酒精基因多態(tài)性-臨床醫(yī)學(xué)-醫(yī)藥衛(wèi)生-專業(yè)資料課件

酒精基因多態(tài)性與酒精性肝損傷酒精基因多態(tài)性與酒精性肝損傷主要內(nèi)容概述酒精代謝與相關(guān)基因酒精基因多態(tài)性與酒精性肝損傷基因檢測報告書討論結(jié)論主要內(nèi)容概述

概述酒精基因多態(tài)性_臨床醫(yī)學(xué)_醫(yī)藥衛(wèi)生_專業(yè)資料課件長期嗜酒人群中有20%-30%出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損害，而且酒精的消耗量與肝損害的嚴(yán)重程度并不顯著相關(guān)。提示酒精性肝損害的發(fā)生存在遺傳個體的差異。肝臟是酒精代謝的重要場所，攝入體內(nèi)的乙醇90%以上在肝臟中代謝。乙醇及其代謝產(chǎn)物和代謝過程中產(chǎn)生的代謝混亂是導(dǎo)致酒精性肝病的重要原因。長期嗜酒人群中有20%-30%出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損害，而且酒精的消酒精體內(nèi)代謝乙醇酒精CH3CH2OH乙醛CH3COH乙酸醋酸CH3COOH乙酸食醋主要成分。少量無癥狀。酒精主要作用是對神經(jīng)功能的干擾酗酒的癥狀1：胡說八道，鉆桌子，半昏迷以短期癥狀為主乙醛，毒，致癌化學(xué)反應(yīng)活性強(qiáng)，對細(xì)胞有多方面的毒性酗酒的癥狀2：紅臉，全身紅，頭疼，嘔吐等長期癥狀：食道癌，胃癌，肝癌乙醇脫氫酶解酒酶1：決定酒量的主要酶乙醛脫氫酶解酒酶2：決定是否酒精中毒得肝癌的主要酶酒精體內(nèi)代謝乙醇乙醛乙酸乙酸酒精相關(guān)基因ADH1B*2(A>G)為乙醇脫氫酶11、中國人AA基因者為57.8%，這種人飲少量酒即容易頭痛、不舒服；AG基因者為37.8%，這種人能多喝一些酒；GG基因型者為4.4%，這種人嗜酒如命，喝多了也不醉。2、對于GG基因型者來說，由于喝酒過多，發(fā)生飲酒相關(guān)的食管癌的風(fēng)險比其他人高4.09倍。3、ADH2BGG型伴ALDH2AA型者，發(fā)生食管癌的風(fēng)險是其他人的146倍，應(yīng)禁酒。ALDH2(1510G>A)為乙醛脫氫酶2，代謝酶1、AA、AG基因型者，與GG型比，較易臉部潮紅和醉酒。2、AA、AG基因型者，即使喝少量酒，與飲100克酒精的GG基因正常者比，他們的肝臟損傷更為嚴(yán)重。3、AA、AG基因型者，由于不能代謝煙草的乙醛，發(fā)生食道癌（上呼吸消化道UAT癌）的風(fēng)險，較GG型者高，故AA、AG型者，應(yīng)戒煙。酒精相關(guān)基因酒精相關(guān)基因CYP2E1(C>T)將乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛的關(guān)鍵酶CYP2E1（TT）基因型，飲酒者發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險比其他人高4.04倍。CETP(C>T)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白

TT基因型者，高密度脂蛋白高，中度飲酒，心血管病發(fā)生率比CT和CC型，低5倍。這種人，在沒有上述癌癥風(fēng)險的前提下，可以鼓勵經(jīng)常中度飲酒，以降低心血管病的發(fā)生率。OPRM1(118A>G)阿片受體M1，靶點(diǎn)AG和GG基因型者，與AA基因型比，更容易中樞酒精中毒。酒精相關(guān)基因CYP2E1(C>T)將乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛的關(guān)鍵酶ADH1B——解毒基因Alcoholdehydrogenase1BisanenzymethatinhumansisencodedbytheADH1B

