免疫抑制治療的進(jìn)展

免疫抑制治療的進(jìn)展

免疫抑制是指采用物理、化學(xué)或生物的方法或手段來(lái)降低機(jī)體對(duì)抗原物質(zhì)的反應(yīng)性。臨床上用以治療某些自身免疫性疾病、器官移植中預(yù)防和治療術(shù)后移植物引起的排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，免疫抑制劑治療是器官移植成功的基礎(chǔ)。概況免疫抑制治療發(fā)展的四個(gè)階段第一階段采用放射線(xiàn)或化學(xué)物質(zhì)不加選擇的破壞所有分化的細(xì)胞第二階段主要著重對(duì)T細(xì)胞的抑制研究:多克隆抗體（抗淋巴細(xì)胞球蛋白）和單克隆抗體第三階段研究用藥物抑制參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞，環(huán)孢素的問(wèn)世第四階段期待更理想的免疫抑制劑的，即只抑制特異抗原引起的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的克隆分類(lèi)激素類(lèi)藥物腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松或甲基強(qiáng)的松龍）最早應(yīng)用于器官移植目前仍為抗排斥的一線(xiàn)藥物作用機(jī)制：①阻斷NF-AT的產(chǎn)生（活化T細(xì)胞核因子）②抑制IL-2與其受體的結(jié)合③抑制CD28共刺激通路④干擾補(bǔ)體參與免疫反應(yīng)副作用：柯興氏容貌、糖尿病、骨質(zhì)疏松、感染、白內(nèi)障、發(fā)育遲緩（兒童）等抗代謝類(lèi)藥物通過(guò)干擾DNA的合成抑制活化的T（或B）淋巴細(xì)胞的增殖1、嘌呤拮抗劑硫唑嘌呤（Aza）：通過(guò)在細(xì)胞分裂的s期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成，主要作用于T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞克隆的增殖期，曾作為與糖皮質(zhì)激素合用的一線(xiàn)藥物上世紀(jì)60-80年代被稱(chēng)為器官移植的Aza時(shí)代Aza抑制自身免疫：HVGR、GVHR、DTH反應(yīng),也能抑制自身抗體生成霉酚酸酯（驍悉、MMF）：非競(jìng)爭(zhēng)性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶，阻斷鳥(niǎo)嘌呤核苷酸合成，對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用，免疫抑制作用較Aza強(qiáng)，肝毒性小，幾乎取代Aza咪唑立賓：抑制5’-磷酸化次黃嘌呤脫氫酶(Lnsinemonophosphatedahydrgenase，IMPDH)，活性阻止鳥(niǎo)苷酸的合成，從而阻斷淋巴細(xì)胞增殖周期S期中的DNA合成。抑制機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)。同時(shí)能干擾細(xì)胞因子受體表達(dá)，拮抗細(xì)胞因子對(duì)淋巴細(xì)胞的激活作用。2、嘧啶拮抗劑來(lái)氟米特（Leflunomide）：抑制活化的T、B淋巴細(xì)胞的增生布列奎鈉（Brequinar,BQR）：抑制線(xiàn)粒體內(nèi)酶系統(tǒng)，阻礙該體內(nèi)嘧啶合成毒副作用：肝毒性、骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、感染神經(jīng)鈣調(diào)素抑制劑通過(guò)抑制神經(jīng)鈣蛋白干預(yù)各種有關(guān)細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄核因子，主要抑制IL-2合成環(huán)孢素A（CsA）CsA的問(wèn)世開(kāi)創(chuàng)了現(xiàn)代器官移植的新紀(jì)元由真菌發(fā)酵產(chǎn)物中提取的化合物分子結(jié)構(gòu)為由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽口服是靜脈給藥的1/3，2-4小時(shí)達(dá)峰肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細(xì)胞色素P450酶代謝新劑型微乳化CsA、藥物動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，至今仍在器官移植中起主導(dǎo)地位作用機(jī)理①對(duì)T淋巴細(xì)胞有高度特異性抑制作用②抑制T淋巴細(xì)胞合成和釋放IL-2③對(duì)B淋巴細(xì)胞有一定影響副反應(yīng)①肝、腎毒性，高血壓、高血脂、高血糖、神經(jīng)毒