新生兒與全腸外營(yíng)養(yǎng)有關(guān)的膽汁淤積

新生兒與全腸外營(yíng)養(yǎng)有關(guān)的膽汁淤積完全腸道外營(yíng)養(yǎng)（totalparenteralnutrition,TPN）在新生兒領(lǐng)域已應(yīng)用連年，與其相關(guān)的并發(fā)癥也有報(bào)導(dǎo)，其中與TPN有關(guān)膽汁淤積（TPN-associatedcholestasis,TPNAC）是較常見(jiàn)和較嚴(yán)峻的并發(fā)癥之一，極少數(shù)可進(jìn)展為膽汁淤積性肝硬化、肝功能衰竭。為了對(duì)該并發(fā)癥有一較全面了解，避免或減少該并發(fā)癥的發(fā)生，有必要對(duì)最近幾年研究進(jìn)展作一綜述。1病因目前對(duì)單一的病因很難確立，大多學(xué)者以為可由多因素引發(fā)。細(xì)菌易位細(xì)菌易位已被以為是應(yīng)用TPN期間引發(fā)肝功能異常的因素之一?，F(xiàn)已知新生兒，尤其是未成熟兒應(yīng)用TPN時(shí)可致使膽汁淤積。新生兒由于腸道屏障功能、免疫系統(tǒng)反映都不成熟，故容易發(fā)生細(xì)菌易位。這提示TPNAC雖由多因素引發(fā)，但細(xì)菌易位是主要因素。禁食期間，細(xì)菌滯留腸腔內(nèi)，過(guò)度生長(zhǎng)而引發(fā)細(xì)菌易位，并產(chǎn)生內(nèi)毒素，而內(nèi)毒素是引發(fā)各組織炎癥反映的物質(zhì)，也是引發(fā)TPNAC的重要因素。已表明脂多糖通過(guò)CD14受體位點(diǎn)結(jié)合巨噬細(xì)胞（如Kupffer細(xì)胞）。一旦結(jié)合，脂多糖激活巨噬細(xì)胞使其釋放Y-干擾素、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)因子^（transforminggrowthfactor-。，TGF-粉等炎性細(xì)胞因子。TGF-。可致使肝纖維化（如肝硬化），而纖維化和其他炎性細(xì)胞因子可加重膽汁淤積的程度，提示感染期高膽紅素血癥加重的機(jī)制。酶的缺乏TPNAC容易發(fā)生于新生兒，是因?yàn)樾律鷥浩谀承┍匦璋被岬拿富钚圆粡?qiáng)，以致新生兒缺乏這些“必需氨基酸”之故。未成熟兒中常缺乏牛磺酸，是與缺少相關(guān)的胱硫醚酶有關(guān)。在嬰兒中，?；撬崾墙Y(jié)合膽汁酸鹽的主要氨基酸，故它的缺乏可引發(fā)膽汁淤積。通常的氨基酸配方中缺乏?；撬?，最近幾年來(lái)，新生兒用改良后即添加?；撬岬陌被?，初步的數(shù)據(jù)表明可減少TPNAC的發(fā)生率。禁食作用缺乏腸道喂養(yǎng)，致使膽鹽池枯萎，膽汁流動(dòng)減少，可引發(fā)膽汁滯留，胃腸道激素釋放減少。長(zhǎng)期TPN的病人血漿中膽囊收縮素（CCK）、胰高血糖素、胃泌素、胃動(dòng)素、胃抑肽素和胰泌素與不用TPN的病人存在明顯的不同。CCK在肝膽管中有兩個(gè)作用：一是膽囊收縮所必需的，二是直接作用于肝引發(fā)肝內(nèi)膽汁流（膽汁分泌）。因此，TPN中缺乏CCK，可通過(guò)上述機(jī)制而致使膽汁淤積，成為T(mén)PNAC的高危因素。腸外營(yíng)養(yǎng)液（簡(jiǎn)稱(chēng)PN液）的組成成份①熱量：Hirai等報(bào)導(dǎo)長(zhǎng)期高熱量?kJ/可引發(fā)肝細(xì)胞腫脹，致使TPNAC。