第二章 化學結構與藥理活性

第二章化學結構與藥理活性第1頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第二章化學結構與藥理活性了解藥物體內過程；

掌握影響藥物體內過程的各種因素；理解藥物的化學結構與藥物動力學的某些環(huán)節(jié)

存在構效關系；

熟悉影響藥物與受體作用的因素；

掌握結構特異性藥物的作用機理；

理解化學結構與藥理活性間的關系。學習要求第2頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月問題提出：有些化學結構相似的藥物其藥理活性卻大相徑庭如結構相似，藥理作用不同：

去甲腎上腺素（升高血壓）異丙腎上腺素（支氣管擴張）而有些化學結構完全不同的藥物卻有相似的藥理活性如具有相似抗菌作用的：

青霉素（Penicillin）

諾氟沙星（Norfloxacin）第3頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素G諾氟沙星去甲腎上腺素異丙腎上腺素：去甲腎上腺素分子中氨基的一個H被異丙基取代而得。藥物的化學結構與藥理活性究竟存在什么樣的關系？第4頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物化學結構與藥理活性間的關系研究研究方法：

根據藥物從給藥到產生藥效的過程中出現的不同情況，分為三個階段，分階段研究。第5頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第一節(jié)化學結構與理化性質分配系數的定義：藥物在生物相的濃度與在水相中的濃度的比值。P值越大，藥物的脂溶性就越大

一、藥物的脂水分配系數第6頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月注意：l

因藥物在生物相的濃度難以測定，目前一般用正辛醇——水系統(tǒng)來測定，得到的P以PO/W表示。l

各化合物的P值數值較大，且差值也大，因此常用其對數logP表示。藥物的吸收與分配系數關系密切。提問：為什么采用正辛醇代替生物相呢？具極性頭-伯羥基和長碳鏈,與構成部分脂質膜的脂肪酸相似第7頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物的分配系數又受什么因素制約呢？——它取決于藥物的化學結構，即構成藥物分子的各取代基的疏水性。取代基的疏水性以疏水常數л來表達（疏水常數л的物理意義）。以取代基X取代母體化合物中的H原子，則有

лX=lgPX-lgPHlgPX：取代后分子的分配系數lgPH：取代前分子的分配系數（母體化合物分子的分配系數）；лX的意義：取代基X對母體化合物分配系數的貢獻。第8頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)化學結構與理化性質

一、藥物的脂水分配系數對藥物吸收的影響ЛX>0,即lgPX>lgPH取代基X具有疏水性具有疏水性的取代基，都是非極性基團（如芳香烴、脂肪烴、鹵素）；лX<0：即lgPX<lgPH取代基X具有親水性具有親水性的基團，都是極性基團（如氨基、羧基、羥基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。表2-2給出了芳香和脂肪系統(tǒng)中取代基的疏水常數.應用時注意體系第9頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)化學結構與理化性質

一、藥物的脂水分配系數對藥物吸收的影響疏水常數л具有加和性，即化合物分子的分配系數

lgP等于母體的lgPH與各取代基π值之和（脂肪鏈若有分支、成環(huán)、雙鍵等時，須加校正值，依次為-0.20、-0.09、-0.30）。第10頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)化學結構與理化性質

一、藥物的脂水分配系數對藥物吸收的影響計算布洛芬的lgP:2.130.50-1.26分支-0.20第11頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二章化學結構與藥理活性

第一節(jié)化學結構與理化性質藥物大多數為有機弱酸和弱堿(見P10,表2-3),在體液中存在著解離平衡。只有未解離型的藥物才能通透脂質的生物膜。即有機弱酸、弱堿藥物的吸收與它們的解離度有關。那么解離度又與什么有關呢？二、藥物的解離度第12頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月解離度與什么有關？藥物的解離度與它的解離常數pKa有關，與藥物所處的體內介質的pH有關。對于酸性藥物有：pKa:藥物的解離常數；pH：介質的pH。酸性藥物在pH小的介質中，解離度小，未解離型藥物濃度高。