、容貌損害等②可能導(dǎo)致慢性移植物失功：TGF-β表達(dá)增加他克莫司（普樂(lè)可復(fù)、FK506）放線(xiàn)菌酵解產(chǎn)物中提取與FK506結(jié)合蛋白（FKBP）結(jié)合而起作用，較CsA活性強(qiáng)10～100倍抑制T淋巴細(xì)胞受抗原刺激后釋放多種細(xì)胞因子口服達(dá)峰時(shí)間1.5-3小時(shí)由P450酶代謝使急排發(fā)生率及嚴(yán)重性下降，可逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)副反應(yīng)：高血糖（29-47%）mTOR抑制劑mTOR（mammaliantargetofrapamycin）雷帕霉素（西羅莫司）抑制T細(xì)胞對(duì)IL-2及其他細(xì)胞因子的反應(yīng)與FK506結(jié)構(gòu)相似，作用不同與FK506聯(lián)合應(yīng)用對(duì)IL-2分泌及T細(xì)胞增殖反應(yīng)呈拮抗作用與CsA合用有協(xié)同作用無(wú)腎毒性副反應(yīng)：高血壓（一過(guò)性）、高血脂、高血糖生物制劑多克隆抗體：抗淋巴細(xì)胞球蛋白，免疫抑制作用可能與消除淋巴細(xì)胞有關(guān)，由人淋巴細(xì)胞（胸腺細(xì)胞）免疫馬、羊、兔等動(dòng)物后制取單克隆抗體：OKT3，雜交瘤技術(shù)（鼠抗），免疫抑制特異性增強(qiáng)，主要針對(duì)T淋巴細(xì)胞生物制劑為強(qiáng)有力的免疫抑制劑，應(yīng)用于耐激素的難治性急排，也可應(yīng)用于免疫誘導(dǎo)副反應(yīng)：發(fā)熱、骨髓抑制、感染、血清病抗CD25單抗（舒萊Basiliximab、賽尼哌Zenapax）特異性強(qiáng)安全、無(wú)腎毒性不增加感染的發(fā)生率和感染種類(lèi)不增加淋巴瘤細(xì)胞增生性疾病的發(fā)生率FTY720：冬蟲(chóng)夏草抽取物中具免疫抑制作用的成分ISP-1進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而成作用機(jī)理：①減少外周血淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，影響淋巴細(xì)胞的遷移②抑制T細(xì)胞早期活化反應(yīng)：顯著抑制T細(xì)胞、CD69和CD25的表達(dá)術(shù)前應(yīng)用FTY720可誘導(dǎo)產(chǎn)生同種異體移植物的免疫耐受迄今為止唯一具有“免疫調(diào)控功能”的抑制劑新型免疫抑制劑其它免疫抑制方法血漿置換、同期骨髓移植、脾切除、離子射線(xiàn)等免疫抑制劑的合理應(yīng)用如何合理組合應(yīng)用免疫抑制劑是關(guān)聯(lián)移植器官存活的關(guān)鍵問(wèn)題全世界多中心80年的臨床經(jīng)驗(yàn)累積，大致分為：1、誘導(dǎo)免疫治療2、抗排斥治療3、維持治療（一）誘導(dǎo)免疫治療術(shù)后1月內(nèi)是移植術(shù)后最關(guān)鍵最危險(xiǎn)的階段要求有足夠劑量的藥物達(dá)到適當(dāng)?shù)拿庖咭种菩Ч椒ǎ盒g(shù)前應(yīng)用CsA或Aza術(shù)中及術(shù)后3天用甲強(qiáng)龍沖擊治療術(shù)中或術(shù)后應(yīng)用ATG或OKT3術(shù)前應(yīng)用舒萊或賽尼哌（二）抗排斥治療一旦發(fā)生急性排斥，應(yīng)即予積極抗排斥治療1、大劑量甲強(qiáng)龍沖擊：目前最廣泛采用的治療，一般劑量為250～1000mg×3天2、生物制劑：ATG：10～15ug/Kg·d×（7～14）天靜滴OKT3：5～10ug/d×（7～14）天靜滴FK506也可逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的急性排斥免疫抑制治療方案(腎移植)CsA（FK506）+MMF+MP（P）為目前最常用的三聯(lián)療法劑量：CsA6mg/Kg·d、MMF1.0Bid、MP12～16mg/d、FK5060.1～0.15mg/Kg·dCsA+西羅莫司+MP（P）西羅莫司2mg/dCsA（FK506）+Aza+MP（P）Aza1～2mg/Kg·d（三）維持治療1、了解免疫抑制劑的毒副反應(yīng)，合理搭配，使副反應(yīng)減至最小，而排斥反應(yīng)發(fā)生率也為最?。蛔⒁馐马?xiàng)：2、有高危因素存在（高PRA、多次妊娠、再次移植等），應(yīng)選用四聯(lián)療法；3、糖尿病腎病患者或移植術(shù)后的糖尿病患者尿量減少，維持用量以選用CsA為宜；4、有肝炎病史或術(shù)后藥物性肝損害應(yīng)減少CsA或FK506用量，避免應(yīng)用Aza而改用MMF；5、注意監(jiān)測(cè)CsA、FK506血濃度，防止急排發(fā)生或藥物中毒（必要時(shí)須活檢明確診斷）。能否撤除激素？－免疫抑制爭(zhēng)議的熱點(diǎn)