②氨基酸：個(gè)別氨基酸有肝毒性作用，如色氨酸可減少膽汁流，丙氨酸可降低肝細(xì)胞對(duì)?；撬猁}的攝取，致使肝內(nèi)?；撬岬臏p少，使甘氨酸與膽汁結(jié)合增加，而后者可能成為膽汁淤積的高危因素。③脂肪乳劑：Clayton等發(fā)覺(jué)TPNAC的病兒血漿中植物固醇濃度較高，所有在血清中找到的植物固醇均存在于脂肪乳劑中。正常飲食，植物固醇極少?gòu)奈改c道吸收，但脂肪乳劑中所含的膽固醇，通過(guò)靜脈輸注而完全進(jìn)入病兒體內(nèi)。由于其溶解度很低，肝處置能力差，易堆積，進(jìn)而可致使膽汁淤積、肝功能的損害。Lyer等人對(duì)新生豚鼠天天注射植物固醇（量與同意PN的病兒近似），結(jié)果發(fā)覺(jué)血清膽汁酸水平明顯升高，膽汁酸排泄明顯下降，肝細(xì)胞小管分泌也明顯被抑制。這些均提示植物固醇可能是引發(fā)TPNAC的因素之一。④其他：此刻應(yīng)用的PN缺少膽堿和肉毒堿，此二者在脂肪代謝中超級(jí)重要。實(shí)驗(yàn)證明，大鼠缺乏膽堿可引發(fā)肝脂肪變性，可能是因磷脂膽堿合成減少，后者是磷脂合成脂蛋白所必需的。由于脂蛋白合成減少，甘油三酯在肝內(nèi)堆積，形成脂肪肝。低肉毒堿水平在應(yīng)用PN的新生兒和成人均已證明。肉毒堿是由蛋氨酸和賴(lài)氨酸在肌肉和肝內(nèi)合成，但在未成熟兒和新生兒中合成受限。肉毒堿通過(guò)線(xiàn)粒體，完全氧化長(zhǎng)鏈脂肪，缺乏可致使肝、肌肉脂肪變性。遺傳因素近來(lái)，膽汁淤積的遺傳動(dòng)物模型已在大鼠中進(jìn)行，通過(guò)量藥物抵抗（mdr2）阻斷P-糖蛋白基因。該基因與磷脂分泌和形成膽汁有關(guān)。如缺乏該基因，則膽汁中膽汁酸鹽的濃度超級(jí)高，于是形成膽汁淤泥，致使膽汁淤積，并可直接損害肝。另已證明某些食物基質(zhì)，如fibrate能減少mdr2的形成，所以缺乏腸道刺激，可致使mdr2基因表達(dá)的缺乏，而使正常的膽汁流缺乏。其他TPNAC與胎兒孕周、誕生時(shí)體重成負(fù)相關(guān)。體重＜1000g，TPNAC的發(fā)生率明顯升高，且TPN應(yīng)歷時(shí)刻越長(zhǎng)，進(jìn)展為T(mén)PNAC的危險(xiǎn)性越大。另外，有感染時(shí)還可加重TPNAC。2病理表現(xiàn)光鏡TPNAC的病兒和成人有較典型的組織學(xué)轉(zhuǎn)變，但非特異性。肝細(xì)胞、膽小管、Kupffer細(xì)胞有膽汁淤積，以中心小葉最為嚴(yán)峻。脂肪變性是最常見(jiàn)的組織學(xué)轉(zhuǎn)變。Kupffer細(xì)胞增生、肝細(xì)胞呈氣球樣變、肝小葉排列紊亂等。新生兒有持續(xù)的髓外造血功能，門(mén)脈區(qū)輕至中度的炎癥，大多數(shù)病人門(mén)脈周?chē)欣w維化。電鏡TPNAC有典型、但非特異性的超微結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，最多見(jiàn)的是糖原增多，并伴有膽固醇樣結(jié)晶的溶酶體微粒和非特異性的線(xiàn)粒體改變（如線(xiàn)粒體體積增大、基質(zhì)增多、嵴消失等）。當(dāng)有纖維化存在時(shí)，在肝竇周?chē)砂l(fā)覺(jué)膠原纖維。3臨床表現(xiàn)和診斷長(zhǎng)期應(yīng)用TPN（通常23周）可引發(fā)膽汁淤積，病人可因肝糖原和（或）脂肪蓄積而引發(fā)肝腫大。