細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)

12023/9/3第一節(jié)概述第三節(jié)全身應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)分子第四節(jié)缺氧應(yīng)激與高原病第二節(jié)主要的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)第1頁(yè)/共34頁(yè)22023/9/3第一節(jié)概述一、全身應(yīng)激反應(yīng)與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)二、應(yīng)激原三、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的基本過(guò)程第2頁(yè)/共34頁(yè)32023/9/3一、全身應(yīng)激反應(yīng)與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞對(duì)內(nèi)源或外源致?lián)p傷因素的防御或適應(yīng)性，反應(yīng)不同物種之間的應(yīng)激機(jī)制高度保守全身應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)（cellularstress）指機(jī)體在受到各種內(nèi)外環(huán)境具有一定傷害因素刺激時(shí)發(fā)生的、多種激素參與的、非特異性的全身反應(yīng)第3頁(yè)/共34頁(yè)42023/9/3二、應(yīng)激原物理因素

化學(xué)因素

生物因素

營(yíng)養(yǎng)缺乏心理、社會(huì)環(huán)境因素能使細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的刺激或因素第4頁(yè)/共34頁(yè)52023/9/3三、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的基本過(guò)程細(xì)胞感受應(yīng)激原的刺激↓啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路↓改變細(xì)胞內(nèi)一些轉(zhuǎn)錄因子的活性↓促進(jìn)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因的快速表達(dá)↓應(yīng)激相關(guān)基因促進(jìn)細(xì)胞的存活或凋亡

第5頁(yè)/共34頁(yè)62023/9/3第二節(jié)主要的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)一、細(xì)胞內(nèi)DNA損傷導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)二、低氧導(dǎo)致的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)三、細(xì)胞的氧化應(yīng)激四、營(yíng)養(yǎng)缺乏引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)第6頁(yè)/共34頁(yè)72023/9/3一、細(xì)胞內(nèi)DNA損傷導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)

1.DNA損傷的感應(yīng)和信號(hào)的起始DNA損傷感應(yīng)分子PI-3K超家族成員（ATM和ATR）DNA活化的蛋白激酶

第7頁(yè)/共34頁(yè)82023/9/32.DNA損傷信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路特點(diǎn)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與信號(hào)的傳遞，其中以p53和MAPK信號(hào)通路最為重要這些通路多與細(xì)胞周期的調(diào)控系統(tǒng)DNA修復(fù)系統(tǒng)和細(xì)胞的凋亡調(diào)節(jié)相關(guān)

第8頁(yè)/共34頁(yè)92023/9/33.DNA損傷后細(xì)胞的命運(yùn)DNA損傷不嚴(yán)重，細(xì)胞完全修復(fù)DNA損傷嚴(yán)重，細(xì)胞不能完全修復(fù)，但細(xì)胞仍然存活，有形成腫瘤傾向DNA損傷過(guò)于嚴(yán)重，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

第9頁(yè)/共34頁(yè)102023/9/3二、低氧導(dǎo)致的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)1.細(xì)胞低氧應(yīng)激反應(yīng)的感受器氧感受器輔酶II氧化酶。一種膜結(jié)合蛋白，可將O2轉(zhuǎn)變?yōu)镠2O2。與低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)的活化有關(guān)脯氨酰羥化酶和天冬酰羥化酶正常氧濃度下將HIF-1維持在一個(gè)較低水平或阻斷HIF-1的作用

第10頁(yè)/共34頁(yè)112023/9/32.低氧誘導(dǎo)因子-1

hypoxiainduciblefactor，HIF-1

是轉(zhuǎn)錄因子，是HIF-1a亞基與HIF-1b亞基組成的二聚體。b亞基位于細(xì)胞核，在細(xì)胞中呈組成型表達(dá)；HIF-1α存在于細(xì)胞質(zhì)，受低氧信號(hào)調(diào)控表達(dá)和活化HIF-1的結(jié)構(gòu)第11頁(yè)/共34頁(yè)122023/9/3HIF-1的功能

促進(jìn)多種低氧敏感基因的表達(dá)，產(chǎn)生紅細(xì)胞生成增多、血管增生、血管舒張以及無(wú)氧糖酵解增強(qiáng)等整體和細(xì)胞變化，以利于細(xì)胞和機(jī)體在低氧條件下生存第12頁(yè)/共34頁(yè)132023/9/33.低氧應(yīng)激的細(xì)胞反應(yīng)低氧刺激

↓低氧感受器↓

HIF-1a表達(dá)升高并轉(zhuǎn)位入細(xì)胞核↓與HIF-1β結(jié)合成為有活性的HIF-1分子↓募集共激活因子CBP和TIF-2↓促進(jìn)各種缺氧應(yīng)激效應(yīng)分子的表達(dá)

第13頁(yè)/共34頁(yè)142023/9/34.其他細(xì)胞低氧應(yīng)激效應(yīng)分子的作用可抑制HIF-1的活化，故低氧時(shí)NO和CO產(chǎn)量的下降；可促進(jìn)低氧敏感基因的表達(dá)Ca2+●NO和CO低氧時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，激活與鈣相關(guān)的信號(hào)通路，增強(qiáng)低氧敏感基因酪氨酸羥化酶（TH）的轉(zhuǎn)錄第14頁(yè)/共34頁(yè)152023/9/3三、細(xì)胞的氧化應(yīng)激（oxidativestress）