gene.[4]Theproteinencodedbythisgeneisamemberofthealcoholdehydrogenasefamily.Membersofthisenzymefamilymetabolizeawidevarietyofsubstrates,includingethanol,retinol,otheraliphaticalcohols,hydroxysteroids,andlipidperoxidationproducts.exhibitshighactivityforethanoloxidationandplaysamajorroleinethanolcatabolism.是東亞人特有的“解酒基因”。存在于大約70%的漢族人體內(nèi)，它有助于加快乙醇分解速度約13倍，同時能夠分解與乙醇結(jié)構(gòu)類似的存在于酒精中的毒素。表現(xiàn)出對乙醇氧化活性高，起著乙醇分解代謝的主要作用。DiseasesassociatedwithADH1Bincludealcoholdependenceandalcoholiclivercirrhosis.與該基因相關(guān)疾病為酒精依賴和酒精性肝硬化ADH1B——解毒基因AlcoholdehydrogenaALDH2——“無害化”處理基因Aldehydedehydrogenaseisthesecondenzymeofthemajoroxidativepathwayofalcoholmetabolism.approximately50%ofEastAsianshavethecytosolicisozymebutnotthemitochondrialisozyme.研究發(fā)現(xiàn)，人類如果缺失了與乙醇脫氫酶基因關(guān)系密切的乙醛脫氫酶基因，那么喝酒是一定沒有快感的。而在東亞人群中，在中國人中，這一基因功能缺失的人占了人口總數(shù)的50%以上。而缺少這一基因功能的人的最顯著標(biāo)志，就是一喝酒就臉紅。乙醛積聚，還導(dǎo)致食道癌的發(fā)生風(fēng)險增高。ALDH2——“無害化”處理基因AldehydedehyADH1B與ALDH2這兩個基因同時突變的人，也就是乙醇脫氫酶基因功能增強(qiáng)而乙醛脫氫酶基因功能減弱，尤其是缺失乙醛脫氫酶基因功能的人，喝酒的時候一定沒有快感。因?yàn)椴荒馨丫凭M(jìn)行最終的無害化處理，使中間產(chǎn)物乙醛積聚，人體會有中毒的感覺。喝酒容易上臉的人身體內(nèi)有高效的ADH1B，能迅速將酒精轉(zhuǎn)化成乙醛，卻缺乏ALDH2功能，導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)迅速累積而遲遲不能代謝。此時大量累積的乙醛會導(dǎo)致人體內(nèi)毛細(xì)血管破裂，外在表現(xiàn)就是喝酒臉紅。那些喝酒容易“上臉”的人，對喝酒不會感到有快感，他們也就不會主動去喝酒，也會比較容易生存下來并繼續(xù)擴(kuò)大。這些人在現(xiàn)代占大多數(shù)。而那些不含乙醇脫氫酶變體卻嗜酒的人，則會被慢慢淘汰掉。ADH1B與ALDH2這兩個基因同時突變的人，也就是乙醇脫氫硝酸甘油與ALDH2基因通過“ALDH2基因檢測”技術(shù)，平時有飲酒習(xí)慣者，可檢測分析自身的酒精分解代謝能力，科學(xué)準(zhǔn)確的判定“酒量”，從而提防過量飲酒，降低酒精性中毒以及致癌的幾率。ALDH2是硝酸甘油的有效代謝物NO形成的關(guān)鍵，ALDH2的硝酸脂酶活性會降低10倍以上，使硝酸甘油無法產(chǎn)生NO，難以發(fā)揮藥效。在亞洲人群中，30%-50%的個體都攜帶有ALDH2突變基因，突變者中42.4%，正常劑量硝酸甘油起效慢，應(yīng)換藥或聯(lián)用其他抗心絞痛藥物。對酒精的“臉紅”反應(yīng)也可作為這一基因突變的簡單指示標(biāo)志。硝酸甘油與ALDH2基因通過“ALDH2基因檢測”技術(shù)，平時酒精基因多態(tài)性與酒精性肝損傷酒精基因多態(tài)性_臨床醫(yī)學(xué)_醫(yī)藥衛(wèi)生_專業(yè)資料課件乙醇體內(nèi)代謝乙醇攝入體內(nèi)后，主要經(jīng)肝臟：1.ADH（細(xì)胞質(zhì)中的乙醇脫氫酶）2.CYP2E1（微粒體乙醇氧化系統(tǒng)中的細(xì)胞色素P4502E1）3.過氧化物酶體中的過氧化物酶3個酶被氧化而最終代謝為水和二氧化碳。

