第一節(jié)麻醉藥課件

第一章麻醉藥2013年3月1日（星期一）第一章麻醉藥2013年3月1日（星期一）麻醉藥的分類及其定義麻醉藥全身麻醉藥（generalanesthetics)局部麻醉藥（localanesthetics)一類局部應(yīng)用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷神經(jīng)沖動發(fā)放與傳導(dǎo)，使人在意識清醒的條件下引起局部組織感覺暫時消失的藥物。一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可逆性地引起意識、感覺和反射喪失，從而可實施外科手術(shù)的藥物。麻醉藥的分類及其定義麻醉藥全身麻醉藥（generalane第一節(jié)麻醉藥課件

局部麻醉方法表面麻醉：

使用穿透性強的局麻藥噴涂在粘膜表面，使粘膜下感覺神經(jīng)末梢產(chǎn)生麻醉。浸潤麻醉：

選用毒性較小的局麻藥注射到皮下肌肉部位，使感覺神經(jīng)末梢麻醉。傳導(dǎo)麻醉：

將局麻藥注于神經(jīng)干或神經(jīng)叢周圍，阻滯神經(jīng)沖動傳導(dǎo)，使其支配的部位產(chǎn)生麻醉。蛛網(wǎng)膜下腔麻醉：

將局麻藥注射到腰椎蛛網(wǎng)膜下腔，使該部位的脊神經(jīng)根麻醉。硬脊膜外麻醉：

將局麻藥注入硬膜外腔。使該藥沿著神經(jīng)鞘擴散，穿過椎間孔阻斷神經(jīng)根。局部麻醉方法局麻藥的作用機制可能是本藥通過與神經(jīng)細(xì)胞膜上鈉通道內(nèi)側(cè)的受體結(jié)合，改變鈉通道蛋白構(gòu)像，使鈉通道閘門關(guān)閉，阻斷Na+內(nèi)流，降低動作電位，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，使局部痛覺消失。

局麻藥的作用機制可能是本藥通過與神經(jīng)細(xì)胞膜上鈉通道內(nèi)側(cè)的全麻藥的分類全身麻醉藥局部麻醉藥：重點講授內(nèi)容吸入麻醉藥靜脈麻醉藥全麻藥的分類吸入麻醉藥靜脈麻醉藥根據(jù)全麻藥的給藥途徑分類吸入性麻醉藥靜脈麻醉藥經(jīng)呼吸道吸入而產(chǎn)生全麻作用由靜脈直接注入而產(chǎn)生全麻作用根據(jù)全麻藥的給藥途徑分類吸入性麻醉藥靜脈麻醉藥經(jīng)呼吸道吸入而全麻藥的目的滿足手術(shù)的四要素鎮(zhèn)痛完全意識喪失肌肉松弛反射遲鈍全麻藥的目的滿足手術(shù)的四要素鎮(zhèn)痛完全脂水分配系數(shù)

（Lipo-hydro-partitioncoefficient）化合物在脂相和水相間達到平衡的濃度比值。通常是以化合物在有機相中的濃度為分子，在水相中的濃度為分母。P=CO/Cw脂水分配系數(shù)

（Lipo-hydro-partitionc對脂溶性的要求親脂部分和親水部分須有適當(dāng)?shù)钠胶猕C有一定的脂溶性才能穿透神經(jīng)細(xì)胞膜到達作用部位。–脂溶性太大,不能維持足夠長的作用時間易于穿透血管壁,藥物易被血流帶走使局部濃度很快降低。

對脂溶性的要求親脂部分和親水部分須有適當(dāng)?shù)钠胶庾钚》闻轁舛?MAC,mininumalveolarconcentration)

在一個大氣壓下，能使50%病人痛覺消失的肺泡氣體中麻醉藥的濃度稱為MAC。各藥都有其恒定的數(shù)值，它反映各藥的麻醉強度，MAC數(shù)值越低，反映藥物的麻醉作用越強。

血/氣分布系數(shù)（吸入性麻醉藥的溶解度常用此系數(shù)來表示）：血中藥物濃度與吸入氣體中藥物濃度達平衡時的比值。該系數(shù)越大，誘導(dǎo)緩慢，蘇醒較長。

