因，重點(diǎn)掌握原發(fā)病，癥狀明者短期應(yīng)用II,III或IV類(lèi)藥物（3）誘發(fā)PSVT、AF,Af的房早應(yīng)樂(lè)觀進(jìn)行治療，以選用II、III、IV類(lèi)藥物為宜。（三）房性心動(dòng)過(guò)速（1）治療基礎(chǔ)疾病、去除誘因。（2）血流淌力學(xué)穩(wěn)定者可選用西地蘭阻滯劑、胺碘酮、普羅帕酮、維拉帕米iv，冠心病者首選阻滯劑，心衰者首選胺碘酮或西地蘭。（3）血流淌力學(xué)不穩(wěn)定者，應(yīng)首選電擊復(fù)律。（4）合并SSS或高度AVB，應(yīng)在安置起搏器基礎(chǔ)上選用上述藥物治。（5）特發(fā)性房速首選射頻消融，無(wú)效者選用胺碘酮口服。（四）PSVT:（1）首選射頻消融，亦可選用快速起搏或電擊復(fù)律。（2）藥物可選用維拉帕米、普羅帕酮、腺苷，并心衰者可選西地蘭iv。（五）加速型交界區(qū)自主心律（70~130bpm交界區(qū)心律）（1）有明確器質(zhì)性心臟病并發(fā)的交界區(qū)自主心律，應(yīng)樂(lè)觀去除或治療病因，適量應(yīng)用阻滯劑。（2）無(wú)器質(zhì)性心臟病或無(wú)癥狀的交界區(qū)心律無(wú)需特殊治療。（六）房顫(Af)

Af是本世紀(jì)面臨的難題，是心臟電生理學(xué)家面臨的極大挑戰(zhàn)。每年常人發(fā)生率0.1%，而HF人群發(fā)病率高達(dá)40%，25%以上的陣發(fā)性Af最終會(huì)進(jìn)展為持續(xù)性Af。由于Af是導(dǎo)致腦卒中和HF甚至致殘的主要緣由。隨著討論的深化，越來(lái)越多地熟識(shí)到Af發(fā)病機(jī)制是簡(jiǎn)潔的。陣發(fā)性Af引起心房肌電重塑將導(dǎo)致慢性持續(xù)性房顫的發(fā)生。早期準(zhǔn)時(shí)終止陣發(fā)性房顫的成功率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于終止慢性持續(xù)性房顫的成功率。（1）永久性Af治療目標(biāo)有二：

一掌握HR通常首選地戈辛與阻滯劑，或兩者合用，效果不滿意時(shí)，可換用地爾硫卓或維拉帕米，藥物掌握HR均不滿意，可選用射頻消融改良房室結(jié)，SSS合并的Af快速HR，藥物治療最好在安置起搏器的基礎(chǔ)上選用。

二是抗凝治療（預(yù)防血栓栓塞性疾?。噙x用華法林或阿斯匹林，但不主張兩者合用，高齡病人或血栓高危因素較多的病人以選用華法林為宜，華法林劑量通常為2.5mg.d-1，用藥過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），INR保持在2-3為最佳治療效果，阿斯匹林需選用300-325mg.d-1才能達(dá)到較為抱負(fù)的預(yù)防效果。（2）持續(xù)性Af的治療:主要是復(fù)律治療

