民族天空之隊(duì)設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)

隊(duì)員：朱景秀肖大福目 第一章總 硫辛 纈沙 第二章工藝說(shuō) 第三章物料衡 概 第四章能量衡 概 第五章主要工藝設(shè)備選 概 反應(yīng) 濃縮 萃取 結(jié)晶 貼簽 W-90S噴碼 ZX-01J裝箱 GLC3換熱 FYF攪拌 計(jì)量 ZW 第六章主要原輔材料和公用工程消耗 概 第七章車(chē)間布置及廠(chǎng)址的選 概 生產(chǎn) 行政 第八章更衣規(guī) E級(jí)潔凈區(qū)更衣規(guī) D級(jí)潔凈區(qū)更衣規(guī) 第九章工作時(shí)間與崗位定 第十章管道布 概 第十一章工藝用水系 第十二章空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè) 第十三章配電照明系 制藥廠(chǎng)電氣GMP要 第十四章車(chē)間節(jié)能及環(huán)境保 概 第十五章安全防 第十六章風(fēng)險(xiǎn)分析和安全控 本次設(shè)計(jì)內(nèi)容為化學(xué)原料藥多功能生產(chǎn)車(chē)間工程項(xiàng)目，該車(chē)間擬生產(chǎn)硫辛酸、依非偉倫、纈沙坦三種產(chǎn)品，每種產(chǎn)品年產(chǎn)量為25a，包裝規(guī)格為紙板桶包裝（25K/桶，年工作日300天。設(shè)計(jì)的具體情況如下表所示： 設(shè)計(jì)規(guī)

紙板 非無(wú)菌原 紙板 非無(wú)菌原 紙板 非無(wú)菌原 務(wù)書(shū)、中國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂版、藥品GMP指南（SFDA認(rèn)《2010版GMP附錄-《 認(rèn)真貫徹執(zhí)行國(guó)家基本建設(shè)的各項(xiàng)方針、政策和有關(guān)規(guī)定，執(zhí)行國(guó)家及各結(jié)合車(chē)間實(shí)際情況，充分利用總廠(chǎng)的資源，選擇技術(shù)先進(jìn)、工藝成熟、切硫辛酸屬于維生素B類(lèi)物質(zhì)，別名二硫辛酸，英文名稱(chēng)：ThiocticAcid，為 乙醚中易溶。硫辛酸具備一般抗氧化劑所不能及的抗氧化性,在德國(guó)用于治療糖尿病性神經(jīng)病已有數(shù)十年歷史,其它醫(yī)用價(jià)值也正在得到認(rèn)可。分子式：C8H14O2S2，分子量：206.32，化學(xué)名稱(chēng)DL-α-硫辛酸；阿爾法硫辛酸；類(lèi)脂酸；依非韋倫是一種抵抗艾滋病毒的特效藥物，是美國(guó)Merck公司開(kāi)發(fā)的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，1998年經(jīng)FDAHIV感染治療藥物。依非偉倫為白色晶體，英文名稱(chēng)：Efavirenz，分子式：C14H9ClF3NO2，分子量：315.68化N（1戊?；鵑42（1四氮唑5基苯基]芐基]--纈氨酸，英文名：lsatn，是瑞士諾華公司研發(fā)的一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可24H29N5O3，3.1-2設(shè)計(jì)規(guī) 1.6.2324（:0-24:00，每周工作5天；倒班方式二：2班制/天，每天工作16h（7:00-23:00，每周工作7天；12以最開(kāi)始投料的三個(gè)反應(yīng)釜的裝量為一批，每日投一批料，一批物料生產(chǎn)周期是6,第三日便可得到硫辛酸粗品，全年生產(chǎn)產(chǎn)品硫辛酸為94天(13周4天)，每批產(chǎn)品量：硫辛酸300k，12桶/批。