ADH和CYP2E1是乙醇代謝的主要酶，二者均有基因多態(tài)性，不同基因個體表達(dá)的酶活性不同，因而影響機(jī)體對乙醇的易感性。乙醇體內(nèi)代謝乙醇攝入體內(nèi)后，主要經(jīng)肝臟：乙醇代謝酶的基因型對肝臟損傷ADH活性低時，延緩乙醇在細(xì)胞內(nèi)代謝，造成肝細(xì)胞炎癥損傷與脂肪變性，ADH活性增高，乙醇氧化成乙醛加速，對肝細(xì)胞損傷更加明顯。乙醇代謝ADH通路氧化磷酸化能力降低，影響了細(xì)胞呼吸干擾了細(xì)胞的新陳代謝使三羧酸循環(huán)受到抑制乙醇性脂肪肝加重肝細(xì)胞損傷大量輔酶I被還原，形成NADH乙醇代謝酶的基因型對肝臟損傷乙醇代謝氧化磷酸化能力降低，干擾乙醇代謝酶的基因型對肝臟損傷乙醇代謝ADH通路氧化磷酸化能力降低，影響了細(xì)胞呼吸干擾了細(xì)胞的新陳代謝使三羧酸循環(huán)受到抑制大量輔酶I被還原，形成NADH促使鐵蛋白向鐵離子轉(zhuǎn)化肝硬化乙醇代謝酶的基因型對肝臟損傷乙醇代謝氧化磷酸化能力降低，干擾乙醇代謝酶的基因型對肝臟損傷CYP2E1形成乙醇性肝損傷起一定作用。乙醇代謝酶的基因型對肝臟損傷乙醇代謝酶的基因型對肝臟損傷ALDH與乙醇性肝損傷野生型具有酶活性，突變純和與突變雜合均不具有酶活性，雜合子比野生純和更衣導(dǎo)致血中乙醛積聚，刺激肥大細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)使血管舒張而出現(xiàn)臉紅、出汗、發(fā)音困難、心動過速、惡心、低血壓等反應(yīng)，導(dǎo)致乙醇不耐受而減少和拒絕乙醇的攝入。突變基因型比野生純和基因型更易產(chǎn)生乙醇性肝損傷，為乙醇性肝病的危險因素。乙醇代謝酶的基因型對肝臟損傷ALDH與乙醇性肝損傷乙醇代謝酶的基因型對肝臟損傷乙醇代謝酶可以通過遺傳因素的作用和免疫介導(dǎo)、自由基損傷等機(jī)制在乙醇肝損傷中發(fā)揮著不可替代的作用。乙醛乙酸ALDH活性低乙醛進(jìn)入血內(nèi)，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化促進(jìn)肝損傷ALDH氧化乙醇代謝酶的基因型對肝臟損傷乙醛乙酸ALDH活性低乙醛進(jìn)入血ALDH2多態(tài)性與腫瘤關(guān)系基因突變導(dǎo)致乙醛積聚，食道癌發(fā)生風(fēng)險增高。ALDH2多態(tài)性與腫瘤關(guān)系

檢測報告書討論酒精基因多態(tài)性_臨床醫(yī)學(xué)_醫(yī)藥衛(wèi)生_專業(yè)資料課件酒精基因多態(tài)性_臨床醫(yī)學(xué)_醫(yī)藥衛(wèi)生_專業(yè)資料課件案例1案例1案例1個體化用藥建議：1、該患者ADH1B*2（乙醇脫氫酶）基因?yàn)锳G型，可以適量飲酒，飲酒后不易頭痛、不舒服；且患者ALDH2（線粒體乙醛脫氫酶）基因?yàn)镚G型，代謝較快，喝酒后不易出現(xiàn)臉部潮紅和醉酒。2、綜合判斷該患者可適度飲酒，但鑒于患者臨床診斷為膽囊結(jié)石伴膽囊炎，并已行膽囊切除術(shù)，術(shù)后短期內(nèi)需清淡飲食，且宜忌煙酒，以免對病情恢復(fù)不利。3、上述建議僅供臨床參考，具體仍需結(jié)合該患者的臨床癥狀和用藥情況制定和調(diào)整治療方案。案例1個體化用藥建議：案例2案例2案例2個體化用藥建議：1、該患者ADH1B*2（乙醇脫氫酶）基因?yàn)锳G型，可以適量飲酒，飲酒后不易頭痛、不舒服；且患者ALDH2（線粒體乙醛脫氫酶）基因?yàn)镚A型，代謝較慢，喝酒后易出現(xiàn)臉部潮紅和醉酒，且GA型患者喝酒后，肝臟損傷與基因正常者比更為嚴(yán)重。2、綜合判斷該患者飲酒后不容易頭痛，但代謝乙醛較慢，酒后易出現(xiàn)臉部潮紅和醉酒，且不能代謝煙草中的乙醛，有發(fā)生食道癌的風(fēng)險，若患者有吸煙史，建議戒煙?；颊咦≡浩陂g需清淡飲食，宜忌煙酒，以免對病情恢復(fù)不利。3、上述建議僅供臨床參考，具體仍需結(jié)合該患者的臨床癥狀和用藥情況制定和調(diào)整治療方案。案例2個體化用藥建議：討論臨床檢測酒精代謝基因出具報告是否合理？針對體檢人員怎樣出具檢驗(yàn)報告書？討論臨床檢測酒精代謝基因出具報告是否合理？酒精的胃內(nèi)代謝，考慮藥物對ADH活性的影響，降低乙醇對機(jī)體的損害作用。酒精基因多態(tài)性_臨床醫(yī)學(xué)_醫(yī)藥衛(wèi)生_專業(yè)資料課件體檢人群檢驗(yàn)報告酒量測評結(jié)果：分級為豪飲型、暢飲型、善飲型、淺嘗型、聞香型。飲酒后表現(xiàn)與肝損害：飲酒