MRSA感染的問(wèn)題和治療策略

MRSA感染的問(wèn)題和治療策略

金黃色葡萄球菌是常見(jiàn)的毒性較強(qiáng)的細(xì)菌，自青霉素問(wèn)世后，金黃色葡萄球菌引起的感染性疾病受到較大的控制，但隨著青霉素的廣泛使用，有些金黃色葡萄球菌產(chǎn)生青霉素酶，能水解β-內(nèi)酰胺環(huán)，對(duì)青霉素耐藥。因而人們又研究出一種新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年用于臨床，有效地控制了金黃色葡萄球菌產(chǎn)酶株的感染，可時(shí)隔兩年，英國(guó)的Jevons就首次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillinresistantStaphylococcusaureus,MRSA),MRSA從發(fā)現(xiàn)至今感染幾乎遍及全球，已成為院內(nèi)和社區(qū)感染的重要病原菌之一。MRSA的耐藥機(jī)制在甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）中含有5種與β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素親和力高的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)，總稱(chēng)為PBPs，主要參與細(xì)胞壁粘肽層的合成。使用β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素時(shí)，藥物可與PBPs結(jié)合，使其功能被抑制，使細(xì)胞壁合成受阻，導(dǎo)致細(xì)菌因不能抵抗外界的滲透壓力而死亡。MSSA→mecA基因→編碼合成一種新的青霉素結(jié)合蛋白2ａ(PBP2ａ)→PBP2ａ能執(zhí)行PBPs的生理功能，但不與β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素結(jié)合，細(xì)菌正常生長(zhǎng)產(chǎn)生耐藥性→

MRSAMRSA基本特點(diǎn)金黃色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮膚或鼻腔(25%-30%)醫(yī)源性MRSA感染多發(fā)生于醫(yī)院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，特別常見(jiàn)于老年人和危重患者社區(qū)獲得性MRSA感染越來(lái)越受到關(guān)注，且感染菌株的基因類(lèi)型與典型的醫(yī)院獲得性MRSA感染菌株不同MRSA感染主要涉及肺炎、皮膚/皮膚軟組織感染、血流感染及骨感染等MRSA傳播幾乎總是通過(guò)直接或間接與MRSA感染患者接觸所致近幾年出現(xiàn)了VRSA、VISA和hVISA1.摘自CDC.Availableat:/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.TambyahPA,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:436-8.3.CampbellAL,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:427-30. EuropeMRSA 28%VRE(E.faecium) 8(22)%Spneumoniae/penicillin 15%Jones,RN.PersonalCommunications,February2008 UnitedStatesMRSA 54%VRE(E.faecium) 27(72)%S.pneumoniae/penicillin 15% AsiaPacificMRSA 42%VRE(E.faecium) 5(10)%Spneumoniae/penicillin 32% LatinAmericaMRSA 38%VRE(E.faecium) 9(36)%Spneumoniae/penicillin 13%

G+全球耐藥狀況（2005-2006)不同地區(qū)MRSA發(fā)生率（GPRS)％我院MRSA發(fā)生率(80.55-85.5%)MRSA感染的危害MRSA感染可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)1增加患病率2,3延長(zhǎng)住院時(shí)間2,3增加住院費(fèi)用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSE

etal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.死亡率相關(guān)性比較5：

MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus美國(guó)部分感染病的年死亡數(shù)感染病死亡數(shù)年份MRSA感染19，000*2005AIDS1，57982004TB6622004病毒性肝炎57932002SARS0全部禽流感*在醫(yī)院內(nèi)死亡數(shù)0全部CID2008;46(S5):S344低血壓發(fā)生后第1h(H1)內(nèi)接受有效抗生素治療者：存活率79.9%低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治療:黃金6小時(shí)CritCareMed2006;34:1589–15961.LodiseTP,etal.ClinInfectDis.2003;36:1418-1423.2.IreguiMI,etal.Chest.2002;122:262-268.051015202530354045菌血癥1

呼吸機(jī)相關(guān)肺炎2病死率(患者的%)早期治療延誤治療P=.05P<.01金葡菌延誤正確的抗菌治療導(dǎo)致病死率上升早期12.5h晚期28.6h2“延遲”、“及早”分界點(diǎn)為44.5h11.IbrahimEH,etal.Chest.2000;118:146-155.2.VallesJ,etal.Chest.2003;123:1615-1624.3.KhatibR,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2006;25:181-185.

