乳腺癌表阿霉素多西他賽化療后頻發(fā)室性早搏心肌標志物及肌酸

乳腺癌表阿霉素、多西他賽化療后頻發(fā)室性早搏、心肌標志物及肌酸激酶升高1例

李遠方1張磊2張立中3錢菊英1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海市心血管病研究所復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院全科基地通訊作者：錢菊英，qian.juying@病例：女性48歲，因右乳腺惡性腫瘤于2016年9月在外院住院化療。診斷為右乳浸潤性導(dǎo)管癌(CT3N3MX).既往有高血壓病史3年，口服尼群地平控制尚可。否認心肝脾腎等疾病史。查體：雙乳不對稱，右乳皮膚色紅，捫及一直徑約5CM大小腫塊，質(zhì)硬，界不清，活動不佳。右側(cè)腋窩捫及質(zhì)硬腫塊，大小約直徑2CM。右乳穿刺標本：右乳導(dǎo)管浸潤癌II級，免疫組化：ER(20%++)，PR(-)，CerbB-2(3+),Ki67(50%+)尸63顯示肌上皮缺失，D240、CD31脈管(+)。乳腺B超提示右乳實性占位，右側(cè)腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移可能。心電圖提示竇性心律，基本正常心電圖。血常規(guī)Hb100g/L，WBC7.8X109/L,中性粒細胞83.1%，血小板404X109/L。肝腎功能，電解質(zhì)正常，總膽固醇5.31mmol/L,甘油三酯1.82mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)1.08mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)3.74mmol/L。2016年9月26日行術(shù)前第一次新輔助化療?；煼桨笧槎辔魉?00mg+表阿霉素110mg+環(huán)磷酰胺800mg靜滴。3周后心電圖提示：頻發(fā)室早。外院內(nèi)科會診后予以普羅帕酮100mgQ8h，輔酶Q1020mgtid，治療2周后復(fù)查心電圖仍提示頻發(fā)室早(圖1)，室早形態(tài)提示來源于左冠竇。2016年11月17日(化療后52日)患者就診于我院心內(nèi)科門診。當(dāng)時血壓130/80mmHg，心率80次/分，律齊。心臟各瓣膜區(qū)未及雜音，雙肺呼吸音清，下肢不腫，下肢皮膚未見皮疹。心電圖正常(圖2)，心臟彩超提示靜息狀態(tài)下超聲心動圖未見異常,LVEF65%。心肌標志物肌鈣蛋白T(CTnT)升高0.323ng/mL,氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)20.6pg/mL正常范圍。肌酸激酶(CPK)CPK明顯升高，CPK17461U/L,CK-MB482U/L,CK-MM>6000u/L。D-二聚體正常。追問病史，患者自從第一次化療后即感到下肢無力，行走困難，不伴明顯疼痛。當(dāng)時考慮患者室性早搏、心肌標志物升高、肌肉損傷與表阿霉素或多西他賽有關(guān)，遂建議更換化療方案，隨訪心電圖和心肌標志物。并加用曲美他嗪20mgtid。外院按照我院門診意見，于2016年12月1日行第2次新輔助化療?；煼桨笧門P：紫杉醇60mg+順鉑30mg靜滴，d1,d8,d15,Q4W。第2次化療結(jié)束后患者于2016年12月16日復(fù)診于我院心內(nèi)科門診。患者自覺雙下肢無力有所改善，但仍行走困難。查體心率90次/分，偶可及早搏，血壓140/80mmHg04電圖提示竇性心律，頻發(fā)室性早搏。與11月17日心電圖比較，V1-V3T波倒置，11月17日心電圖未見此現(xiàn)象。QTc延長至440ms，復(fù)查心肌標志物，CTnT仍升高，值得注意的是NT-proBNP升高269.4pg/mL。肌酸激酶與11月17日相比有所下降，但仍明顯升高。CPK8801U/L,CK-MB396U/L,跳-乂乂＞600031。此次隨訪結(jié)果提示，更換化療方案并沒有帶來預(yù)期中的心肌標志物恢復(fù)正常，反而出現(xiàn)了T波倒置和NT-proBNP升高。討論：本例患者按照時間順序出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏、CTnT升高,NT-proBNP升高和QT間期輕度延長。頻發(fā)室性早搏出現(xiàn)在第一次表阿霉素、多西他賽、環(huán)磷酰胺化療之后，不伴QT間期延長。復(fù)習(xí)文獻，早在1980年代，即有報道阿霉素能夠?qū)е率倚栽绮鄶?shù)患者并未造成嚴重后果，僅有個別的猝死報道。1,2在培養(yǎng)的雞胚心肌細胞，阿霉素能夠?qū)е伦月尚栽鰪?