TPN應(yīng)用2周后結(jié)合膽紅素進(jìn)行性升高，但需排除引發(fā)膽汁淤積的其他原因，包括原發(fā)性肝疾病、機(jī)械因素（如膽囊閉鎖、膽總管囊腫）或代謝紊亂。生化指標(biāo)中最成心義的是結(jié)合膽紅素〉Rmol/Lmg/dl），固然仍需排除其他原因，在嬰兒和兒童中有多種原因可引發(fā)總膽紅素升高，故其價(jià)值不大。肝活檢可發(fā)覺(jué)膽管增生、膽栓、充血等表現(xiàn)，但不能作為確診手腕。4并發(fā)癥和預(yù)后TPNAC臨床上的并發(fā)癥有增加感染發(fā)生率、肝硬化和增加死亡率。研究表明，用TPN的新生兒發(fā)生膽汁淤積者中有56%發(fā)生感染，而無(wú)膽汁淤積僅有13%發(fā)生感染oTPNAC使感染發(fā)生率上升的病因還不明確，可能與發(fā)生阻塞性黃疸、引發(fā)淋巴細(xì)胞功能障礙有關(guān)。一些實(shí)驗(yàn)已證明，阻塞性黃疸時(shí)可降低淋巴細(xì)胞的功能。肝硬化的發(fā)生率在不同的疾病組是不同的。Teitellbaum等報(bào)導(dǎo)，23例長(zhǎng)期應(yīng)用TPN的短腸綜合征病兒，有16例直接膽紅素〉^mol/Lmg/dl），占70%。這16例TPNAC的病兒中，死于肝硬化的有4例?？梢?jiàn)短腸綜合征的病兒長(zhǎng)期應(yīng)用TPN，其死于肝硬化的比率較高。在兒童醫(yī)院的一組短腸綜合征病兒研究中發(fā)覺(jué)，若是直接膽紅素〉^mol/L（4mg/dl）達(dá)6個(gè)月或更長(zhǎng)，則有78%的死亡率。出現(xiàn)短腸綜合征的頭4個(gè)月里，直接膽紅素水平在存活者與死亡者之間有明顯不同。由于大多數(shù)TPNAC病人最終因糾正了異樣的肝功能而長(zhǎng)期存活，故不能充分地評(píng)估TPNAC對(duì)這些個(gè)體此后長(zhǎng)期的影響。5醫(yī)治一般醫(yī)治最有效的方式是停用TPN。若是不能停用，那么應(yīng)利用較適量的熱量，建議給予＜kJ/，并及早給予腸道喂養(yǎng)。即即是少量的腸道喂養(yǎng)，也可刺激腸內(nèi)激素分泌，減緩膽汁淤積。對(duì)于新生兒、未成熟兒應(yīng)給予添加?；撬岬奶厥庑簩?zhuān)用氨基酸配方。膽汁酸熊去氧膽酸對(duì)醫(yī)治肝內(nèi)膽汁淤積是有效的，主如果通過(guò)改善膽汁流而實(shí)現(xiàn)（如親水性）。但熊去氧膽酸必需經(jīng)腸道給予，對(duì)那些不能耐受或腸道吸收障礙的病兒而言，劑量則受到限制。另外，熊去氧膽酸對(duì)膽囊收縮素有負(fù)反饋?zhàn)饔茫筛纳颇懼?，但也致使肝?nèi)膽汁流的減少。對(duì)于部份mdr2基因斷裂的大鼠，用熊去氧膽酸能夠減輕肝內(nèi)膽汁淤積的后遺癥?？股赜行┛股乜梢种颇c內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)，減少或避免細(xì)菌易位。對(duì)用TPN的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)醫(yī)治后，肝內(nèi)脂肪堆積減少，但不能降低血膽紅素的水平?？稍囉脩c大霉素、甲硝唑、苯巴比妥等。膽囊收縮素(CCK)CCK可引發(fā)膽囊收縮，增加肝內(nèi)膽汁流。正因?yàn)榇?，認(rèn)為給予