低分子肝素抗凝治療在ACS中的應(yīng)用課件

低分子肝素抗凝治療

在ACS中的應(yīng)用低分子肝素抗凝治療

在ACS中的應(yīng)用動脈粥樣血栓形成與心血管事件正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/裂隙和血栓形成心肌梗死缺血性腦卒中TIA

危重的下肢缺血臨床無癥狀心血管死亡年齡增長穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛}ACS動脈粥樣血栓形成與心血管事件正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊凝血與抗凝系統(tǒng)內(nèi)源性外源性Va纖維蛋白VIIIaXIIaXIaIXaVIIa-IIIXaIIa纖維蛋白原蛋白C/蛋白S組織因子途徑抑制物抗凝血酶凝血與抗凝系統(tǒng)內(nèi)源性外源性Va纖維蛋白VIIIaXIIaXIXa啟動階段少量凝血酶IXIIIXIXaIIaVIIIXVIIaTFVVaXXa損傷部位MonroeDMetal.ArteriosclerThrombBiol2002;22:1381-9TFPIorAT成纖維細(xì)胞vWF血小板活化Xa啟動階段少量凝血酶IXIIIXIXaIIaVIIIXVIXIa少量凝血酶IIaVVIIIvWFvWFVIIIaIXVaIXXIa活化的血小板爆破階段MonroeDMetal.ArteriosclerThrombBiol2002;22:1381-9XIa少量凝血酶IIaVVIIIvWFvWFVIIIaIXVIXaVIIIaIXVaIXXIaIX活化的血小板XXa大量凝血酶IIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaII形成階段MonroeDMetal.ArteriosclerThrombBiol2002;22:1381-9IXaVIIIaIXVaIXXIaIX活化的血小板XXa大量凝血理論的現(xiàn)代觀點(diǎn)凝結(jié)物的產(chǎn)生分三步I:啟動階段II:爆破階段III:形成階段不是一個簡短的過程啟動因素是組織因子暴露凝血酶啟動血小板的活化,血小板表面是凝血活動的中心舞臺

凝血因子的集合處促使大量凝血酶產(chǎn)生MonroeDMetal.ArteriosclerThrombBiol2002;22:1381-9凝血理論的現(xiàn)代觀點(diǎn)凝結(jié)物的產(chǎn)生分三步MonroeDMet急性冠脈綜合癥UA/NSTEMI介入治療STEMI

相關(guān)疾病抗凝治療進(jìn)展急性冠脈綜合癥相關(guān)疾病抗凝治療進(jìn)展Cairnsetal.Chest.1998;114(5):611-633UA/NQMI的推薦治療抗凝治療肝素、低分子肝素抗血小板治療阿司匹林噻氯吡啶氯吡格雷糖蛋白IIb-IIIa受體抑制劑介入治療PTCACABG抗心肌缺血治療硝酸脂?-受體阻滯劑鈣拮抗劑吸氧Cairnsetal.Chest.1998;114(急性冠脈綜合征（ACS）治療法則體檢,ECG監(jiān)測,采血無持續(xù)ST段升高GPIIb/IIIa拮抗劑冠脈造影低危高危陽性兩次陰性負(fù)荷試驗、冠脈造影低分子肝素或普通肝素,阿司匹林*,

氯吡格雷*,Beta受體阻斷劑,硝酸脂第二次肌鈣蛋白測量*除非計劃5天內(nèi)進(jìn)行冠脈搭橋術(shù).急性冠脈綜合征（ACS）治療法則體檢,ECG監(jiān)測,采血無持續(xù)Cairnsetal.Chest.1998;114(5):611-633低分子肝素急性期抗凝治療（0－8天）低分子肝素延長期抗凝治療（8天以后）UA/NQMI的抗凝治療Cairnsetal.Chest.1998;114(LMWH在UA/NQMI的臨床研究Cairnsetal.Chest.1998;114(5):611-633FRISC,FRIC,FRISCIIESSENCE,TIMI11B,A-Z,SynergyFRIX.I.SLMWH在UA/NQMI的臨床研究Cairnsetal.急性期抗凝治療低分子肝素與普通肝素比較死亡/心梗終點(diǎn)（5項研究，N=12,171）低分子肝素普通肝素OR95%CIFRIC3.9%3.6%1.090.64~1.87ESSENCE1.1%1.3%0.830.43~1.58TIMI11B1.7%2.1%0.790.50~1.24FRAXIS3.0%3.1%0.950.63~1.44薈萃分析2.2%2.3%0.880.69~1.120.1110低分子肝素更好普通肝素更好Eikelboometal,Lancet2000;355:1936-1942急性期抗凝治療死亡/心梗終點(diǎn)（5項研究，N=12,171）低SYNERGY:Majorclinicalendpointsat30days