由于激素的副反應(yīng)骨質(zhì)疏松、兒童發(fā)育遲緩、心血管疾病、糖尿病、感染、白內(nèi)障等危險(xiǎn)性增加，新的免疫抑制劑已使急排發(fā)生率顯著降低，因此，撤除激素或避免應(yīng)用激素是移植臨床研究的熱點(diǎn)，至今存在不少爭(zhēng)議。1、皮質(zhì)激素的免疫抑制作用能被其它免疫抑制劑替代嗎？焦點(diǎn)：皮質(zhì)激素的作用是多環(huán)節(jié)的，而抑制NF-kB的作用可能是獨(dú)特作用，這些獨(dú)特作用對(duì)某些病人的預(yù)防排斥反應(yīng)可能是必須的,在這些病人中,撤除皮質(zhì)激素有增加排斥的危險(xiǎn)性。2、撤除皮質(zhì)激素更安全嗎？美國(guó)一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示：腎移植第1年內(nèi)，撤除激素使急排高達(dá)30％，對(duì)照組僅為9.8％歐洲多中心研究：腎移植12月，撤除激素急排發(fā)生達(dá)25％，對(duì)照組為15％3、不同的移植器官予組織對(duì)撤除激素的反應(yīng)不一肝臟作為“特殊的免疫器官”對(duì)撤除激素有較好的耐受4、撤除激素的適宜時(shí)間早期：低排斥反應(yīng)危險(xiǎn)人群、親屬供腎、首次移植、糖尿病、老年患者（尤其女性）、骨質(zhì)疏松晚期：普通移植人群（除外高危因素者）撤除激素可避免或減少許多并發(fā)癥的發(fā)生，但撤除激素一定要慎重結(jié)論展望

進(jìn)入21世紀(jì)后，免疫抑制劑將向低毒高效發(fā)展抗急性排斥預(yù)防慢性排斥減輕缺血-再灌注損傷具有免疫調(diào)節(jié)、免疫修飾、誘導(dǎo)移植耐受器官克隆為人類(lèi)器官移植完全脫離免疫抑制劑帶來(lái)希望謝謝！第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理第二節(jié)活塞式空壓機(jī)的結(jié)構(gòu)和自動(dòng)控制第三節(jié)活塞式空壓機(jī)的管理復(fù)習(xí)思考題單擊此處輸入你的副標(biāo)題，文字是您思想的提煉，為了最終演示發(fā)布的良好效果，請(qǐng)盡量言簡(jiǎn)意賅的闡述觀(guān)點(diǎn)。第六章活塞式空氣壓縮機(jī)

piston-aircompressor壓縮空氣在船舶上的應(yīng)用：

1.主機(jī)的啟動(dòng)、換向；

2.輔機(jī)的啟動(dòng)；

3.為氣動(dòng)裝置提供氣源；

4.為氣動(dòng)工具提供氣源；

5.吹洗零部件和濾器。

排氣量:單位時(shí)間內(nèi)所排送的相當(dāng)?shù)谝患?jí)吸氣狀態(tài)的空氣體積。單位：m3/s、m3/min、m3/h第六章活塞式空氣壓縮機(jī)

piston-aircompressor空壓機(jī)分類(lèi)：按排氣壓力分：低壓0.2～1.0MPa；中壓1～10MPa；高壓10～100MPa。按排氣量分：微型<1m3/min；小型1～10m3/min；中型10～100m3/min；大型>100m3/min。第六章活塞式空氣壓縮機(jī)

piston-aircompressor第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理容積式壓縮機(jī)按結(jié)構(gòu)分為兩大類(lèi)：往復(fù)式與旋轉(zhuǎn)式兩級(jí)活塞式壓縮機(jī)單級(jí)活塞壓縮機(jī)活塞式壓縮機(jī)膜片式壓縮機(jī)旋轉(zhuǎn)葉片式壓縮機(jī)最長(zhǎng)的使用壽命-

