生物制劑在炎癥性腸病治療中的應(yīng)用

生物制劑在炎癥性腸病治療中的應(yīng)用

0ip的生物治療是對ibd發(fā)病機(jī)制通常，炎癥性腸病（ib）是由遺傳因素引起的慢性腸道疾病引起的。傳統(tǒng)的治療方法包括類皮質(zhì)激素、氨基酸、免疫抑制劑等，但臨床治療效果并不好。近年來，隨著imd發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)和臨床研究的深入，一些重要的炎癥因素，如ibd發(fā)病機(jī)制，可以發(fā)揮重要作用。根據(jù)這項(xiàng)研究，這些重要因素被發(fā)現(xiàn)，阻礙這些因素的c-ib的發(fā)病機(jī)制可以顯著抑制腸粘膜的免疫反應(yīng)，緩解imd和慢性腸炎的情況可以完全治療imd。隨著生物工程技術(shù)的快速發(fā)展，許多新的生物制劑繼續(xù)被用于臨床。這些生物制劑顯示出良好的imd臨床治療效果。在本文中，我們將對imd生物治療的進(jìn)展進(jìn)行初步探討。1抗tnf制劑腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)是一種能夠誘導(dǎo)細(xì)胞繁殖和分化的促炎癥細(xì)胞因子,與IBD發(fā)病關(guān)系非常密切,并且IBD患者病情與炎癥腸黏膜中TNF的表達(dá)水平相關(guān),而抑制TNF的表達(dá)能明顯緩解IBD病情.目前用于治療IBD的抗TNF制劑主要有3種:英夫利昔(infliximab)、阿達(dá)木(adalimuma,D2E7)和聚乙二醇化西他麗珠(certolizumab,CDP-870),目前尚未有關(guān)以上3種抗TNF藥物療效的對比研究報告,他們在治療方面(尤其是在克羅恩病維持緩解方面)都有療效.1.1infliximab1.2adalimumab1.3certolizumab2抗癲癇藥物3th1細(xì)胞極化抑制劑4toclizabtoclizabtocilizumab是一種針對IL-6受體的人源性單克隆抗體.IL-6受體主要在T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá).tocilizumab的作用機(jī)制是阻斷IL-6與其受體結(jié)合來發(fā)揮作用.其臨床前期研究適應(yīng)證為克羅恩病.但該藥仍需要大量的實(shí)驗(yàn)來評估在治療IBD方面的療效.其不良反應(yīng)主要是:口腔炎、鼻咽炎、膽固醇升高、肝功能損害等.目前在Ⅱ期臨床研究中其給藥方式為靜脈內(nèi)注射.5重組人的臨床特征重組人細(xì)胞因子主要有IL-10、IL-11等.重組人IL-10能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化,抑制腸黏膜免疫反應(yīng).重組人IL-11可通過抑制TNF-α、IL-1等促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生而抑制炎癥反應(yīng),同時他還具有腸黏膜保護(hù)性.二者臨床前期研究適應(yīng)證包括:克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎.不良反應(yīng)包括:頭痛、發(fā)熱、貧血、血小板減少、全身不適等.在臨床研究中重組人IL-10給藥方式是:經(jīng)腸道局部給藥、靜脈內(nèi)注射、皮下注射,其中以腸道局部給藥為主,5-8μg/kg體質(zhì)量.重組人IL-11給藥方式是:皮下注射,15μg/kg體質(zhì)量.6抗t細(xì)胞制劑7生育因子8tnf在臨床前期研究中的適應(yīng)證小分子化合物制劑已廣泛應(yīng)用于治療IBD.如活性細(xì)胞分裂蛋白激酶抑制劑(semapimod和doramapimod)主要抑制TNF的產(chǎn)生,在臨床前期研究中的適應(yīng)證:克羅恩病.RDP58主要抑制包括TNF在內(nèi)的促炎性因子的產(chǎn)生,其在臨床前期研究中的適應(yīng)證:潰瘍性結(jié)腸炎.