氧化應(yīng)激是由活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）或自由基相對(duì)超負(fù)荷引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)第15頁(yè)/共34頁(yè)162023/9/31.氧化應(yīng)激的感應(yīng)和應(yīng)激信號(hào)通路的激活ROSROS在細(xì)胞氧化應(yīng)激引起的信號(hào)傳導(dǎo)中的作用活性氧，reactiveoxygenspecies

主要指化學(xué)性能比氧活潑的含氧化合物包括：O-.2OH·、O2、H2O2、ROO·、NO、ONOO·

等特異的細(xì)胞氧化應(yīng)激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活ROS升高細(xì)胞內(nèi)各種成分的損傷第16頁(yè)/共34頁(yè)172023/9/32.細(xì)胞氧化應(yīng)激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的傳遞

主要激活ERK和PI(3)K/PKB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑亦可激活MAPK家族成員——ERK5通路第17頁(yè)/共34頁(yè)182023/9/3細(xì)胞應(yīng)激過(guò)程中的MAPK通路第18頁(yè)/共34頁(yè)192023/9/33.細(xì)胞氧化應(yīng)激效應(yīng)分子的功能氧化作用輕時(shí)，應(yīng)激效應(yīng)分子發(fā)揮作用,恢復(fù)細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和代謝過(guò)程氧化作用嚴(yán)重時(shí)，啟動(dòng)凋亡機(jī)制，清除受損嚴(yán)重的細(xì)胞

第19頁(yè)/共34頁(yè)202023/9/3四、營(yíng)養(yǎng)缺乏引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)氨基酸缺乏的感受器：

游離的tRNA葡萄糖缺乏的感受器：Ire1α和Ire1β營(yíng)養(yǎng)感受器Ire1α：inositolrequiring-1α第20頁(yè)/共34頁(yè)212023/9/3重要信號(hào)分子是一種小的核蛋白，屬于轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量代謝、生長(zhǎng)、分化等有重要的作用CHOP（C/EBPhomologyprotein）

在CHOP基因的調(diào)控區(qū)有兩個(gè)調(diào)控元件—氨基酸反應(yīng)元件（aminoacidresponseelement，AARE）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激元件（ERstresselementERSE）第21頁(yè)/共34頁(yè)222023/9/3氨基酸和葡萄糖缺乏應(yīng)激的細(xì)胞效應(yīng)缺乏不嚴(yán)重且時(shí)間短時(shí)，通過(guò)應(yīng)激反應(yīng)將細(xì)胞的代謝水平降到最低

缺乏嚴(yán)重時(shí)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

第22頁(yè)/共34頁(yè)232023/9/3第三節(jié)全身應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)分子一、急性期反應(yīng)蛋白二、熱休克蛋白三、冷休克蛋白第23頁(yè)/共34頁(yè)242023/9/3一、急性期反應(yīng)蛋白定義在急性期反應(yīng)過(guò)程中，血漿中任何蛋白質(zhì)的濃度只要高于或低于正常濃度的25%便可認(rèn)為是急性期反應(yīng)蛋白分類濃度升高的急性期反應(yīng)蛋白濃度降低的急性期反應(yīng)蛋白第24頁(yè)/共34頁(yè)252023/9/3生物學(xué)功能抑制蛋白酶清除異物和壞死組織抗感染、抗損傷

第25頁(yè)/共34頁(yè)262023/9/3二、熱休克蛋白（heatshockprotein）分類Hsp90家族Hsp70家族Hsp60家族小Hsp家族

第26頁(yè)/共34頁(yè)272023/9/3功能特點(diǎn)平時(shí)表達(dá)水平較低，應(yīng)激時(shí)迅速升高主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，應(yīng)激時(shí)進(jìn)入細(xì)胞核和核仁各種生物的Hsp70具有進(jìn)化的高度保守性Hsps可被多種應(yīng)激原所誘導(dǎo)Hsps可以提高細(xì)胞抗應(yīng)激能力

第27頁(yè)/共34頁(yè)282023/9/3HSP基因表達(dá)調(diào)控

通過(guò)熱休克因子（heatshockfactor，Hsf）與熱休克蛋白基因啟動(dòng)子區(qū)的熱休克元件（heatshockelement，HSE）相互結(jié)合而實(shí)現(xiàn)第28頁(yè)/共34頁(yè)292023/9/3HSP基本功能幫助蛋白質(zhì)的折疊、移位、復(fù)性及降解作為分子伴侶防止蛋白質(zhì)的變性、聚集，并促進(jìn)已經(jīng)聚集蛋白質(zhì)的解聚及復(fù)性

第29頁(yè)/共34頁(yè)302023/9/3三、冷休克蛋白（coldshockprotein）定義在環(huán)境溫度急劇下降時(shí)，有一類蛋白質(zhì)的表達(dá)卻急劇增加。故被稱為冷休克蛋白性質(zhì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子第30頁(yè)/共34頁(yè)312023/9/3功能

作為RNA分子伴侶（RNAchaperone）與細(xì)胞中自身mRNA結(jié)合，維持自身穩(wěn)定，促進(jìn)更多Csp的翻譯，同時(shí)增加細(xì)胞內(nèi)其他mRNA對(duì)RNA酶的敏感性，減少細(xì)胞內(nèi)總蛋白的合成第31頁(yè)/共34頁(yè)322023/9/3第四節(jié)缺氧應(yīng)激與高原病1.急性高原病定義

指人體對(duì)