腦/血分布系數(shù)

腦中藥物濃度與血中藥物濃度達平衡時的比值。該系數(shù)大的藥物，易進入腦組織，麻醉作用強。

最小肺泡濃度(MAC,mininumalveolarc常用吸入性麻醉藥麻醉乙醚氟烷恩氟烷氧化亞氮常用吸入性麻醉藥靜脈麻醉藥靜脈麻醉藥超短效類藥物，脂溶性高，易透過血腦屏障硫噴妥鈉5，5取代硫代巴比妥類藥物超短效類藥物，脂溶性高，易透過血腦屏障硫噴妥鈉5，5取代硫代巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)通式巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)通式重點藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容結(jié)構(gòu)與命名發(fā)現(xiàn)合成理化性質(zhì)：與藥物保存，質(zhì)量檢驗密切相關(guān)作用和代謝同類藥物：學(xué)習(xí)重點藥物的基礎(chǔ)上學(xué)習(xí)藥物的構(gòu)效關(guān)系重點藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)確定性質(zhì)，性質(zhì)確定用途其合成，理化性質(zhì)，作用和代謝都由其結(jié)構(gòu)確定，因此研究某種藥的結(jié)構(gòu)是最重要的。結(jié)構(gòu)確定性質(zhì)，性質(zhì)確定用途其合成，理化性質(zhì)，局部麻醉藥分類酯類（普魯卡因）酰胺類（利多卡因）氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類其它類重點局部麻醉藥分類酯類（普魯卡因）其它類重點與全身麻醉藥的區(qū)別局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，不需要通過血腦屏障；對脂溶性的要求與全身麻醉藥不同。與全身麻醉藥的區(qū)別局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，不局麻藥酯類具有-COO-基團酰胺類具有-CONH-基團化學(xué)結(jié)構(gòu)代表藥物普魯卡因丁卡因利多卡因布比卡因局部麻醉藥的分類局麻藥酯類酰胺類化學(xué)結(jié)構(gòu)代表藥物普魯卡因利多卡因局部麻醉藥的酯類代表藥物：鹽酸普魯卡因（通用名）

(procainehydrochloride)商品名：鹽酸奴佛卡因化學(xué)名稱：酯類代表藥物：鹽酸普魯卡因（通用名）結(jié)構(gòu)與命名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽構(gòu)成酯的兩部分結(jié)構(gòu)與命名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽構(gòu)成酯結(jié)構(gòu)特點苯甲酸氨基醇構(gòu)成酯的兩部分結(jié)構(gòu)特點苯甲酸氨基醇構(gòu)成酯的兩部分發(fā)現(xiàn)從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進行藥物化學(xué)研究的經(jīng)典案例。古柯樹葉中演變而來可卡因雙環(huán)酯酯發(fā)現(xiàn)從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進行可卡因雙環(huán)酯酯可卡因的缺點1.具有成癮性及其它一些毒副反應(yīng)

致變態(tài)反應(yīng)組織刺激性水溶液不穩(wěn)定酯基2.來源有限，價格高可卡因的缺點1.具有成癮性及致變態(tài)反應(yīng)酯基2.來源有限，可卡因的結(jié)構(gòu)剖析給它徹底水解愛康寧苯甲酸甲醇與其它羧酸成酯

麻醉作用降低或者完全消失證實了苯甲酸酯的局麻作用可卡因的結(jié)構(gòu)剖析給它徹底水解愛康寧苯甲酸甲醇與其它羧酸成酯托哌卡因結(jié)構(gòu)中只存在苯甲酸酯結(jié)構(gòu)，而不存在羧酸甲酯基具有局麻作用證實了苯甲酸酯的局麻作用托哌卡因結(jié)構(gòu)中只存在苯甲酸酯結(jié)構(gòu)，而不存在羧酸甲酯基具有局麻簡化愛康寧的結(jié)構(gòu)а-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因，都具有局部麻醉作用α-優(yōu)卡因β-優(yōu)卡因莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)不是非必要的簡化愛康寧的結(jié)構(gòu)а-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因，都具有局部麻醉作用α甲氧羰基和N-CH3的去除；四氫吡咯環(huán)的開裂仍有局麻作用進一步證明了苯甲酸酯的重要性甲氧羰基和N-CH3的去除；四氫吡咯環(huán)的開裂苯甲酸酯類的研究苯甲酸酯類的研究氨基苯甲酸酯類的研究奧索卡因新奧索仿*但是溶解度小，不能注射可考慮做成鹽酸性太強也不能使用