第13頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月對于堿性藥物有：堿性藥物在pH大的介質中，解離度小，未解離型藥物濃度高。如：苯巴比妥（巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥，弱酸性藥物，pKa7.4）在酸性條件下的未解離百分數就大(見下表)未解離分數越大的藥物，在體內的吸收分數就越大。酸性藥物與堿性藥物在胃中、腸道中的吸收情況是不同的。第14頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月苯巴比妥在各種pH值時的解離百分數pH非解離%解離%2.0100.00.004.099.960.046.096.173.837.071.5328.478.020.0279.9310.00.2599.7512.00.00100.0第15頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第二章化學結構與藥理活性

第一節(jié)敗涂地化學結構與理化性質(StructureActivityRelationshipPharmacokineticPhase)問題:1、藥物的脂水分配系數的定義，藥物的分配系數受什么因素制約呢？脂水分配系數與藥物吸收的關系？2、表達式лX=lgPX－

lgPH的意義？3、指出有機弱酸、弱堿藥物的吸收與它們的解離度之間的關系。藥物在生物相的濃度與在水相中的濃度的比值藥物的化學結構，即構成藥物分子的各取代基的疏水性。P值越大，藥物的脂溶性就越大，脂溶性大藥物吸收好лX：取代基疏水常數，為取代前母體化合物的分配系數lgpH與取代后分子的分配系數lgpX的差值。酸性藥物在pH小的介質中，解離度小，未解離型藥物濃度高。堿性藥物在pH大的介質中，解離度小，未解離型藥物濃度高。第16頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第二章化學結構與藥理活性

第二節(jié)藥物動力相的構效關系

(StructureActivityRelationshipPharmacokineticPhase)一、藥物的轉運藥物的體內過程——即是藥物動力相過程，是藥物從給藥部位給藥，最終到達作用部的全過程。藥物的體內過程一般分為：吸收、分布、代謝、排泄。

轉運

轉運使藥物在體內發(fā)生位置變化；

肝藥酶催化

代謝

代謝產物（吸收、分布、排泄中）化學變化

低效或無效

（多數）有活性（少數）

吸收分布排泄第17頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物吸收：指藥物自體外給藥部位經過生物膜進入血液循環(huán)的過程。包括：胃腸道吸收、口腔和舌下吸收、呼吸道吸收、皮膚吸收、皮下組織吸收（皮下注射）、肌肉組織吸收（肌肉注射）等。藥物經靜脈注射給藥后，直接進入血液，故認為是100%吸收。藥物在經胃腸道給藥后，經胃腸道粘膜吸收，首先進入肝臟，通過肝門靜脈進入血液。其它藥物吸收方式在吸收后直接進入血液。第18頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物分布藥物分布：給藥后藥物隨血流轉運于身體各組織器官，在血液、器官或組織間達動態(tài)平衡。血液中的藥物形式：游離型和蛋白結合型

[游離型][結合型]藥物在血液中的特點：1、可逆的結合（多數是以氫鍵、范德華力、疏水鍵、離子鍵結合的）；2、結合物不能通透生物膜（藥物-蛋白結合物分子量大）；3、藥物-蛋白結合物沒有藥理活性；第19頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物排泄：

藥物在體內排泄途徑:尿排泄和膽汁排泄（主要的）；還可經由肺、唾液和乳汁等排出藥物的消除：藥物在體內的消除途徑:肝藥酶催化藥物代謝（生物轉化）藥物排泄。第20頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物重吸收腎小管壁吸收：藥物在隨血流經腎時，除了隨尿排除部分外，還有部分藥物，特別是脂溶性較高的藥物會被腎小管壁吸收，重新進入血液循環(huán)。肝腸循環(huán):藥物在隨血流經膽時，除了隨膽汁排除部分外，還有部分藥物可被小腸吸收，再次進入肝臟，形成肝、膽、腸循環(huán)。上述這兩種情況，我們稱其為重吸收。第21頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物的轉運、代謝過程中，血液循環(huán)起著運載、儲存、代謝和緩沖等作用，是關鍵性的中心環(huán)節(jié)。第22頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月只有部分藥物到達作用部位9第23頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二章化學結構與藥理活性