4.TeixeiraPJZ,etal.JHospInfect.2007;65:361-367.5.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.a研究使用了名詞“不充分治療”01020304050607080菌血癥社區(qū)獲得性-菌血癥金葡菌菌血癥呼吸機(jī)相關(guān)肺炎病死率(患者%)正確的抗菌治療不恰當(dāng)?shù)目咕委烶<.0011a3P<.05P=.0224aP=.02不恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性抗菌治療的影響不恰當(dāng)初始治療使死亡率上升研究顯示，不恰當(dāng)治療是病死率高的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素1-4不恰當(dāng)初始治療定義為：分離到的病原菌對(duì)所使用的藥物不敏感5PA:Pseusoaeruginosa;SA:Staphylococcusaureus;AS:Acinetobacterspecies;KP:Klebsiellapneumoniae;ES:Enterobacterspecies;SP:StreppneumoniaeOther:Ecoli,Haemophilusinflu,SerratiaKollefMHClinicalInfDis2000,31(S4):131-8VAP致病菌與經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療錯(cuò)誤的比例銅綠假單胞菌金葡菌不動(dòng)桿菌屬

由此可見(jiàn)目前臨床上MRSA感染發(fā)生率高，死亡率高，而延誤早期治療和不恰當(dāng)?shù)某跏伎咕委熓撬劳雎矢叩闹饕颉Ｒ虼伺R床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分考慮MRSA感染的危險(xiǎn)因素，不能因?yàn)榈却≡瓕W(xué)診斷而延誤早期經(jīng)驗(yàn)性治療的針對(duì)性。經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療不是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或用藥習(xí)慣基本參考依據(jù)病原菌的分布頻率某類(lèi)病原菌感染的危險(xiǎn)因素當(dāng)?shù)厮幟糍Y料指南推薦HA-MRSA當(dāng)?shù)貦z出率高有MRSA感染或定植病史與感染患者有密切接觸長(zhǎng)期住院生活在護(hù)理院侵襲性治療透析插管腸道營(yíng)養(yǎng)

近期使用抗生素CA-MRSA當(dāng)?shù)貦z出率高有MRSA感染或定植病史與感染患者有密切接觸

群聚/不健康的生活方式監(jiān)獄軍營(yíng)免疫功能低下

某些體育運(yùn)動(dòng)

共用器械/毛巾

吸毒1.MRSAInfection.MayoC2007.Availabeat:/health/mrsa/DS00735/DSECTION=4.2.GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002;49:999-1005.3.SafdarN,MakiDG.AnnInternMed.2002;136:834-844.4.MoranGJ,etal.NEnglJMed.2006;355:666-74.MRSA感染的危險(xiǎn)因素肺炎(包括VAP)需要覆蓋MRSA的考慮流感、糖尿病、顱腦外傷、腎衰、昏迷并發(fā)肺炎已接受多種抗GNB治療不效接受侵入性監(jiān)測(cè)或治療所在社區(qū)流行MRSA免疫功能低下吸毒者M(jìn)V>7d氣管插管患者下呼吸道分泌物涂片見(jiàn)GPC具有抗MRSA活性的藥物包括:萬(wàn)古霉素替考拉寧米諾環(huán)素SMZ-CO

利福霉素治療MRSA感染的藥物利奈唑胺萬(wàn)古霉素的發(fā)展史1952年KornfeldEC博士（EliLilly化學(xué)家）從太平洋婆羅州島收集的土壤中發(fā)現(xiàn)東方鏈霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物具有抗金葡菌（包括產(chǎn)酶株）活性。經(jīng)純化獲得臨床可用制劑，命名Vancomycin（萬(wàn)古霉素）。1958年根據(jù)萬(wàn)古霉素治療耐青霉素金葡菌（PRSA）的開(kāi)放性研究資料，F(xiàn)DA批準(zhǔn)萬(wàn)古霉素上市。1950’后期和60’初期甲氧西林等新青霉素上市，成功治療PRSA感染。萬(wàn)古霉素未能成為治療PRSA的主流藥物。60’初期很快出現(xiàn)耐甲氧西林金葡菌（MRSA），隨之證明萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA有高度抗菌活性近30余年來(lái)，MRSA不斷增加，萬(wàn)古霉素成為治療MRSA的代表性藥物。隨著MRSA的增加，激起抗MRSA藥物開(kāi)發(fā)的高潮，超過(guò)對(duì)抗GNB藥物的開(kāi)發(fā)。部分藥物已經(jīng)上市。萬(wàn)古霉素的廣泛應(yīng)用，特別是治療“艱難梭桿菌腸炎”（抗生素相關(guān)腹瀉）口服萬(wàn)古霉素的過(guò)多使用，出現(xiàn)VRE并呈不斷增加趨勢(shì)。日本1996年發(fā)現(xiàn)、1997年報(bào)道第一例萬(wàn)古霉素中介耐藥的MRSA以來(lái)，MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥成為世界熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。

萬(wàn)古霉素進(jìn)入過(guò)時(shí)

VS決未過(guò)時(shí)的爭(zhēng)論EntersObsolescenceOrNotObsolescence漸漸過(guò)時(shí)論（Obsolescence