羅格列酮以前是用于治療糖尿病的藥物,其在臨床前期研究的適應(yīng)證:輕中度潰瘍性結(jié)腸炎.CCX282(Traficet-EN)主要抑制T細(xì)胞遷移到腸內(nèi),其用于臨床研究中適應(yīng)證為克羅恩病.9細(xì)胞移植適應(yīng)證干細(xì)胞是具有高度分化潛能的細(xì)胞,可在不同條件下分化為各種子代細(xì)胞.移植后的干細(xì)胞能參與炎癥性腸黏膜修復(fù)過程,代替腸黏膜受損傷的細(xì)胞成分(如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及肌纖維細(xì)胞等),此外干細(xì)胞還參與調(diào)節(jié)腸道內(nèi)的免疫反應(yīng).干細(xì)胞移植分自體干細(xì)胞移植和異體干細(xì)胞移植.在臨床前期實(shí)驗(yàn)中其適應(yīng)證包括:難治性IBD,尤其是克羅恩病.自體干細(xì)胞移植可來源于自身,故不存在干細(xì)胞來源風(fēng)險和排斥反應(yīng),其不良反應(yīng)主要是感染等.而異體干細(xì)胞移植的不良反應(yīng)主要則包括:排斥反應(yīng)以及感染等.10抗凝劑或微生物制劑隨著生物制劑在治療IBD方面應(yīng)用的日益廣泛,其安全性的問題也越來越受到重視,主要包括:機(jī)會性感染(尤其是肺結(jié)核感染)、局部注射反應(yīng)、抗藥抗體的產(chǎn)生和淋巴瘤的發(fā)生,其他特殊的危險性如使用natalizumab后可能誘發(fā)多灶性白質(zhì)腦病以及在聯(lián)合使用infliximab和硝基咪唑硫嘌呤可誘發(fā)肝脾T細(xì)胞淋巴瘤等.作為臨床醫(yī)生我們在使用這些藥物治療疾病的時候,同時也應(yīng)該密切注意這些生物制劑安全性并盡量避免其發(fā)生.11inflxrab的臨床應(yīng)用IBD的治療目標(biāo)是盡可能長時間的維持臨床緩解,維持胃腸道的生理功能、減少并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量、減少住院率和外科手術(shù)率.目前IBD傳統(tǒng)治療藥物的療效和安全性都存在著一定的缺陷.隨著IBD在免疫學(xué)和遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制深入研究,不斷出現(xiàn)的新生物制劑具有療效和安全性等方面的優(yōu)勢,為IBD臨床治療提供了新的藥物和治療方案的選擇.同時,這些新的生物制劑存在一定的不良反應(yīng),臨床應(yīng)用時需要根據(jù)IBD患者病情選擇最佳個體化治療方案.infliximab是一種由基因工程生產(chǎn)的人-鼠嵌合體IgG1單克隆抗體,其分子含75%人序列和25%鼠序列,是被正式批準(zhǔn)用于治療IBD的首個生物制劑.infliximab的作用機(jī)制是與可溶性和跨膜的TNF相結(jié)合,抑制表達(dá)TNF細(xì)胞的功能,并通過Fc段介導(dǎo)T細(xì)胞的補(bǔ)體結(jié)合作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞毒作用.infliximab的短期療效已經(jīng)被證實(shí),同時研究也顯示infliximab長期治療克羅恩病時具有很好的臨床效果,而且infliximab能有效地改善臨床癥狀、促進(jìn)內(nèi)鏡下黏膜修復(fù)、愈合竇道、改善患者生活質(zhì)量、降低住院率及外科手術(shù)率.目前infliximab已被應(yīng)用于治療兒童克羅恩病,與其他常規(guī)藥物相比,具有效促進(jìn)兒童患者恢復(fù)體質(zhì)量和生長,改善兒童骨骼結(jié)構(gòu)等優(yōu)點(diǎn).此外,一項(xiàng)關(guān)于活動性潰瘍性結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)研究表明,對于中重度潰瘍性結(jié)腸炎靜脈內(nèi)給予infliximab后能有效誘導(dǎo)緩解、修復(fù)受損黏膜組織、減少糖皮質(zhì)激素的用量以及降低外科切除結(jié)腸手術(shù)的幾率.