包括藥物復(fù)律及電擊復(fù)律，血流淌力學(xué)穩(wěn)定的病人，復(fù)律前應(yīng)去除Af的病因，將HR、電解質(zhì)及心功能掌握在正常或近于正常，復(fù)律前行三周的抗凝治療，確認(rèn)心房?jī)?nèi)無(wú)明顯血栓或近期內(nèi)無(wú)栓塞性疾病者方可復(fù)律治療，復(fù)律藥物常用Ia、Ic及III類(lèi)藥物。無(wú)器質(zhì)性心臟病者首選I類(lèi)藥物，心功能不全首選胺碘酮。近年報(bào)道用普羅帕酮450-600mg頓服終止Af，成功率較高，應(yīng)在心電監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。電擊復(fù)律成功率高于藥物復(fù)律，有條件應(yīng)優(yōu)先考慮這一方法。胺碘酮:是治療Af的主要藥物，通常靜脈給藥，首給負(fù)荷量5~7mg/kg+5%GS20mliv，速度為10分鐘，然后維持量15mg/kg+5%GS500~1000ml滴注,1~1.5ml/min.給藥過(guò)程中，仍未轉(zhuǎn)竇律，且病情危險(xiǎn)，可電復(fù)律。（3）陣發(fā)性Af:有自行復(fù)律特性，復(fù)律只在Af合并明顯血流淌力學(xué)特別，或HR過(guò)快,癥狀明顯時(shí)采納.藥物及電擊方法與持續(xù)Af相同.陣發(fā)性房顫Af一般不需抗凝。孤立性AF，有條件的醫(yī)院應(yīng)用射頻消融治療，主要目的是根治。（七）房撲（AF）I型AFAR為240-340bpm，II、IV、avfF波倒置，V1導(dǎo)聯(lián)直立，電生理檢查能誘發(fā)和終止，折返環(huán)于右心房?jī)?nèi).此型AF首選射頻消融，藥物治療與Af相同.II型AFAR340-430bpm，II、IV、avfF波向上，電生理檢查不能誘發(fā)和終止，F(xiàn)波細(xì)小(不純性AF)，此型AF主要用藥物或電擊復(fù)律治療（同Af）。（八）室早（VPBS）無(wú)器質(zhì)性心臟病的VPBS，無(wú)論程度如何，不需常規(guī)抗心律失常藥物治療，癥狀明顯，給予抗焦慮或鎮(zhèn)靜劑+小劑量B緩解癥狀，治療目的不在VBPS數(shù)目削減，可短期應(yīng)用Ib或Ic類(lèi)藥物。有器質(zhì)性心臟病VPBS，樂(lè)觀治療原發(fā)病，穩(wěn)定心功能及血流淌力學(xué)，在此基礎(chǔ)上首選B治療，尤其MI病人合并VPBS。非MI性心臟病并VPBS，在血流淌力學(xué)和心功能穩(wěn)定基礎(chǔ)上,使用Ib或Ic類(lèi)藥物亦較平安.對(duì)器質(zhì)性心臟病并心功能不全及簡(jiǎn)潔VPBS，藥物首選胺碘酮。（九）室性心動(dòng)過(guò)速（室速/VT）伴有器質(zhì)性心臟病的非持續(xù)性VT:有條件均應(yīng)行心內(nèi)電生理檢查，如心內(nèi)電刺激不能誘發(fā)持續(xù)性VT，治療主要針對(duì)原心臟病，同時(shí)加用B,如能誘發(fā)持續(xù)性VT,應(yīng)按持續(xù)性VT治療，如VT發(fā)作中并血流淌力學(xué)明顯障礙，首選安置ICD，無(wú)條件安置ICD，應(yīng)首選B或胺碘酮行預(yù)防性治療。伴器質(zhì)性心臟病的持續(xù)性VT此種VT容易引起心源性SD，因此必須予以樂(lè)觀治療，終止發(fā)作首選同步直流電擊，藥物復(fù)律主要選用胺碘酮iv，此藥平安有效，且在心功能不全時(shí)亦可選用，心功能正常者亦可選用普羅帕酮iv。對(duì)于血流淌力學(xué)穩(wěn)定的單形性VT，HR≤200bpm時(shí)，可考慮置右心室臨時(shí)起搏電極，行快速起搏以終止其發(fā)作。如VT發(fā)作頻繁伴明顯血流淌力學(xué)特別，預(yù)防的主要措施是安置ICD，無(wú)條件者首選胺碘酮口服。無(wú)器質(zhì)性心臟病的VT，亦稱為特發(fā)性VT此種VT發(fā)作時(shí)的主要治療是電擊復(fù)律或維拉帕米iv，預(yù)防復(fù)發(fā)首選射頻消融術(shù)，亦可選用維拉帕米，胺碘酮長(zhǎng)期口服。扭轉(zhuǎn)型VT此型VT多與Q-T延長(zhǎng)有關(guān)，容易誘發(fā)室顫，發(fā)作時(shí)的緊急治療措施是：（1）首選硫酸鎂2-5giv（3-5min），隨后以10mg.min-1ivgtt；（2）盡快去除延長(zhǎng)Q-T的全部因素，如低血鉀、低血鎂及某些藥物如胺碘酮等；（3）如VT發(fā)作過(guò)程中或前后存在心動(dòng)過(guò)緩，AVB等，應(yīng)盡快安置起搏器，如無(wú)條件可在嚴(yán)密觀察下靜脈滴注異丙腎上腺素（500ml液體+1mg異丙腎）Brugada綜合征本綜合征易于發(fā)生室顫而致死，平常ECG表現(xiàn)為RBBB+STv1-3抬高，或僅有STv1-3抬高，安置ICD是首選的治療和預(yù)防措施，無(wú)條件者發(fā)作時(shí)應(yīng)緊急電擊復(fù)律，之后應(yīng)用胺碘酮或阻滯劑預(yù)防。加速性室性自身節(jié)律（HR60-110bpm）此種VT的治療重點(diǎn)是原發(fā)病的治療，終止VT的