教育學(xué)新藥研究與開發(fā)概論課件

新藥研究與開發(fā)概論BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development

新藥研究與開發(fā)概論BriefIntroductionof1由創(chuàng)新藥物的研究開始，到新藥品的上市是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程，涉及了藥學(xué)甚至于其它學(xué)科的多種藥科及領(lǐng)域。這些學(xué)科的相互配合和協(xié)調(diào)，才能使新藥的研究和開發(fā)得以順利進行，得到安全、有效、可控的新藥，以確保人民的生命健康安全。新藥的研究開發(fā)也是一個耗資和費時的過程，據(jù)統(tǒng)計，創(chuàng)新一個全新藥物并上市，約需要12-15年的時間，耗資約2-6.5億美元。由創(chuàng)新藥物的研究開始，到新藥品的上市是2新藥發(fā)現(xiàn)的途徑1．經(jīng)驗積累2．偶然發(fā)現(xiàn)3．化學(xué)合成4．天然物提取5．藥理篩選6．代謝研究7．利用毒副作用8．機制研究9．臨床發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)的途徑1．經(jīng)驗積累3第一節(jié)

新藥研究與開發(fā)的

過程和方法ProcessandMethodologyofResearchandDevelopmentofNewDrugs第一節(jié)

新藥研究與開發(fā)的

過程和方法Processan4藥物的研究和開發(fā)階段

研究階段強調(diào)學(xué)術(shù)和技術(shù)意義；發(fā)現(xiàn)能夠成為藥物的化合物分子，也稱為新化學(xué)實體（NewChemicalEntities,NCE），并通過研究，使其仍可能成為上市的藥物；開發(fā)階段則強調(diào)市場價值和經(jīng)濟意義。開發(fā)研究則使在發(fā)現(xiàn)階段得到的NCE通過各種評價成為上市藥物。藥物的研究和開發(fā)階段研究階段強調(diào)學(xué)術(shù)和技術(shù)意義；發(fā)現(xiàn)能夠成5新藥研究與開發(fā)過程

研究計劃的確立－藥源－篩選－臨床前研究（I，II）－IND（investigatingnewdrug）申請－I期臨床－II期臨床－III期臨床－新藥申請（NDA）－獲批，注冊上市新藥研究與開發(fā)過程6藥物研究中各研究之間的

相互作用和關(guān)系

藥物研究中各研究之間的

相互作用和關(guān)系7藥物來源*天然化合物：植物、動物、海洋生物、微生物*合成化合物：隨機合成、結(jié)構(gòu)合成、組合技術(shù)*生物工程：細胞工程、遺傳工程、基因改造和重組藥物來源8藥物篩選藥物篩選：對可能作為藥用的物質(zhì)進行初步藥理活性檢測，以求發(fā)現(xiàn)其藥用價值和臨床用途，為發(fā)現(xiàn)新藥提供最初始的依據(jù)和資料。*神農(nóng)嘗百草――經(jīng)驗性，無意識的*動物實驗的應(yīng)用――自主性，有意識的(不足之處在于：實驗時間長，勞動強度大，操作技術(shù)要求高，受試樣品的量大。)*現(xiàn)代藥物篩選――70年代中期同位素標(biāo)記的檢測方法，紫外、熒光等檢測法，建立了高特異性的藥物篩選模型，后形成了以體外篩選模型為基礎(chǔ)的高通量藥物篩選的模式（highthroughputscreening，HTS）。分子模型－酶、受體、功能蛋白，體外模型－細胞、器官以及動物模型－轉(zhuǎn)基因動物。藥物篩選9在此研究階段，需要解決的化學(xué)工作有（1）可以供給足夠量的供研究藥物；（2）其大規(guī)模的生產(chǎn)工藝是可行且價廉的；（3）有確定的藥物分析方法和對血中，尿中主要代謝產(chǎn)物的檢測方法；（4）早期的藥物穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明藥物是穩(wěn)定的。在此研究階段，10臨床前研究臨床前I期：藥理研究，活性成份，急性毒性，穩(wěn)定性臨床前II期：亞急性毒性、藥代動力學(xué)，三致（畸、癌、突變）臨床前研究11臨床前研究需解決的問題有（1）所研究的藥物有確定的藥效學(xué)作用；（2）在動物中進行了藥物的吸收試驗且其結(jié)果可行；（3）動物中進行的藥物吸收、代謝和排泄研究和人體中所預(yù)期的結(jié)果相似；（4）藥物有較少的活性代謝物；（5）有明確的新藥代謝的動力學(xué)研究；（6）三致試驗和急性、亞急性、長期毒理試驗，未見明顯的安全性問題。臨床前研究需解決的問題有（1）所研究的藥物有確定的藥效學(xué)作用12臨床研究臨床研究是在人體上進行的，確證新藥的藥效結(jié)果和安全性，同時決定其給藥途徑和使用注意事項。臨床研究13臨床I期：在健康志愿者身上進行的臨床研究，主要進行新藥在人體中的耐受性研究和在正常人體中的藥代動力學(xué)研究，而不對其藥效進行評價。臨床II期：在病人的身上進行的臨床研究，主要是確定試驗藥品的藥效學(xué)作用，通過和抑制對照藥品進行比較，了解其治療價值和安全性，確立新藥的適應(yīng)癥和最佳療效方案（劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)、療程等），考察新藥的不良反應(yīng)及其危險性。臨床III期：通過隨機，雙盲對照實驗的方法，擴大新藥的藥效研究的臨床試驗。（臨床IV期：藥品上市后的監(jiān)測期）臨床研究Ⅰ~Ⅲ期臨床I期：在健康志愿者身上進行的臨床研究，主要進行新藥在人體14規(guī)范化的管理和要求藥品的生產(chǎn)必須在符合GMP（GoodManufacturingPractice）的條件下進行；臨床前的試驗必須在符合GLP（GoodLaboratoryPractice）的條件下進行；臨床研究必須在符合GCP（GoodClinicPractice）的條件下進行。規(guī)范化的管理和要求藥品的生產(chǎn)必須在符合GMP（GoodMa15的過程：