根據(jù)美國FDA關(guān)于infliximab的報告,infliximab的適應(yīng)證包括:難治性的克羅恩病、激素依賴性的克羅恩病、急性中重度的克羅恩病、慢性難治性的潰瘍性結(jié)腸炎、IBD并發(fā)其他系統(tǒng)性疾病(如強(qiáng)直性脊柱炎、壞疽性膿皮病、慢性葡萄膜炎等)等.不良反應(yīng)主要包括:產(chǎn)生抗infliximab抗體、輸液反應(yīng)、藥物性紅斑狼瘡等.禁忌證包括:已知道其有過敏的患者、IBD患者合并有活動性感染(尤其是結(jié)核感染)、神經(jīng)脫髓鞘病、Ⅲ/Ⅳ級充血性心衰、淋巴瘤及其他惡性腫瘤等.目前使用infliximab的治療方案:在治療的第1、2、6周予5mg/kg體質(zhì)量靜脈滴注治療以誘導(dǎo)緩解;以后每隔8wk予以相同計量以維持緩解.對于infliximab治療有效而后又失效的患者可將劑量增加1倍或縮短給藥間隔時間(一般為4-7wk);如果開始2個劑量治療仍然無明顯療效的不應(yīng)再給予infliximab治療.與infliximab不同,adalimumab是由基因工程制造的一種完全人源化的IgG1類單克隆抗TNF抗體.其作用機(jī)制和infliximab相同,與可溶性及膜表面的TNF結(jié)合,并活化補(bǔ)體和發(fā)揮抗體介導(dǎo)補(bǔ)體依賴性的細(xì)胞毒作用.有關(guān)adalimumab的臨床研究報道很多,包括當(dāng)其他抗TNF藥物(如infliximab)失效或無效時adalimumab作為替代藥品的臨床效果、其劑量大小與療效和安全性、以及給藥時間等方面的研究.目前已獲得美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床,其臨床適應(yīng)證包括:克羅恩病以及克羅恩病合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療.禁忌證包括:活動性感染(如肺結(jié)核感染)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、淋巴瘤等.不良反應(yīng)包括:局部注射部位的反應(yīng)、重度感染、神經(jīng)功能的損害以及淋巴系統(tǒng)的影響(如淋巴瘤等).其主要給藥方式為皮下注射,40mg每2wk1次.certolizumab是一種完全人源化的抗TNF單克隆小抗體Fab片段,并且Fab片段與聚乙烯乙二醇分子連接,以延長其生物半衰期與前2種作用機(jī)制不同,雖然certolizumab也是結(jié)合可溶性及跨膜性TNF,但是他不能促使補(bǔ)體活化,不能引起抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性活化效應(yīng),以及不能介導(dǎo)T細(xì)胞凋亡.目前已獲得美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床,其臨床適應(yīng)證包括:中至嚴(yán)重克羅恩病患者.不良反應(yīng)包括:注射部位的局部反應(yīng)、上呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染以及關(guān)節(jié)疼痛.其用藥方式是皮下注射,400mg每4wk給藥1次,用藥方便.2.1手術(shù)治療微管相關(guān)病例的臨床研究natalizumab(那他麗珠)是一種基因工程制造的IgG4人-鼠嵌合性的抗整合素α4單克隆抗體,是在人IgG4抗體的基礎(chǔ)上加入鼠抗整合素α4的單克隆抗體的補(bǔ)體決定簇而形成的.natalizumab的作用機(jī)制是通過抑制、阻斷整合素α4信號來阻止炎癥細(xì)胞從血液中遷移到炎癥部位,并且該藥物能選擇性阻斷遷移的炎癥細(xì)胞.研究顯示患者在服用natalizumab1wk后,其能夠阻止淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞等進(jìn)入到炎癥部位,但不能阻止嗜中性細(xì)胞的遷移.目前已獲得美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床,其臨床適應(yīng)證包括:頑固性中重度的克羅恩病.