----低轉(zhuǎn)速（1460RPM），動(dòng)件少（軸承與滑片），潤(rùn)滑油在機(jī)件間形成保護(hù)膜，防止磨損及泄漏，使空壓機(jī)能夠安靜有效運(yùn)作；平時(shí)有按規(guī)定做例行保養(yǎng)的JAGUAR滑片式空壓機(jī)，至今使用十萬(wàn)小時(shí)以上，依然完好如初，按十萬(wàn)小時(shí)相當(dāng)于每日以十小時(shí)運(yùn)作計(jì)算，可長(zhǎng)達(dá)33年之久。因此，將滑片式空壓機(jī)比喻為一部終身機(jī)器實(shí)不為過(guò)?；?葉)片式空壓機(jī)可以365天連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)并保證60000小時(shí)以上安全運(yùn)轉(zhuǎn)的空氣壓縮機(jī)1.進(jìn)氣2.開(kāi)始?jí)嚎s3.壓縮中4.排氣1.轉(zhuǎn)子及機(jī)殼間成為壓縮空間，當(dāng)轉(zhuǎn)子開(kāi)始轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，空氣由機(jī)體進(jìn)氣端進(jìn)入。2.轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動(dòng)使被吸入的空氣轉(zhuǎn)至機(jī)殼與轉(zhuǎn)子間氣密范圍，同時(shí)停止進(jìn)氣。3.轉(zhuǎn)子不斷轉(zhuǎn)動(dòng)，氣密范圍變小，空氣被壓縮。4.被壓縮的空氣壓力升高達(dá)到額定的壓力后由排氣端排出進(jìn)入油氣分離器內(nèi)。4.被壓縮的空氣壓力升高達(dá)到額定的壓力后由排氣端排出進(jìn)入油氣分離器內(nèi)。1.進(jìn)氣2.開(kāi)始?jí)嚎s3.壓縮中4.排氣1.凸凹轉(zhuǎn)子及機(jī)殼間成為壓縮空間，當(dāng)轉(zhuǎn)子開(kāi)始轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，空氣由機(jī)體進(jìn)氣端進(jìn)入。2.轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動(dòng)使被吸入的空氣轉(zhuǎn)至機(jī)殼與轉(zhuǎn)子間氣密范圍，同時(shí)停止進(jìn)氣。3.轉(zhuǎn)子不斷轉(zhuǎn)動(dòng)，氣密范圍變小，空氣被壓縮。螺桿式氣體壓縮機(jī)是世界上最先進(jìn)、緊湊型、堅(jiān)實(shí)、運(yùn)行平穩(wěn)，噪音低，是值得信賴(lài)的氣體壓縮機(jī)。螺桿式壓縮機(jī)氣路系統(tǒng)：

A

進(jìn)氣過(guò)濾器

B

空氣進(jìn)氣閥

C

壓縮機(jī)主機(jī)

D

單向閥

E

空氣/油分離器

F

最小壓力閥

G

后冷卻器

H

帶自動(dòng)疏水器的水分離器油路系統(tǒng)：

J

油箱

K

恒溫旁通閥

L

油冷卻器

M

油過(guò)濾器

N

回油閥

O

斷油閥冷凍系統(tǒng)：

P

冷凍壓縮機(jī)

Q

冷凝器

R

熱交換器

S

旁通系統(tǒng)

T

空氣出口過(guò)濾器螺桿式壓縮機(jī)渦旋式壓縮機(jī)

渦旋式壓縮機(jī)是20世紀(jì)90年代末期開(kāi)發(fā)并問(wèn)世的高科技?jí)嚎s機(jī)，由于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、零件少、效率高、可靠性好，尤其是其低噪聲、長(zhǎng)壽命等諸方面大大優(yōu)于其它型式的壓縮機(jī)，已經(jīng)得到壓縮機(jī)行業(yè)的關(guān)注和公認(rèn)。被譽(yù)為“環(huán)保型壓縮機(jī)”。由于渦旋式壓縮機(jī)的獨(dú)特設(shè)計(jì)，使其成為當(dāng)今世界最節(jié)能壓縮機(jī)。渦旋式壓縮機(jī)主要運(yùn)動(dòng)件渦卷付，只有磨合沒(méi)有磨損，因而壽命更長(zhǎng)，被譽(yù)為免維修壓縮機(jī)。

由于渦旋式壓縮機(jī)運(yùn)行平穩(wěn)、振動(dòng)小、工作環(huán)境安靜，又被譽(yù)為“超靜壓縮機(jī)”。

渦旋式壓縮機(jī)零部件少，只有四個(gè)運(yùn)動(dòng)部件,壓縮機(jī)工作腔由相運(yùn)動(dòng)渦卷付形成多個(gè)相互封閉的鐮形工作腔，當(dāng)動(dòng)渦卷作平動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，使鐮形工作腔由大變小而達(dá)到壓縮和排出壓縮空氣的目的?；钊娇諝鈮嚎s機(jī)的外形第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理一、理論工作循環(huán)（單級(jí)壓縮）工作循環(huán)：4—1—2—34—1吸氣過(guò)程