第一節(jié)藥物動力相的構效關系

二、影響藥物到達作用部位的因素影響藥物到達作用部位的因素有兩大方面1、藥物的理化性質——取決于藥物的化學結構——即藥物分子自身因素；2、藥物在體內過程的受到的機體的影響——即體內生物因素。首先我們來討論影響吸收的因素。第24頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第二章化學結構與藥理活性第一節(jié)藥物動力相的構效關系

二、影響藥物到達作用部位的因素1）藥物的吸收與分配系數關系密切。第25頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月其lgP都在0.5-2之間，并且lgP與吸收百分數呈正比例關系。（一）藥物吸收1、親脂性的影響藥物的吸收與分配系數關系密切。lgP大，吸收好。第26頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月2、解離度的影響酸性藥物與堿性藥物的生物活性（藥理活性）與介質的pH相關pH低，酸性藥物的解離？生物活性？pH高，堿性藥物的解離？生物活性？生物活性第27頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月3、其他部位的吸收吸收部位：呼吸道、眼、鼻、皮膚、舌下等吸收特點：藥物通過肺粘膜、眼粘膜、鼻粘膜、表皮、口腔粘膜等生物膜吸收后進入血液。仍是脂溶性大的藥物易于透膜吸收。注意：體內不同部位吸收藥物時，需要的分配系數不同。同一部位在所需的lgP范圍內，lgP大，吸收好。一般胃腸道吸收：lgP=0.5-2.0第28頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第二章化學結構與藥理活性

第一節(jié)藥物動力相的構效關系

二、影響藥物到達作用部位的因素（二）藥物向生物作用部位的分布藥物進入血液后，隨血液循環(huán)分布于全身各組織，那么藥物在體內的分布與什么有關呢一是藥物因素——藥物的理化性質主要是脂溶性與解離常數。二是生物因素——各組織的生物學特性，體內各組織對藥物的親和力大小不同，即藥物在各組織中的分布是不同的。。第29頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月我們按生物作用部位討論：藥物向中樞神經系統(tǒng)分布必須要通透血腦屏障血腦屏障：在血液與腦、腦脊液之間的脂質屏障。腦是血流量較大的器官，但是藥物在腦組織的分布往往較低——血腦屏障的作用只有脂溶性較高的或解離度低的藥物才比較容易通透。1、藥物在中樞神經系統(tǒng)的分布第30頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月1、藥物在中樞神經系統(tǒng)的分布腦脊液的pH與血液的pH非常接近，pH7.4。藥物通過血腦屏障的速度：與藥物在pH7.4時的分配系數成正比——即藥物在pH7.4時的lgP越大或解離度越低，通透血腦屏障，分布到中樞神經系統(tǒng)的速度越快。關于這一點，從P18的圖2-12中可看出。第31頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第32頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)藥物動力相的構效關系

二、影響藥物到達作用部位的因素

（二）藥物向生物作用部位的分布脂溶性大的藥物易于向脂肪組織分布——藥物在血漿與脂肪間的分布取決于藥物的脂水分配系數。注意：藥物向脂肪組織分布會影響到藥物向生物作用部位分布的量，進而影響到藥物的作用強度——藥物的生物作用部位并不是脂肪組織。如硫噴妥鈉（超短時靜脈全麻藥，生理pH下，lgP2），脂溶性高，很容易通過血腦屏障到達腦組織，很快產生麻醉作用，但作用時間只有數分鐘，原因？2、藥物在血漿與脂肪間的分布第33頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第一節(jié)藥物動力相的構效關系

二、影響藥物到達作用部位的因素

（二）藥物向生物作用部位的分布胎盤僅對高分子化合物（分子量大于1000）起屏障作用。多數藥物如麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥、磺胺類抗菌藥、吩噻嗪類抗精神病藥和四環(huán)素族抗生素都能通過胎盤。如孕婦使用嗎啡類麻醉品，可在成癮的新生兒的血液中檢測到成癮藥物，并觀察到有關癥狀脂溶性較高或解離度較小的藥物更易通過胎盤屏障。