(因弱酸強堿鹽)

氨基苯甲酸酯類的研究奧索卡因新奧索仿*但是溶解度小，不能注對其側(cè)鏈進行改進合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考慮到Cocaine分子中醇胺的存在1904年得到Procaine對其側(cè)鏈進行改進合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯氨代烷基側(cè)鏈（需認(rèn)識其重要性）Ecgonine結(jié)構(gòu)氨代烷基側(cè)鏈Cocaine結(jié)構(gòu)中復(fù)雜的Ecgonine結(jié)構(gòu)只不過相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈的作用氨代烷基側(cè)鏈（需認(rèn)識其重要性）Ecgonine結(jié)構(gòu)氨代烷基側(cè)臨床應(yīng)用（Procaine）至今仍為臨床廣泛使用的局麻藥具有良好的局麻作用，毒性低、無成癮性用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法臨床應(yīng)用（Procaine）至今仍為臨床廣泛使用的局麻藥合成兩種合成路線：1）按順序，I+II+III或者2）I+(II+III)IIIIII合成兩種合成路線：IIIIII合成路線合成路線理化性質(zhì)1.性狀4.水解性2.還原性3.鑒別反應(yīng)（藥品分析中起到重要的作用）理化性質(zhì)1.性狀1.性狀白色結(jié)晶或者結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻醉感。m.p.154—157℃易溶于水（1:1），略溶于乙醇（1:30），微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚其0.1M水溶液PH=6.0，呈中性反應(yīng)1.性狀白色結(jié)晶或者結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻醉感2.鹽基（freebase）水溶液加氫氧化鈉溶液，析出油狀的procaine，放置后形成結(jié)晶（m.p57-59℃）△pka(HB+)8.82.鹽基（freebase）水溶液加氫氧化鈉溶液，析出油3.還原性對光線敏感（與苯胺結(jié)構(gòu)有關(guān)），宜避光儲存3.還原性對光線敏感（與苯胺結(jié)構(gòu)有關(guān)），宜避光儲存4.水解性酸、堿、體內(nèi)酯酶均能促使水解NaOH4.水解性酸、堿、體內(nèi)酯酶均能促使水解NaOH水解性總結(jié)酯易于水解，易受到酸、堿和酶的影響。加熱也會促使其水解上述反應(yīng)過程也可用于procaine的鑒別反應(yīng)反映了procaine遇到酸堿后水解失效水解性總結(jié)酯易于水解，易受到酸、堿和酶的影響。加熱也會促使其5.鑒別反應(yīng)Procaine顯示芳伯胺的反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮染料5.鑒別反應(yīng)Procaine顯示芳伯胺的反應(yīng)6.體內(nèi)代謝體內(nèi)可能在酶的作用下，水解成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可通過尿排出，或形成結(jié)合物后排出后者30%隨尿排出。其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出對氨基苯甲酸二乙氨基乙醇6.體內(nèi)代謝體內(nèi)可能在酶的作用下，水解成對氨基苯甲酸和二乙7.Procaine的結(jié)構(gòu)改造其缺點水解后失效酯類局部麻醉作用持續(xù)時間短對氨基苯甲酸二乙氨基乙醇解決辦法？7.Procaine的結(jié)構(gòu)改造其缺點對氨基苯甲酸二乙氨基乙解決辦法苯環(huán)上的變化碳鏈上的變化氨基側(cè)鏈的變化解決辦法苯環(huán)上的變化碳鏈上的變化氨基側(cè)鏈的變化苯環(huán)上的變化苯環(huán)上可以做一些取代基位阻：取代基鄰位or大一些取代基會產(chǎn)生位阻導(dǎo)致酯基的水解減慢局麻作用增強作用時間延長苯環(huán)上的變化苯環(huán)上可以做一些取代基導(dǎo)致酯基的水解減慢局麻作用苯環(huán)上的變化：案例均比procaine麻醉作用強，作用時間延長，主要用于浸潤麻醉苯環(huán)上的變化：案例均比procaine麻醉作用強，作用時間延碳鏈的變化碳鏈上增加側(cè)鏈，或者碳鏈加長，增加其位阻，降低酯的水解而增強其穩(wěn)定性碳鏈上引入甲基，麻醉作用延長因立體障礙使酯鍵不易水解徒托卡因(tutocaine)二甲卡因(dimethocaine)碳鏈的變化碳鏈上增加側(cè)鏈，或者碳鏈加長，增加其位阻，降低酯的氨基側(cè)鏈的變化布他卡因哌啶卡因氨基側(cè)鏈的變化布他卡因哌啶卡因?qū)ξ话被淖兓瘜σ已蹩ㄒ颍╬arethoxycaine）對位氨基以烷氧基取代丁卡因（tetracaine）對位氨基被烷基取代局麻作用比procaine增強10倍，穿透力較強，用于浸潤麻醉和眼膜表面麻醉局麻作用與氨基化合物相似對位氨基的變化對乙氧卡因（parethoxycaine）丁卡羧酸酯中-O-的取代普魯卡因硫卡因局麻作用較procaine強，毒性增大，因毒性大，已停用*-O-與–S-為二價生物電子等排體羧酸酯中-O-的取代普魯卡因硫卡因*-O-與–S-為二酰胺類(代表藥：利多卡因)基本結(jié)構(gòu)酰胺鍵代替酯鍵氨基和羰基的位置互換使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分酰胺類(代表藥：利多卡因)基本結(jié)構(gòu)鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)與命名N-（2,6二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽-水合物鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)與命名N-（2,6二甲苯基）-2-（二乙氨基結(jié)構(gòu)特點酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個鄰位均有甲基，具有空間位阻減少其水解（使lidocaine的酸or堿性溶液均不易水解）作用時間延長