EndpointEnoxaparinUnfractionatedheparinSignificantDeath/MI(primaryendpoint)(%)1414.5NoDeath(%)3.23.1NoMI(%)11.712.7NoStroke1.00.9NoHemorrhagicstroke(%)<0.1<0.1NoMahaffeyKandFerguson

J.AmericanCollegeofCardiology2004ScientificSessions;Mar7-10,2004;NewOrleans,LA.

HighriskACSpatient(n=8000),>=2ofthefollowing:age>60,STor,+CKMBorTnTSYNERGY:MajorclinicalendpoA-ZPartI:PrimaryEndPoint

Intention-To-TreatPrimaryhypothesistested:Enoxaparinisnon-inferiortounfractionatedheparinfordeath/MI/refractoryischemiaEndpointEnoxaparinUFHHazardRatioP-valueDeath/MI/refractoryischemia

8.4%9.4%0.880.23ACC2003A-ZPartI:PrimaryEndPoint急性期抗凝治療薈萃試驗結(jié)果

“在UA/NSTEMI患者，急性期皮下LMWH與靜脈普通肝素比較，其療效至少等同或好于普通肝素，安全性相當(dāng)，使用更方便”急性期抗凝治療薈萃試驗結(jié)果“在UA/NSTEMI患者UA/NQMI的抗凝治療低分子肝素急性期抗凝治療（0－8天）低分子肝素延長期抗凝治療（8天以后）UA/NQMI的抗凝治療低分子肝素急性期抗凝治療（0－8天急性期抗凝治療停止后心血管事件出現(xiàn)反彈未發(fā)生事件比例（％）10080900604003691215183090（天）安慰劑ASA肝素ASA＋肝素P.Throuxetal.NEnglJMed1992;327:141-5z肝素治療停止延長抗凝治療時間的理論基礎(chǔ)急性期抗凝治療停止后心血管事件出現(xiàn)反彈未發(fā)生事件比例（％）1急性期后患者仍處于不穩(wěn)定的高危狀態(tài)延長抗凝治療時間的理論基礎(chǔ)急性期后患者仍處于不穩(wěn)定的高危狀態(tài)延長抗凝治療時間的理論基礎(chǔ)ACS患者血液持續(xù)處于不穩(wěn)定的高凝狀態(tài)“發(fā)生不穩(wěn)定心絞痛和急性心肌梗死的患者，急性期治療后，其血漿中凝血酶原片斷1+2和血纖維蛋白肽A（FPA）濃度依然顯著高于穩(wěn)定性心絞痛患者及健康個體（P<0.001），這種不穩(wěn)定的高凝狀態(tài)會持續(xù)六個月”MerliniPA,etal.Circulation.1994;90:61-68。延長抗凝治療時間的理論基礎(chǔ)ACS患者血液持續(xù)處于不穩(wěn)定的高凝狀態(tài)“發(fā)生不穩(wěn)定心絞痛和急總結(jié)：延長抗凝治療時間的理論基礎(chǔ)

在冠狀動脈事件發(fā)生后，部分患者升高的凝血活性會持續(xù)存在3-6個月急性期強(qiáng)化抗凝治療停止后，患者自身的凝血活性的反應(yīng)性升高LMWH自身的優(yōu)越性為延長期治療提供了可能性總結(jié)：延長抗凝治療時間的理論基礎(chǔ)

在冠狀動脈事件發(fā)生后，部分LMWH關(guān)于延長期抗凝治療的臨床研究FRAX.I.S(1998)那屈肝素關(guān)于ACS急性期、延長期治療的研究TIMI11B(1999年)依諾肝素關(guān)于ACS延長期治療研究