3、胎盤屏障和藥物分布第34頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二章化學結構與藥理活性

二、影響藥物到達作用部位的因素

（三）

藥物的蛋白結合藥物進入血液后與血漿蛋白的結合是影響藥物分布、代謝和排泄的重要因素。藥物與血漿蛋白的結合特點：

1、可逆的結合（多數是以氫鍵、范德華力、疏水鍵、離子鍵結合的）；2、結合物不能通透生物膜（藥物-蛋白結合物分子量大）；3、藥物-蛋白結合物沒有藥理活性；只有游離藥物才能通透生物膜，分布到生物作用部位，起到治療作用。第35頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二章化學結構與藥理活性

二、影響藥物到達作用部位的因素

（三）

藥物的蛋白結合藥物與蛋白結合對藥效的影響：在有蛋白結合時，藥物的作用強度及作用時間取決與游離藥物的濃度，而不取決于藥物的總濃度。藥物與蛋白結合對藥效的這種影響反映在P19的圖2-13中。第36頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第37頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第二章化學結構與藥理活性

二、影響藥物到達作用部位的因素（四）藥物的體內消除消除途徑？1、腎排泄（腎清除）主要排泄：水溶性藥物藥物的生物轉化產物高極性高電離第38頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月腎小球過濾——游離藥物被濾過；腎小管吸收

——親脂性藥物被腎小管重吸收；

——弱酸弱堿藥物的重吸收取決于尿液的pH，尿液的pH：4.5-8.0，不同的pH下解離度不同腎小管分泌——極性大的和離子型藥物被腎小管分泌，隨尿排出。消除過程第39頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二節(jié)藥物動力相的構效關系

二、影響藥物到達作用部位的因素

（四）藥物的體內消除注意：腎小管分泌為主動轉運，有競爭性如青霉素和丙磺舒（羧苯磺胺）都是有機酸，丙磺舒可競爭性抑制青霉素由腎小管分泌的主動轉運，從而減慢了青霉素的排泄，延長了青霉素在體內的作用時間。丙磺舒是青霉素的抗菌增效劑。第40頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二節(jié)藥物動力相的構效關系

二、影響藥物到達作用部位的因素

（四）藥物的體內消除2、藥物的膽汁排泄主要消除：在腸pH條件下以有機離子型存在的藥物或藥物的生物轉化物分子量小于300的藥物或藥物生物轉化物，一般不由膽汁排除。有的藥物可形成肝腸循環(huán)。

什么是肝腸循環(huán)？第41頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二節(jié)藥物動力相的構效關系

二、影響藥物到達作用部位的因素

（四）藥物的體內消除3、生物轉化藥物的生化轉化：藥物在體內酶的催化下發(fā)生化學變化，即藥物的代謝。藥物生物轉化的特點：幾乎所有的反應都使代謝產物的極性增強。藥物生物轉化的作用：代謝物的生物活性降低，極性增強，易于排泄。第42頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、影響藥物到達作用部位的因素

（四）藥物的體內消除

3、生物轉化影響藥物生物轉化的因素：1、物種的差異

——其代謝產物或代謝途徑、代謝速度有不同；2、物種的個體差異——代謝速度存在不同，這也是老人和兒童用藥的劑量與成人不同的原因之一第43頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第二章化學結構與藥理活性

三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系）問題提出：藥物的理化性質，如解離度、脂水分配系數等對藥物的吸收、分布、排泄、代謝——藥物動力相有影響。藥物的理化性質又取決于什么呢？

——取決于它的化學結構藥物的化學結構與藥物動力學的某些環(huán)節(jié)一定存在著構效關系。第44頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二章化學結構與藥理活

三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系）以具體實例來進行討論：（P21，圖2-14）苯唑青霉素（A）苯環(huán)上無氯原子鄰氯青霉素（B）苯環(huán)上連有一個氯原子雙氯青霉素（C）苯環(huán)上連有二個氯原子第45頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二章化學結構與藥理活性

三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系首先考察是否是吸收的影響：圖2-15，三種藥物口服500mg后的血藥水平：A<B<C

原因：是吸收好，還是消除慢，還是受體內分布的影響？圖2-16，三種藥物靜注500mg后的血藥水平：A<B<C，且差別很大，說明血藥水平的差別不是吸收的影響。計算三種藥物的吸收分數：吸收分數計算結果三種藥物的吸收分數都在（74%+6%）的范圍內，說明三種藥物的吸收沒有大的差別。第46頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二章化學結構與藥理活性