主要的不良反應(yīng)包括:進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、嚴(yán)重肝損害、呼吸道感染、關(guān)節(jié)痛、頭痛、輸液反應(yīng)等.目前Ⅲ期臨床研究natlizumab用藥方式是靜脈內(nèi)注射,300mg每4wk1次2.2vedoli-z-bvedolizumab(MLN-02,LDP-02)是一種抗整合素α4β7的IgG1人-鼠嵌合性單克隆抗體,他是通過把鼠抗整合素α4β7的單克隆抗體的補(bǔ)體決定簇區(qū)加到人IgG1抗體骨架中制成的.vedolizumab通過阻斷整合素α4β7來發(fā)揮作用.目前該藥物臨床前期研究適應(yīng)證包括:潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病.但少數(shù)患者使用該藥物后效果欠佳,進(jìn)一步的臨床研究中發(fā)現(xiàn)這類患者體內(nèi)存在有抗vedolizumab的抗體.3.1il-12、il-33和th7細(xì)胞融合ustekinumab是一種人源性抗IL-12/IL-23P40亞單位單克隆IgG1抗體.現(xiàn)已明確IL-12/IL-23等細(xì)胞因子與克羅恩病的發(fā)病機(jī)制有關(guān),IL-12由P40和P352個亞單位組成,能誘導(dǎo)幼稚的CD+4T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化及調(diào)節(jié)IFN-γ表達(dá).IL-23由P40和P192個亞單位組成,誘導(dǎo)幼稚的CD+4T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞及調(diào)節(jié)IL-17A、IL-17F等細(xì)胞因子表達(dá).其臨床前期研究適應(yīng)證包括:治療中重度克羅恩病,尤其是之前曾經(jīng)給予過infliximab治療的患者.不良反應(yīng)包括:呼吸道感染、惡性腫瘤、心血管疾病、注射部位的局部反應(yīng)、頭痛、關(guān)節(jié)痛等.其給藥方式有靜脈內(nèi)與皮下給藥兩種,二者的治療效果無明顯差異.3.2治療th1的th3活性fontolizumab是一種人源性IgG1單克隆抗IFN-γ抗體,IFN-γ由Th1細(xì)胞分泌,他能增強(qiáng)Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)性,同時抑制Th2細(xì)胞的增殖.fontolizumab通過抗INF-γ來發(fā)揮作用.其臨床前期研究適應(yīng)證包括:中重度克羅恩病.在臨床研究中發(fā)現(xiàn)fontolizumab的治療效果與劑量有關(guān).一般其耐受性較好,較高劑量時其不良反應(yīng)包括:惡心、畏寒、乏力、類感冒癥狀等.6.1隆抗體的適應(yīng)證與不良反應(yīng)visilizumab(HuM291)是一種無FcR片段的人源性抗CD3單克隆抗體.他針對CD3來發(fā)揮作用,可選擇性誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡.在臨床前期研究中其適應(yīng)證包括:難治的潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病.其不良反應(yīng)包括:疲乏、惡心、嘔吐、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和脫水以及一過性T細(xì)胞減少等.給藥方式是:靜脈內(nèi)注射10μg/kg體質(zhì)量.6.2細(xì)胞集落刺激因子Dh5D12是針對CD40配體制劑的人源性單克隆抗體.CD40配體存在于活化的T細(xì)胞表面,該制劑通過阻斷CD40配體來抑制T細(xì)胞功能.目前臨床前期研究適應(yīng)證包括:中重度克羅恩病.其不良反應(yīng)包括:頭痛、關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛等.7.1粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytemacrophage-colonystimu