，可能是致心律失常作用的基礎(chǔ)。3多西他賽以及環(huán)磷酰胺與室性早搏的關(guān)系未見報道，故判斷本例患者室性早搏最可能與表阿霉素有關(guān)。表阿霉素的心臟毒性作用與劑量相關(guān)，劑量超過900mg/m2時心衰發(fā)生率在0.9-11.4%之間。4本例在僅使用第一次表阿霉素后即發(fā)生頻發(fā)室性早搏，說明表阿霉素引起心肌細胞自律性增強的作用可以發(fā)生在低劑量下。單純室性早搏不足以引起肌鈣蛋白升高，既往文獻報道表阿霉素引起心肌標志物升高均很輕微，在0.04-0.07ng/mL。5-7本例患者的CTnT升高程度超過了既往文獻報道，我們考慮與患者的肌肉損傷有關(guān)。乳腺癌患者肌肉、關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和疲乏是普遍現(xiàn)象，8,9但是合并肌酸激酶明顯升高卻非常少見。10乳腺癌合并肌炎、皮肌炎僅見散發(fā)病例報道。有作者認為乳腺癌合并肌炎是一種伴癌綜合征，11也有人認為是多西他賽的肌肉毒性作用。12本例患者我們懷疑是罕見的肌炎，需要神經(jīng)科和骨科進一步完善肌電圖、肌肉活檢，一旦確診為肌炎，需要停止化療，使用激素治療。更換化療方案后肌酸激酶水平有所下降，似乎支持多西他賽的副作用損傷肌肉的假設(shè)。本例患者在更改化療方案為紫杉醇+順鉑后新出現(xiàn)NT-proBNP升高和心電圖T波倒置。表阿霉素引起心功能減退可能發(fā)生在治療后數(shù)月甚至多年，13故NT-proBNP升高無法判斷是原方案表阿霉素的效應(yīng)還是新方案紫杉醇的作用。依照現(xiàn)有證據(jù)和指南，使用心肌標志物檢測心臟毒性的證據(jù)不足，因為缺乏隨機對照試驗，樣本量較小。4,14但是心肌標志物的改變的確早期提示心肌損傷，需要更多的臨床證據(jù)確立心肌標志物改變在化療方案更改中的地位。目前患者并未出現(xiàn)臨床心功能的下降，只能密切隨訪，一旦出現(xiàn)有臨床意義的心衰及時發(fā)現(xiàn)和治療。紫杉醇和順柏都很少引起QT間期延長，4本例患者的QT間期輕度延長考慮和普羅帕酮的應(yīng)用有關(guān)。順鉑可能損傷血管內(nèi)皮，造成心肌缺血和心肌梗死。15本例患者心電圖新出現(xiàn)T波倒置，雖未行冠狀動脈造影或冠狀動脈CT造影檢查，不能除外心肌缺血，但患者相對較年輕，且不合并缺血相關(guān)的胸悶癥狀，T波改變持續(xù)時間較長，考慮由冠狀動脈本身粥樣硬化病變導(dǎo)致的可能性較小，從心電圖出現(xiàn)改變的時機與化療藥物使用的時間來看，考慮化療藥物導(dǎo)致可能性大。不過，一些影像學(xué)技術(shù)例如冠狀動脈CTA評估冠狀動脈病變以及MR或核素評估心肌病變對了解這些病人心電圖和心肌壞死標志物升高的原因有一定的幫助。目前作者仍在隨訪本例患者，希望能夠完善相關(guān)檢查。除化療藥物本身以外，患者既往有高血壓病史，也是心臟毒性的危險因素。4本例患者的診療經(jīng)過展示了腫瘤心臟病學(xué)的復(fù)雜性和多學(xué)科密切協(xié)作的必要性。SteinbergJS,CohenAJ,WassermanAG,CohenP,RossAM.Acutearrhythmogenicityofdoxorubicinadministration.Cancer.1987Sep15;60(6):1213-8.PubMedPMID:3621107.LarsenRL(1),JakackiRI,VetterVL,MeadowsAT,SilberJH,BarberG.AmJCardiol.1992Jul1;70(1):73-7.Electrocardiographicchangesandarrhythmiasaftercancertherapyinchildrenandyoungadults.MitriusJC(1),VogelSM.CancerRes.1990Jul5;50(14):4209-15.Doxorubicin-inducedautomaticityinculturedchickheartcellaggregates.ZamoranoJL,Lance110ttiP,RodriguezMunozD,AboyansV,AsteggianoR,GalderisiM,HabibG,LenihanDJ,LipGY,LyonAR,LopezFernandezT,MohtyD,PiepoliMF,TamargoJ,TorbickiA,SuterTM;Authors/TaskForceMembers.;ESCCommitteeforPracticeGuide1ines(CPG):..2016ESCPositionPaperoncancertreatmentsandcardiovascu1artoxicitydeve1opedundertheauspicesoftheESCCommitteeforPracticeGuide1ines:TheTaskForceforcancertreatmentsandcardiovascu1artoxicityoftheEuropeanSocietyofCardio1ogy(ESC).EurHeartJ.2016Sep21;37(36):2768-2801.YuAF,ManriqueC,PunS,LiuJE,MaraE,F1eisherM,Pati1S,JonesLW,SteingartRM,HudisCA,DangCT.CardiacSafetyofPac1itaxe1P1usTrastuzumabandPertuzumabinPatientsWithHER2-PositiveMetastaticBreastCancer.Onco1ogist.2016Apr;21(4):418-24.RomanoS,FratiniS,RicevutoE,ProcacciniV,StifanoG,ManciniM,DiMauroM,Ficore11aC,PencoM.Seria1measurementsofNT-proBNParepredictiveofnot-high-doseanthracyc1inecardiotoxicityinbreastcancerpatients.BrJCancer.2011Nov22;105(11):1663-8.KangY,XuX,ChengL,LiL,SunM,ChenH,PanC,ShuX.Two-dimensiona1speck1etrackingechocardiographycombinedwithhigh-sensitivecardiactroponinTinear1ydetectionandpredictionofcardiotoxicityduringepirubicine-basedchemotherapy.EurJHeartFai1.2014Mar;16(3):300-8.K1assenO,SchmidtME,U1richCM,SchneeweissA,PotthoffK,SteindorfK,WiskemannJ.Musc1estrengthinbreastcancerpatientsreceivingdifferenttreatmentregimes.JCachexiaSarcopeniaMusc1e.2016Nov28.doi:10.1002/jcsm.12165.[Epubaheadofprint]PubMedPMID:27896952.Fen1onD,PowersC,SimmondsP,C1oughJ,Addington-Ha11J.TheJACSprospectivecohortstudyofnewlydiagnosedwomenwithbreastcancerinvestigatingjointandmusclepain,aches,andstiffness:painandqualityoflifeafterprimarysurgeryandbeforeadjuvanttreatment.BMCCancer.2014Jun25;14:467.doi:10.1186/1471-2407-14-467.PubMedPMID:24964929;PubMedCentralPMCID:PMC4076496.AminKA,MohamedBM,El-WakilMA,IbrahemSO.Impactofbreastcancerandcombinationchemotherapyonoxidativestress,hepaticandcardiacmarkers.JBreastCancer.2012Sep;15(3):306-12.SilvestreJ,SantosL,BatalhaV,DelRioA,LimaC,CarvalhoA,MartinsA,MirandaH,CabralF,FelixA,AleixoA.Paraneoplasticnecrotizingmyopathyinawomanwithbreastcancer:acasereport.JMedCaseRep.2009Nov2;3:95.SainiR,ChandragoudaD,TalwarV,RajpurohitS.GradeIVmyositis:Ararecomplicationofdocetaxel.JCancerResTher.2015Jul-Sep;11(3):664.doi:10.4103/0973-1482.144361.PubMedPMID:26458695.RybergM,NielsenD,CorteseG,NielsenG,SkovsgaardT,AndersenPK.Newinsightintoepirubi