三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系圖2-17，三種藥物靜脈滴注（250mg/h）5小時內的血藥水平：A<B<C，且差別很大；計算其藥物動力學參數：Css、β、Vd穩(wěn)態(tài)血藥濃度：用藥量與消除量完全達到動態(tài)平衡時的血藥濃度。表觀分布容積：藥物在體內達到動態(tài)平衡時的血藥濃度與體內藥量的比值估計的一種容積。消除速率常數：單位時間內藥物消除的速度。分析β：A>B>C，隨著氯原子的增加，藥物的消除速度減慢；Vd：A>B=C，氯原子的存在使藥物在體內組織的分布量減??；Css:C>B>A，消除慢，組織分布少，血藥濃度必然高。第47頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第二章化學結構與藥理活性

三、構效關系（化學結構與藥物療效之間的關系上述結果說明：三種藥物血藥濃度的差別是由于各藥物的消除和分布不同所造成的，而這種消除和分布的不同，是由于藥物分子中氯原子數目的不同。

這一實例表明藥物的化學結構與藥物動力相的一些環(huán)節(jié)（代謝、分布）存在著構效關系。藥物的化學結構的變化可以引起藥物動力學性質（吸收速度、分布容積、代謝速度、血漿蛋白結合率、消除速率等）的變化。另一方面藥物的化學結構還影響著藥效相，從而改變藥物的藥效。第48頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二章化學結構與藥理活性

第三節(jié)藥效相的構效關系

問題：藥物產生藥效的機理是什么，藥物的化學結構對其藥理活性又有什么影響呢？將藥物分類進行討論。按藥物在體內的作用方式作用方式可將其分為兩大類：1、結構非特異性藥物——藥效的產生主要取決于藥物的理化性質，如pKa和lgP等，而與化學結構關系不大。原因：藥物產生藥效并不是藥物與特定受體相互作用的結果。第49頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二章化學結構與藥理活性

第三節(jié)藥效相的構效關系2、結構特異性藥物——藥物藥效的產生主要取決于藥物的化學結構（如特定的官能團、特定的基本結構、特定的立體結構——包括旋光異構、幾何異構、構象異構等）。原因：藥物產生藥效是藥物與靶組織的特定受體相互作用的結果。結構特異性藥物占藥物的大部。本節(jié)主要討論的是結構特異性藥物。第50頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二章化學結構與藥理活性

第三節(jié)藥效相的構效關系

首先來看一個實例：毛果蕓香堿

結構式見（2-4）

可以收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，即收縮瞳孔，降低眼內壓，臨床用于治療青光眼；阿托品

結構式見（2-5），可用于眼科治療睫狀肌炎和散瞳，作眼底檢查需散瞳。阿托品可以阻斷毛果蕓香堿的作用。Langley發(fā)現這兩種藥物作用于細胞的同一組成部分——M-膽堿受體。第51頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二章化學結構與藥理活性

第三節(jié)藥效相的構效關系受體(Receptor)：是指生物體細胞的一種組分，絕大部分受體是具有四級結構的蛋白質，部分為糖蛋白和脂蛋白，存在于細胞膜上并為膜的組成部分。當配基（藥物、激素、神經遞質、抗原等）與這一組分相互作用時，便開始一系列生化、生理或藥理變化。藥物與受體的相互作用就象鑰匙和鎖的關系，互相契合，具有高度的選擇性和專一性。第52頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二章化學結構與藥理活性

第三節(jié)藥效相的構效關系一、藥物—受體的相互作用藥物（注意：這里指結構特異性藥物）在體內產生藥效的條件：1、到達體內特定受體，這與藥物動力相有關。2、與受體發(fā)生特定的相互作用——即與特定受體結合。那么藥物為什么能與受體相互作用呢？第53頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

一、藥物—受體的相互作用

（一）親和力（Affinity）和內在活性（Intrinsicefficacy）1、藥物—受體的親和力1933年Ctark和Gaddum總結了大量實驗結果，提出了藥物與受體作用的“占領學說”，其要點為：藥物生物活性的大小與藥物占領受體的數量成正比；藥物與受體的結合是可逆的，并且服從于質量作用定律；藥物占領受體的數量取決于藥物濃度和受體總數。第54頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月根據占領學說，藥物與受體的作用就可用下式表示：