1—2壓縮過(guò)程

2—3排氣過(guò)程第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理一、理論工作循環(huán)（單級(jí)壓縮）

壓縮分類(lèi)：絕熱壓縮：1—2耗功最大等溫壓縮：1—2''耗功最小多變壓縮：1—2'耗功居中功＝P×V（PV圖上的面積）加強(qiáng)對(duì)氣缸的冷卻，省功、對(duì)氣缸潤(rùn)滑有益。二、實(shí)際工作循環(huán)（單級(jí)壓縮）1.不存在假設(shè)條件2.與理論循環(huán)不同的原因：1）余隙容積Vc的影響Vc不利的影響—?dú)埓娴臍怏w在活塞回行時(shí)，發(fā)生膨脹，使實(shí)際吸氣行程（容積）減小。Vc有利的好處—

（1）形成氣墊，利于活塞回行；（2）避免“液擊”（空氣結(jié)露）；（3）避免活塞、連桿熱膨脹，松動(dòng)發(fā)生相撞。第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理表征Vc的參數(shù)—相對(duì)容積C、容積系數(shù)λv合適的C：低壓0.07-0.12

中壓0.09-0.14

高壓0.11-0.16

λv＝0.65—0.901）余隙容積Vc的影響C越大或壓力比越高，則λv越小。保證Vc正常的措施：余隙高度見(jiàn)表6-1壓鉛法—保證要求的氣缸墊厚度2.與理論循環(huán)不同的原因：二、實(shí)際工作循環(huán)（單級(jí)壓縮）第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理2）進(jìn)排氣閥及流道阻力的影響吸氣過(guò)程壓力損失使排氣量減少程度，用壓力系數(shù)λp表示：保證措施：合適的氣閥升程及彈簧彈力、管路圓滑暢通、濾器干凈。λp

（0.90-0.98）2.與理論循環(huán)不同的原因：二、實(shí)際工作循環(huán)（單級(jí)壓縮）第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理3）吸氣預(yù)熱的影響由于壓縮過(guò)程中機(jī)件吸熱，所以在吸氣過(guò)程中，機(jī)件放熱使吸入的氣體溫度升高，使吸氣的比容減小，造成吸氣量下降。預(yù)熱損失用溫度系數(shù)λt來(lái)衡量（0.90-0.95）。保證措施：加強(qiáng)對(duì)氣缸、氣缸蓋的冷卻，防止水垢和油污的形成。2.與理論循環(huán)不同的原因：二、實(shí)際工作循環(huán)（單級(jí)壓縮）第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理4）漏泄的影響內(nèi)漏：排氣閥（回漏）；外漏：吸氣閥、活塞環(huán)、氣缸墊。漏泄損失用氣密系數(shù)λl來(lái)衡量（0.90-0.98）。保證措施：氣閥的嚴(yán)密閉合，氣缸與活塞、氣缸與缸蓋等部件的嚴(yán)密配合。5）氣體流動(dòng)慣性的影響當(dāng)吸氣管中的氣流慣性方向與活塞吸氣行程相反時(shí)，造成氣缸壓力較低，氣體比容增大，吸氣量下降。保證措施：合理的設(shè)計(jì)進(jìn)氣管長(zhǎng)度，不得隨意增減進(jìn)氣管的長(zhǎng)度，保證濾器的清潔。2.與理論循環(huán)不同的原因：二、實(shí)際工作循環(huán)（單級(jí)壓縮）第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理上述五條原因使實(shí)際與理論循環(huán)不同。4）漏泄的影響5）氣體流動(dòng)慣性的影響1）余隙容積Vc的影響2）進(jìn)排氣閥及流道阻力的影響3）吸氣預(yù)熱的影響2.與理論循環(huán)不同的原因：二、實(shí)際工作循環(huán)（單級(jí)壓縮）第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理3.排氣量和輸氣系數(shù)理論排氣量Vt----單位時(shí)間內(nèi)活塞所掃過(guò)的氣缸容積。實(shí)際排氣量Q：Q=Vt

λ輸氣系數(shù)λ

：λ＝λtλv

λ

pλl漏泄的影響余隙容積Vc的影響進(jìn)排氣閥及流道阻力的影響吸氣預(yù)熱的影響二、實(shí)際工作循環(huán)（單級(jí)壓縮）第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理指示功率pi

：按示功圖計(jì)算的功率理論功率Ps、PT：按理論循環(huán)計(jì)算的功率