新藥研究開發(fā)的過程：

新藥研究開發(fā)16第二節(jié)

藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

TheSyntheticResearchandQuantityStandardofDrugs第二節(jié)

藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

TheSynthetic17一、藥物合成及工藝研究

(TheSyntheticResearchofDrugs)在新藥的發(fā)現(xiàn)初期，必須設(shè)計合適的合成路線來合成化合物以供藥理學(xué)篩選。在藥物進入臨床前和臨床研究階段時，需要提供實驗用樣品，同時還必須進行工藝研究和工藝優(yōu)化，為工業(yè)化大生產(chǎn)作好過渡準(zhǔn)備。一、藥物合成及工藝研究(TheSyntheticRe18新藥開發(fā)的早期注重的是化合物合成速度，盡快地得到數(shù)十到數(shù)百毫克樣品，以供篩選之用。對IND的研究需要大量的化合物，這時對化學(xué)合成方法的研究僅要求簡便可行，能大批量地合成和制備所需的化合物。新藥開發(fā)的早期注重的是化合物合成速度，盡快地得到數(shù)十到數(shù)百毫19組合化學(xué)

（CombinatorialChemistry）是一種新的合成策略。指在某一時間合成大量的化合物，并進行生物活性測試，然后對其中最有可能的化合物進行分離、鑒定，以進一步開發(fā)。這種合成方法的原理是基于用一系列組建模塊（Buildingblock），進行可能的組合，從而產(chǎn)生大量的化合物。組合化學(xué)

（CombinatorialChemistry）20合理的藥物合成工藝研究要根據(jù)原輔材料的供應(yīng)情況，合成步驟、操作方法及收率的情況，充分考慮技術(shù)設(shè)備的條件，以及安全生產(chǎn)和環(huán)境保護的要求，設(shè)計合理的工藝路線。即使產(chǎn)品上市以后，也還要不斷對工藝路線進行改革和創(chuàng)新，采用新技術(shù)，新途徑，新方法進行合成工藝的改進。工藝研究的根本原則是：以最小的消耗，獲得更大的效益，但產(chǎn)生最少的污染。合理的藥物合成工藝研究要根據(jù)原輔材料的供應(yīng)情況，合成步驟、操21對乙酰氨基酚（Paracetamol）的合成工藝