R+D[RD]E

R—ReceptorD—Drug[RD]—藥物—受體復合物E—EfficacyK1—[RD]締合速度常數K2—[RD]解離速度常數K3—內在活性常數K—平衡常數，定義為藥物—受體的親和力。K大，反應系統(tǒng)能量釋放多，藥物與受體親和力強。第55頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

一、藥物—受體的相互作用

（一）親和力（Affinity）和內在活性（Intrinsicefficacy）K值可通過實驗來測定。K值也可用藥物—受體復合物鍵型來估計。藥物—受體復合物的成鍵鍵型主要有：共價鍵；離子鍵；偶極鍵

（偶極—偶極鍵、離子—偶極鍵）；氫鍵；也屬偶極—偶極鍵疏水鍵；范德華力。藥物與受體可同時進行多種鍵合。見P21圖2-18，藥物與受體的鍵合類型

第56頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月2藥物的內在活性序號實驗材料

加入藥物

實驗現象分析1平滑肌(暫時存活的溶液中)加乙酰膽堿(1號藥物)平滑肌完全收縮k1>k2，生成RD，k3大，有激動效應E,2平滑?。〞簳r存活的溶液中)加2號藥物平滑肌未收縮K1<k2，k3=0，不生成RD，無生物效應，3平滑?。〞簳r存活的溶液中)1)加3號藥物2)加1號藥物1)無收縮2)無收縮k1>k2，生成RD，k3=0，阻斷激動效應E4平滑?。〞簳r存活的溶液中)1)加4號藥物2)加1號藥物1)收縮不完全2）維持原程度k1>k2，生成RD，k3小，激動效應E弱,藥物類型

親和力復合物內在活性

激動劑

拮抗劑部分激動劑無活性k1>k2+k3較大k1>k2+

k3=0k1>k2+k3較小k1<k2－—第57頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥物的類型激動劑：與受體有親和力（k1>k2），與受體形成復合物（RD），內在活性k3較大，使受體產生激動效應E，這種藥物我們稱它為受體激動劑。拮抗劑：與受體有親和力（k1>k2），能與受體結合，沒有內在活性，k3=0但能阻斷受體激動作用的藥物，我們稱它為受體阻斷劑或受體拮抗劑。部分激動劑：與受體有親和力，但激動受體作用弱，又能阻斷激動劑激動作用的藥物，我們稱它為部分激動劑或不完全激動劑。第58頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月3、影響藥效強弱的因素

（1）藥物與受體的作用方式1）構象誘導：使受體的結構發(fā)生構象變化，只形成一種構象，同與藥物完全結合2）構象選擇:

R+DKT+DR—活性形式受體

kRDkTDT—非活性形式受體

RDTDK—變構常數受體以兩種互變形式存在，并以非活性形式為主。激動劑與活性受體形式結合，產生生理效應，并促使受體構象向著活性形式轉變。第59頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月3、影響藥效強弱的因素

（2）藥物內在活性藥效強弱必須考慮藥物的內在活性，而與親和力無直接的關系。如激動劑和部分激動劑都能占具受體，與受體都有強的親和力，但部分激動劑的激動效應卻弱于激動劑。即使是都是激動劑，它們的激動作用也是有差異的，差異與親和力沒有直接的關系。見P22圖2-21。為什么?第60頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月P22圖2-21，一組膽堿模擬物與毒覃堿受體的構效關系第61頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月3、影響藥效強弱的因素

（3）受體數量受體數量對內在活性低的激動劑的作用影響顯著。從P26圖2-22中看出。第62頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月這是一個體外實驗，受體為制備的M膽堿受體，藥物為M膽堿受體激動劑——氯化氨膽堿（激動活性高），氧化震顫素（激動活性較低），藥物—受體復合物作用于豚鼠回腸（小腸的一部分）平滑肌，觀察其效應。受體數量