作用強度也增強但不幸的是毒性增強結(jié)構(gòu)特點酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定減少其水解（使lidocaine的酸發(fā)現(xiàn)1936年合成異蘆竹堿，發(fā)現(xiàn)一個中間體有麻醉作用（發(fā)現(xiàn)途徑不明確）1953年合成從53個類似化合物，篩選出利多卡因發(fā)現(xiàn)1936年合成異蘆竹堿，發(fā)現(xiàn)一個中間體有麻醉作用（發(fā)現(xiàn)途利多卡因的臨床應(yīng)用除了局部麻醉作用也是心血管系統(tǒng)藥具有抗心律失常作用，尤其對室性心律失常療效較好。作用時間短暫、無蓄積性、不抑制心肌收縮力，治療量下血壓不降低。1960年以后，靜脈注射用于治療室性心動過速和頻發(fā)室性早搏。鈉離子通道阻滯劑利多卡因的臨床應(yīng)用除了局部麻醉作用合成合成方法是I+II+III為什么？

IIIIIIII+III+II+III合成合成方法是I+II+III為什么？合成路線（鹽酸利多卡因）122合成路線（鹽酸利多卡因）122代謝途徑體內(nèi)在酶的作用下會代謝但是，苯環(huán)上有兩個甲基而具有空間位阻，不易受酶的影響。利多卡因在體內(nèi)大部分由肝臟代謝（見下頁）代謝途徑體內(nèi)在酶的作用下會代謝Lidocaine在肝臟的代謝Lidocaine在肝臟的代謝其他酰胺類局麻藥（Lidocaine的類似藥）其他酰胺類局麻藥（Lidocaine的類似藥）其他類用其它連接基代替酯鍵或酰胺鍵，有些也具有局麻活性。氨基酮類（去掉①的O）氨基醚類（去掉②的O）氨基甲酸酯類

①②其他類用其它連接基代替酯鍵或酰胺鍵，有些也具有局麻活性。①②氨基酮類①②1-(4-丁氧苯基)-3-（1-哌啶基）-1-丙酮鹽酸鹽

鹽酸達克羅寧普魯卡因①-CH2--O-氨基酮類①②1-(4-丁氧苯基)-3-（1-哌啶基）-1-丙作用特點（鹽酸達克羅寧）很強的表面麻醉作用（氨