FRISCII(2000年)法安明關(guān)于ACS延長期抗凝治療的研究LMWH關(guān)于延長期抗凝治療的臨床研究FRAX.I.S(19FRAX.I.S研究目的那屈肝素能否安全有效用于ACS患者，急性期6天和延長期14天。設(shè)計前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心n=3468例入選發(fā)病48h內(nèi)的患者觀察終點(diǎn)和出血發(fā)生到3個月FRAX.I.S研究目的FRAX.I.S：研究設(shè)計安慰劑5000IU普通肝素靜脈入壺后1250IU/h靜滴，監(jiān)測APTT值并控制在正常值1.5-2.5倍靜脈BOLUS后那屈肝素87IU/kg/12h皮下注射BID不穩(wěn)定性心絞痛，非Q波心梗發(fā)病48小時內(nèi)急性期6天延長期14天安慰劑N=346887IU/kg/12h皮下注射BID隨訪3個月FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562靜脈BOLUS后那屈肝素87IU/kg/12h皮下注射BIDFRAX.I.S：研究設(shè)計安慰劑5000IU普通肝素靜脈靜FRAXIS：6天、14天時心臟事件發(fā)生率無顯著差異那屈肝素6天組、14天組與普通肝素組，在6天、14天時，心臟事件發(fā)生率無顯著差異FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562FRAXIS：6天、14天時心臟事件發(fā)生率無顯著差異那屈肝素FRAXIS：3個月時那屈肝素組心血管事件顯著增加3個月時，速壁林14天組，死亡和心梗/再發(fā)心絞痛/緊急血運(yùn)重建發(fā)生率顯著增加死亡和心梗/再發(fā)心絞痛/緊急血運(yùn)重建發(fā)生率（％）55％54.4%58.8%P=0.03肝素組速壁林6天組速壁林14天組FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-15625153555759FRAXIS：3個月時那屈肝素組心血管事件顯著增加3個月時，F(xiàn)RAXIS：那屈肝素組出血事件顯著增多14天時嚴(yán)重出血事件：那屈肝素14天組顯著大于其他兩組P=0.003501.02.03.04.0嚴(yán)重出血事件發(fā)生率（％）1.5%1.6%3.5%肝素組那屈肝素6天組那屈肝素14天組FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562FRAXIS：那屈肝素組出血事件顯著增多14天時嚴(yán)重出血事件FRAX.I.S：研究結(jié)論那屈肝素不適合ACS患者延長期治療那屈肝素未被美國FDA批準(zhǔn)用于ACSFRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562FRAX.I.S：研究結(jié)論那屈肝素不適合ACS患者延長期治TIMI11B：研究設(shè)計依諾肝素固定劑量<65kg >65kg40mg60mgq12h依諾肝素30mgIV+1.0mg/kg/12hSC普通肝素70U/kgIV+15U/Kg/hIV不穩(wěn)定性心絞痛非Q波心梗發(fā)病24小時內(nèi)急性期最短72h,最長8天慢性期固定劑量安慰劑SCq12h43天N=3,910延長35天AntmanEM,etal.

Circulation1999;100:1593-1601TIMI11B：研究設(shè)計依諾肝素固定劑量依諾肝素普通肝TIMI11B：依諾肝素43天時降低三聯(lián)終點(diǎn)

RRR=12%P

=0.04919.6%17.3%

0481216200816243240普通肝素

安慰劑依諾肝素60%14.5%12.4%RRR=15%P

=0.048死亡/心梗/緊急血運(yùn)重建發(fā)生率（％）天數(shù)AntmanEM,etal.Circulation1999;100:1593-1601TIMI11B：依諾肝素43天時降低三聯(lián)終點(diǎn)

RRR=AntmanEM,etal.

Circulation1999;100:1593-1601TIMI11B：延長期依諾肝素組大出血危險明顯增加時間出血事件普通肝素（n=1936）依諾肝素（n=1938）P值72小時大出血14(0.7)16(0.8)0.714小出血45(2.3)99(5.1)<0.001初次入院末大出血19(1.0)29(1.5)0.143小出血48(2.5)176(9.1)<0.001安慰劑（n=1936）依諾肝素（n=1938）P值8天～43天大出血18(1.5)34(2.9)0.021小出血62(5.2)227(19.3)<0.001AntmanEM,etal.CirculationTIMI11B：研究結(jié)果（延長期）

ACS延長期依諾肝素延長使用，獲益無繼續(xù)擴(kuò)大嚴(yán)重出血事件，依諾肝素組顯著大于安慰劑組AntmanEM,etal.