）“MICCREEP”（MIC漂移），敏感范圍的上界(≤2μg/ml)出現(xiàn)治療失敗出現(xiàn)了VISA和VRSA由于分子量大（約1449Daltons）和親水性，其組織穿透力差。增加劑量以克服其不足的努力會(huì)涉及安全性和有效性決未過(guò)時(shí)論（NotObsolescence）VRSA和VISA很少，hVISA檢測(cè)技術(shù)缺少標(biāo)準(zhǔn)化，臨床意義不肯定。1997～2000年12個(gè)亞洲國(guó)家監(jiān)測(cè)，1357株MRSA中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)VRSA和VISA。hVISA為4.3%。SENTRY每年監(jiān)測(cè)hVISA5.3%～7.8%，沒(méi)有顯示逐漸增加的趨勢(shì)。CLSI將金葡菌萬(wàn)古霉素這點(diǎn)從MIC≦4μg/mL改為2μg/mL。但FDA規(guī)定的折點(diǎn)仍是4μg/mL萬(wàn)古霉素傳統(tǒng)的體外藥敏和治療重癥MRSA感染的成功率之間沒(méi)有聯(lián)系。與抗MRSA新藥比較，療效并不遜色。萬(wàn)古霉素仍然治療MRSA感染的標(biāo)桿，新藥臨床實(shí)驗(yàn)均以其作對(duì)照，雖然某些新藥在某些方面顯示有點(diǎn)，但總體上還沒(méi)有全面超優(yōu)萬(wàn)古霉素的新藥。萬(wàn)古霉素另有一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)，即沒(méi)有藥物相互作用。盡管萬(wàn)古霉素使用說(shuō)明書(shū)羅列了一系列副作用，但實(shí)際臨床應(yīng)用非常安全。

國(guó)內(nèi)葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素始終保持100%敏感率葡萄球菌菌株數(shù)R%I%S%1998-199915270%0%100%2000217710%0%100%2001326160%0%100%2002475750%0%100%2003599010%0%100%2004-20056138750%0%100%2005-20067135500%0%100%1998-2006全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果1、李家泰,AllanJWeinstein,楊敏等.中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究.中華醫(yī)學(xué)雜志2001;81(1):8-162-7.國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)總結(jié)利奈唑胺利奈唑胺是一種全新類(lèi)別的噁唑烷酮類(lèi)藥物，也是繼磺胺和喹諾酮后，第三個(gè)合成的抗菌素靜脈、口服兩種劑型，口服吸收迅速完全，絕對(duì)生物利用度約為100%，可進(jìn)行序貫治療作用機(jī)制與核糖體50S結(jié)合，阻止30S-mRNA復(fù)合物的形成，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而具有殺菌作用，且于其他抗菌素幾乎無(wú)交叉耐藥全面覆蓋G＋菌－金葡菌、腸球菌、鏈球菌獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)，藥物快速分布于灌注良好的組織，具有強(qiáng)大的體液和組織穿透性藥物不影響細(xì)胞色素P450酶代謝，輕、中度肝功不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。藥物對(duì)腎功能無(wú)影響。利奈唑胺強(qiáng)大的組織穿透性

肺上皮襯液濃度血漿濃度金黃色葡萄球菌MIC90給藥后時(shí)間(小時(shí))平均濃度(μg/mL)斯沃?在肺上皮襯液濃度遠(yuǎn)高于金黃色葡萄球菌MIC90組織濃度與血漿濃度的比例~40%10~40%1177%10~10%9~50-60%8替考拉寧

~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1萬(wàn)古霉素

55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺腹透液

汗液肌肉

炎性滲出液

上皮細(xì)胞襯液

腦脊液

骨

組織

1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

萬(wàn)古霉素和利奈唑胺治療院內(nèi)肺炎療效相當(dāng)在利奈唑胺提交給FDA的臨床報(bào)告中詳細(xì)描述了治療醫(yī)院內(nèi)肺炎的臨床研究.該研究用萬(wàn)古霉素和利奈唑胺進(jìn)行對(duì)照顯示萬(wàn)古霉素可評(píng)價(jià)臨床療效為60%,利奈唑胺可評(píng)價(jià)臨床療效57%0102030405060利奈唑胺萬(wàn)古霉素

ZYVOX產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)信息DistributedbyPfizerPharmacia&UpjohnCompanyDivisonofPfizerInc,NY,NY10017LAB-0319-16.0%穩(wěn)可信與利奈唑脘在醫(yī)院內(nèi)肺炎的治愈率比較穩(wěn)可信與利奈唑脘在其適應(yīng)癥內(nèi)治愈率的比較詳見(jiàn)Zyvox產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)病征ITTMITT臨床上可評(píng)估的Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)任何診斷150/186(81)69/83(83)86/108(80)44/49(90)106/117(91)49/54(91)來(lái)源不確定的菌學(xué)癥2