(a)>(b)>(c)從圖中看出在受體數量減少時，盡管增大藥物濃度，但兩種藥物的最大效應都表現為降低，而且激動活性較低的氧化震顫素效應顯著降低，甚至不產生效應?？梢钥闯鍪裁磫栴}藥物濃度(c)>(b)>(a)第63頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥物—受體的相互作用

（二）藥物作用的靶和機理

藥物作用的特定部位，也叫靶，可分為兩大類。見P27表2-13。膜和受體——也叫信使靶，藥物的作用與體內信號傳遞聯(lián)系；酶和其它靶分子------也叫非信使靶，它們主要與體內代謝有關。那么，藥物是怎樣與這兩大類靶作用呢？即藥物與這兩大類靶的作用機理是什么？現在我們通過一些實例來具體討論。第64頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥物—受體的相互作用

（二）藥物作用的靶和機理1、H2受體和H2受體拮抗劑

內源性配基：生物體內產生，能與特定受體結合的物質我們叫它為內源性配基，所有的受體都有其內源性配基。組胺是體內的內源性配基，組胺能以不同構象作用與不同的組胺受體，激動組胺受體產生激動效應。目前發(fā)現的組胺受體有三種亞型：H1受體；H2受體；H3受體。第65頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

一、藥物—受體的相互作用

（二）藥物作用的靶和機理

1、H2受體和H2受體拮抗劑

組胺作用于H2受體時，能刺激胃酸分泌，從而導致胃及十二指腸潰瘍。那么，我們要治療胃及十二指腸潰瘍，就必須尋找能拮抗組胺H2受體激動作用的拮抗劑，即這種藥物必須是?1）與組胺H2受體有親和力，占領組胺H2受體2）沒有組胺的內在活性，不能激動組胺H2受體H2受體拮抗劑第66頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

例:組胺H2受體拮抗劑的研制組胺H2受體拮抗劑1、選擇組胺為尋找抗?jié)兯幍某霭l(fā)點；3、改變側鏈，選擇一個不能和活性作用點位鍵合的基團；1）延長側鏈，選擇CH2的電子等排體S，主要是利于合成2）一個不能和活性作用點位鍵合的基團——硫尿——胍基，并在胍基上引入強吸電子的氰基降低起強堿性。2、引入非極性基團（發(fā)現5-甲基的取代限制了組胺側鏈的自由旋轉，使構象更適合和組胺H2受體鍵合）；第67頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

一、藥物—受體的相互作用

（二）藥物作用的靶和機理

2、作用于離子通道和膜的藥物興奮性細胞膜（神經細胞膜、心肌細胞膜）在膜兩側的離子（Na+、K+、Ca+）呈現不對稱分布，這些離子通過膜上的離子通道向膜內或膜外流動，刺激興奮性細胞，從而產生某些生理效應。有些藥物能控制離子通道的開放或關閉，調節(jié)膜兩側的離子流量和分布，從而調節(jié)某些生理功能，起到治療疾病的作用。如鈣離子拮抗劑——硝苯地平等第68頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

一、藥物—受體的相互作用

（二）藥物作用的靶和機理

3、酶(Xanthineoxidase)抑制劑

——作用于非信使靶的藥物。例：黃嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase)及其抑制劑黃嘌呤氧化酶可以使嘌呤化合物降解為最終產物尿酸。嘌呤化合物若代謝紊亂，則會使尿酸增多，在關節(jié)、腎等組織器官中蓄積，引起痛風。從AMP降解代謝為尿酸的過程見P28圖2-24。而黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌呤醇，可與黃嘌呤氧化酶的活性部位結合，抑制了酶的活性，從而抑制了尿酸的合成，起到調節(jié)體內尿酸的作用。第69頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