Circulation1999;100:1593-1601TIMI11B：研究結(jié)果（延長期）ACS延長期AntmaFRISCII：研究目的

目的：評價法安明在ACS延長期治療是否可帶來更多的受益，其合適的時限及劑量是多少比較積極血運(yùn)重建與保守治療效果的差別前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(n=3489)FRISCII：研究目的目的：FRISCII：研究設(shè)計在3,489例不穩(wěn)定心絞痛和非Q波心肌梗死患者應(yīng)用法安明和安慰劑對照的前瞻、隨機(jī)、雙盲研究FRISCIIInvestigators.Lancet.1999;354:701-715.有禁忌癥，被分入非介入治組（N=1032）非介入治療（N＝1235）介入治療（N＝1222）法安明組安慰劑組法安明組安慰劑組法安明組安慰劑組90天5－7天1天延長期法安明5000IU/7500IU/12H隨機(jī)分組治療無禁忌癥，被隨機(jī)分至：－－介入治療－－非介入治療急性期法安明120IU/kg/12H入院前48h有癥狀主要終點(diǎn)二級終點(diǎn)FRISCII：研究設(shè)計在3,489例不穩(wěn)定心絞痛和非Q波FRISCII：法安明?顯著降低非介入治療組二聯(lián)終點(diǎn)9080706050403020100012345678910雙盲治療時間（天）死亡/心梗發(fā)生率（%）3.1%P=0.0025.9%6.7%P=0.178.0%法安明安慰劑47％19％雙盲階段，非介入治療的患者：30天時，死亡和急性心梗相對危險性下降47%(P=0.002)90天時，死亡和急性心梗相對危險性下降19%(P=0.17)Hustedetal.Clincardiol.2001;24:492－499FRISCII：法安明?顯著降低非介入治療組二聯(lián)終點(diǎn)9080FRISCII：法安明?顯著降低非介入治療組三聯(lián)終點(diǎn)4030201000102030405060708090雙盲治療時間（天）Hustedetal.Clincardiol.2001;24:492－499死亡/心梗/血運(yùn)重建發(fā)生率（%）非介入治療的患者，聯(lián)合終點(diǎn)(死亡、心肌梗死和緊急血運(yùn)重建)30天時,相對危險性下降24%(P=0.001)90天時,相對危險性下降13%(P=0.031)法安明安慰劑24％13％FRISCII：法安明?顯著降低非介入治療組三聯(lián)終點(diǎn)4030FRISCII：研究設(shè)計在3,489例不穩(wěn)定心絞痛和非Q波心肌梗死患者應(yīng)用法安明和安慰劑對照的前瞻，隨機(jī)，雙盲研究FRISCIIInvestigators.Lancet.1999;354:701-715.有禁忌癥，被分入非介入治組（N=1032）非介入治療（N＝1235）介入治療（N＝1222）法安明組安慰劑組法安明組安慰劑組法安明組安慰劑組90天5－7天1天延長期法安明5000IU/7500IU/12H隨機(jī)分組治療無禁忌癥，被隨機(jī)分至：－－介入治療－－非介入治療急性期法安明120IU/kg/12H入院前48h有癥狀主要終點(diǎn)二級終點(diǎn)FRISCII：研究設(shè)計在3,489例不穩(wěn)定心絞痛和非Q波FRISCII：等待介入治療患者延長期治療獲益更顯著Hustedetal.,EurHeartJ20020.100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.000102030406080法安明安慰劑雙盲階段（天）死亡/心梗發(fā)生率29%57%507090P=0.0004P=0.0415等待介入治療組：僅在必要時進(jìn)行血管再通治療FRISCII：等待介入治療患者延長期治療獲益更顯著HusFRISCII:

24個月內(nèi)的死亡或心肌梗死死亡/心梗發(fā)生率（％）18141062

0720630540450360270180900法安明－非介入組安慰劑－非介入組安慰劑－介入組法安明－介入組Hustedetal.,EurHeartJ2002FRISCII:24個月內(nèi)的死亡或心肌梗死死亡/心梗發(fā)FRISCII：法安明?延長治療期的安全性0.00.20.40.60.81.01.26–15天15–30天30–45天45–60天60–90天主要出血事件(%)法安明安慰劑第45天時，死亡和心梗的顯著降低超過出血風(fēng)險Hustedetal.,EurHeartJ2002FRISCII：法安明?延長治療期的安全性0.00.20.FRISCII：結(jié)論低分子肝素(法安明)延長治療達(dá)45天有顯著療效，且耐受良好降低主要終點(diǎn)持續(xù)45天降低復(fù)合終點(diǎn)達(dá)90天肌鈣蛋白T水平>0.1