對乙酰氨基酚（Paracetamol）的合成工藝22二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(TheQuantityandQuantityStandardofDrugs)評定藥物質(zhì)量主要有以下兩個方面：藥物的療效和毒副作用（藥物的有效性和安全性，是藥物的內(nèi)在質(zhì)量）藥物的純度（藥物的含量和雜質(zhì)，是藥物的外在質(zhì)量）二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(TheQuantityand23（一）藥物的療效和毒副作用藥物自身的療效和毒副作用，即藥物的有效性和安全性。一個藥物如果療效差，達不到防病治病的目的，固然沒有臨床應(yīng)用價值；而一個藥物即使療效很好，但若毒性或副作用很大，也不可用于臨床。因此要求藥物在治療劑量范圍內(nèi)，不產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生副作用。（一）藥物的療效和毒副作用藥物自身的療效和毒副作用，即藥物的24（二）藥物的純度藥物有效成分的含量是反映藥物純度的重要標(biāo)志，而藥物中存在的雜質(zhì)直接影響到藥物的療效和并可能導(dǎo)致毒副作用的產(chǎn)生。（二）藥物的純度藥物有效成分的含量是反25藥物的雜質(zhì)(ImpurityofDrugs)指在生產(chǎn)、貯存過程中引進或產(chǎn)生的藥物以外的其它化學(xué)物質(zhì)，包括由于分子手性的存在而產(chǎn)生的非治療活性的光學(xué)異構(gòu)體。藥物的雜質(zhì)(ImpurityofDrugs)26藥物純度的意義一般化學(xué)品，只考慮由雜質(zhì)的存在可能引起的會影響其使用目的和范圍的化學(xué)變化，而不考慮這些雜質(zhì)所引起的生理作用。藥物中的雜質(zhì)可能會帶來非治療活性的毒副作用。化學(xué)藥品和試劑不能作為藥物直接使用。藥物純度的意義一般化學(xué)品，只考慮由雜質(zhì)的存在可能引起的會影響27藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

有兩個重要的指征，一是藥物的純度，即有效成分的含量；另一是藥物的雜質(zhì)限度。藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在不影響藥物的療效，不產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用的原則下制訂，便于藥物的制造、貯存和生產(chǎn)，確定有效成分的含量和雜質(zhì)的限度指標(biāo)。藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有兩個重要的指征，一是藥物的純度，即有效成分28藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)《中華人民共和國藥典》；藥典就是國家控制藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，是管理藥物生產(chǎn)、檢驗、供應(yīng)和銷售及使用的依據(jù)，具有法律的約束力。未列入國家藥典的藥品，必須按經(jīng)國家批準(zhǔn)的《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)《中華人民共和國藥典》；藥典就是國家控制藥品質(zhì)29三、我國新藥的分類和管理要求(TheClassificationandAderministrationofNewDrugsinPRC)三、我國新藥的分類和管理要求(TheClassifica30藥品注冊管理辦法新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，仍按照新藥進行管理。藥品的注冊申請還包括對已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請?；瘜W(xué)藥品的注冊分類分為六大類藥品注冊管理辦法新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊31（一）未在國內(nèi)外上市銷售的藥品1．通過合成或半合成的方法制得的原料藥及其制劑；2．天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；3．用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；4．將已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物；5．新的復(fù)方制劑。（一）未在國內(nèi)外上市銷售的藥品1．通過合成或半合成的方法制得32（二）改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑（二）改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑33（三）已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品1．已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；2．已在國外上市銷售的復(fù)方制劑；3．改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。（三）已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品1．已在國外34（四）改變上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑（四）改變上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不35（五）改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變銷售途徑的制劑（六）已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑（五）改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變銷售途徑的制劑36（一）綜述資料（1～６）1.藥品名稱、2.證明性文件、3.主題目的與依據(jù)、4.對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價、5.藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻、6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。（一）綜述資料（1～６）1.藥品名稱、37（二）藥學(xué)研究資料（７～１５）7.藥學(xué)研究資料綜述、8.原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料、9.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料、10.質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料、11.藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品、12.樣品的檢驗報告書、13.輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料、15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（二）藥學(xué)研究資料（７～１５）7.藥學(xué)研究資料綜述、38（三）藥理毒理研究資料（１６～２７）16.藥理毒理研究資料綜述、17.主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料、18.一般藥理研究的試驗資料及文獻資料、19.急性毒性試驗資料及文獻資料、20.長期毒性試驗資料及文獻資料、21.特殊安全性試驗研究資料和文獻資料