一、藥物—受體的相互作用

（二）藥物作用的靶和機理

4、作用于細菌細胞壁的藥物提問：細菌細胞壁的作用？細菌細胞壁的主要成分？細菌有堅韌的細胞壁，以抗御胞內的高滲透壓，保持它的形態(tài)結構，不受周圍低滲環(huán)境的影響。細胞壁的主要成分是肽聚糖。第70頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月β—內酰胺抗生素β—內酰胺抗生素具有β—內酰胺環(huán)，與連接N-乙酰胞壁酸的五肽的最后二肽——D-丙氨酰-D-丙氨酸的構象相似，這樣β—內酰胺抗生素可作為錯誤底物與D-丙氨酰-D-丙氨酸轉肽酶（PBP）反應，并且使酶不能復活，干擾了PBP交叉聯(lián)結的轉肽作用，使細胞壁肽聚糖合成受阻，造成細胞壁缺損，細菌細胞失去保護屏障，低滲環(huán)境中大量水分滲入菌體內，使細菌腫脹、變形、破裂而死亡哺乳動物和真菌無細胞壁結構，因此β—內酰胺抗生素對人類毒性小?！嗯cβ—內酰胺抗生素作用的靶受體是PBP。第71頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二章化學結構與藥理活性

第三節(jié)藥效相的構效關系

二、藥物的化學結構問題問題的提出：藥物要與受體作用生成藥物—受體復合物，藥物就必須具備與受體結合所需要的性質。什么性質呢？（一）藥效團藥效團：能與受體結合的藥物中具有的特征化的三維結構要素的組合。第72頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第三節(jié)藥效相的構效關系

二、藥物的化學結構問題

（一）藥效團藥效團有兩種類型：1、具有相同藥理作用的類似物，其藥物分子中，具有某種基本結構。很多類藥物都可以找出基本結構，如：

磺胺類藥物青霉素類藥物((Penicillins)(Sulfa-drugs)第73頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)藥效相的構效關系

二、藥物的化學結構問題

（一）藥效團2、具有相同的藥理作用，可以與同一受體結合，但分子的化學結構完全不同。如嗎啡和哌替定（均為鎮(zhèn)痛藥）；可卡因與普魯卡因（均為局麻藥）。

嗎啡(Morphine)哌替定（Pethidine)第74頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第三節(jié)藥效相的構效關系

二、藥物的化學結構問題

（二）藥物的立體因素藥物的立體因素影響它與受體的結合，影響著藥物的藥理活性。藥物的立體因素主要有：光學異構；幾何異構；構象異構。第75頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第三節(jié)藥效相的構效關系

二、藥物的化學結構問題

（二）藥物的立體因素1、光學異構對藥理活性的影響分4種情況：1）一對光學異構體的藥理活性等同原因：受體對藥物的對映體沒有選擇，手性碳不是藥物與受體的部位主要作用。如抗組胺藥異丙嗪,（P30）。第76頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)藥效相的構效關系

二、藥物的化學結構問題

（二）藥物的立體因素2）一對光學異構體的活性強弱不同如β—受體阻斷劑普萘洛爾（P31）。，它的左旋體有抗心律失常、抗心絞痛、抗高血壓的藥理作用，而右旋體活性弱于左旋體。第77頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月二、藥物的化學結構問題

（二）藥物的立體因素

1、光學異構對藥理活性的影響3）一對光學異構體具有相反的藥理活性這種實例較少。4）一對光學異構體具不同類型的活性右丙氧芬（下圖）有較強的鎮(zhèn)痛活性，幾乎沒有鎮(zhèn)咳作用；左丙氧芬有很弱的鎮(zhèn)痛活性，卻有強烈的鎮(zhèn)咳作用。第78頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、藥物的化學結構問題

（二）藥物的立體因素

2、幾何異構對藥理活性的影響1）幾何異構體的活性強弱不同如甾體激素—乙烯雌酚E-構型（反式構型）為活性構型Z-構型（順式構型）沒有活性。2）一對幾何異構體具不同類型的活性如：氯丙硫安E-構型是H1受體拮抗劑，可抗過敏；Z-構型則作用于多巴胺，為抗精神病藥。第79頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月

第三節(jié)藥效相的構效關系

二、藥物的化學結構問題

（二）藥物的立體因素3、構象異構對藥理活性的影響藥物與受體相互作用時，藥物和受體都會發(fā)生構象變化。藥物的活性構象：

藥物與受體結合時的構象稱為藥物的活性構象或叫藥效構象。注意：藥物只能以藥效構象與受體結合藥效構象可以是最低能量構象，也可以是非最低能量構象。第80頁，課件共90頁，創(chuàng)作于2023年2月