g/L者獲益更大為血運(yùn)重建提供了一個“橋”成功介入治療的患者，無需繼續(xù)應(yīng)用低分子肝素FRISCIIInvestigators.Lancet.1999;354:708-715.FRISCII：結(jié)論低分子肝素(法安明)延長治療達(dá)45天低分子肝素的臨床研究解決的問題急性期處理FRISC/FRICECCENCE/TIMI11BFRAXISFRISCII導(dǎo)管室急診室延長期治療DREAM……低分子肝素的臨床研究解決的問題急性期FRISC/FRICACS的抗凝治療

2002年ACC/AHA指南推薦：ACC/AHAUA/NSTEMIGuideline

“應(yīng)在使用阿司匹林和／或氯吡格雷抗血小板治療的基礎(chǔ)上，皮下注射低分子肝素或靜脈注射普通肝素進(jìn)行抗凝治療(I類指征、a級依據(jù))”ACS的抗凝治療2002年ACC/AHA指南推薦：ACC

2002年ACC/AHA指南推薦：法安明:120IU/kgbid最大劑量10000IUbid依諾肝素:1mg/kgbid首次靜脈注射30mgACC/AHAUA/NSTEMIGuidelineACS的抗凝治療2002年ACC/AHA指南推薦：法安明:ACC/AHACC/AHAUA/NSTEMIGuidelineACS延長期抗凝治療

2002年ACC/AHA指南

“ThebenefitsofprolongeddalteparinadministrationwerelimitedtopatientswhoweremanagedmedicallyandtopatientswithelevatedTnTlevelsatbaseline.TheseresultsmaymakeacasefortheprolongeduseofanLMWHinselectedpatientswhoaremanagedmedicallyorinwhomangiographyisdelayed.”

FRISCII結(jié)果提示，經(jīng)過選擇的內(nèi)科藥物治療患者或延遲做血管造影的患者，有必要延長使用法安明的時間。ACC/AHAUA/NSTEMIGuidelineACS低分子肝素介入治療中的應(yīng)用nnColletColletetal.etal.nnPEPCIPEPCI--PKPKnnREDUCEREDUCEnnKereiakesKereiakesetal.etal.nnNICE1NICE1nnNICE4NICE4PCIPCIperformedperformedonSConSCLMWHtreatmenttreatmentIVIVLMWHvsUHUHIVIVLMWHpilotpilotstudystudyIVLMWHIVregistryregistryIVLMWHIVregistryregistryIIb/IIIaRA25%44%0%100%0%100%

100%nnCRUISEIVLMWHIVLMWHvsUH25%nnChoussatetalIVLMWHIV低分子肝素介入治療中的應(yīng)用nnColletColletetAnexpertconsensusUA/NSTEMI

LMWHinitiated+GPIIb/IIIaCath<8hfromlastSCdoseCath8–12hfromlastSCdose±GPIIb/IIIa–GPIIb/IIIaUFH50U/kg

ACT200–250sUFH60U/kg

ACT250–300sEnoxaparin0.3mg/kgIVdalteparin60IU/kgIVEnoxaparin0.3mg/kgIVdalteparin60IU/kgIVNoadditionalUFHorLMWHKereiakesDJ,etal.AmHeartJ.2002;Inpress.AnexpertconsensusUA/NSTEMI

低分子肝素用于ST抬高心梗的

臨床研究BIOMACSII(法安明)ASSENT-PLUS(法安明)ASSENT-3ENTIRE-TIMI23低分子肝素用于ST抬高心梗的

臨床研究BIOMACSIIASSENTPLUS研究

主要目的比較在rt-PA溶栓治療時，聯(lián)合應(yīng)用 法安明或普通肝素的療效和安全性ASSENTPLUS研究主要目的ASSENTPLUS：研究設(shè)計隨機(jī)分組rt-PA法安明120IU/kgs.c.4-7天rt-PA普通肝素i.v.48小時

觀察30天:死亡/心梗/血運(yùn)重建冠脈造影（4-7天）：TIMI血流ST抬高心梗患者L.Wallentinetal.EuropeanHeartJournal(20