由于完成每批線(xiàn)上反應(yīng)及結(jié)晶的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，設(shè)備負(fù)荷相對(duì)較大，且部分工序在凌晨左右。因此，這兩個(gè)工序班制采用3班制生產(chǎn)方式。②依非韋倫生產(chǎn)說(shuō)明：75日,依非韋倫375kg，15桶/批。由于完成每批線(xiàn)上反應(yīng)及結(jié)晶的時(shí)間時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，設(shè)備負(fù)荷相對(duì)較大，且部分工序在凌晨左右。因此，這兩個(gè)工序班制采用3132天（181天200kg，8桶/批3全年生產(chǎn)時(shí)間為：134天+101天+181天=416表1- 94（134天3班制/8476（101天3班制/67130天（18天3班制/125下圖為本設(shè)計(jì)的硫辛酸、依非韋侖、纈沙坦生產(chǎn)工藝流程，根據(jù)任務(wù)書(shū)工藝2010版GMP規(guī)范第三條規(guī)定“非無(wú)菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照DD級(jí)區(qū)安排功能：產(chǎn)品精制工序的脫碳過(guò)濾、結(jié)晶、離心、干燥、粉碎、內(nèi)包裝，以上功能在D級(jí)背景下實(shí)現(xiàn)；E區(qū)安排以下功能：產(chǎn)品外包、成品存放、包裝材料、標(biāo)簽存放；否在有效校驗(yàn)期內(nèi)，是否穿戴好勞動(dòng)保護(hù)用品，上班次清場(chǎng)是否符合要求，檢查合格后開(kāi)始生產(chǎn)。升溫，開(kāi)動(dòng)攪拌，溫度達(dá)到60℃分三批加入稱(chēng)量好的硫磺粉，反應(yīng)1.5h。用泵將乙醇和四丁基溴化銨抽到計(jì)量罐加入反應(yīng)釜中，開(kāi)冷凝器冷卻水循環(huán)，調(diào)節(jié)蒸汽閥使溫度升至75℃。用泵將68—二氯辛酸乙酯抽到計(jì)量槽中，將計(jì)量好的68—二氯辛酸乙酯緩慢放入反應(yīng)釜內(nèi)（約2h，調(diào)節(jié)蒸汽閥使溫度升至78℃（2℃）開(kāi)始記時(shí)回流8h，反應(yīng)結(jié)束后夾套通冷卻水降溫到室溫。（1）在攪拌釜內(nèi)配置好需要20%氫氧鈉的量，打開(kāi)加料閥緩慢加入上述的環(huán)合液中，然后向夾套通蒸汽升溫至60℃，反應(yīng)3。打開(kāi)加料泵將反應(yīng)液打入減壓濃縮罐中，減壓濃縮除去乙醇，餾出液的體積為反應(yīng)液體積的12，濃縮罐夾套通入冷卻水將濃縮液降至室溫。通過(guò)鹽酸配液罐緩慢加入36鹽酸適量約15，調(diào)節(jié)體系H值至2。處理排至污水處理站。有機(jī)相再加入無(wú)水硫酸鎂干燥1h，然后打開(kāi)萃取罐出料閥，乙酯套用，濃縮液送至結(jié)晶釜，放置10h自然冷卻至室溫，夾套通冷凍鹽水使?jié)饪s液溫度緩慢降至10℃以下，保持溫度不變14h。打開(kāi)出料閥慢慢的將料液放入將洗滌甩干的粗品送至干燥室9010h，烘干后粗品化驗(yàn)，合格后待用。該工序脫色反應(yīng)、外包在一般區(qū)進(jìn)行，在2010版GMP原料藥中第三臺(tái)條D級(jí)D干燥的硫辛酸粗品用小車(chē)從暫存室運(yùn)送至潔凈車(chē)間（注：粗品至于潔凈桶中包裹這朔料薄膜，稱(chēng)量，粗品從加料口投入脫色釜中，再將計(jì)量好的乙77（2℃開(kāi)始回流記時(shí)，回流2h（潔凈區(qū)分界點(diǎn)）打開(kāi)反應(yīng)釜出料閥，開(kāi)過(guò)濾器抽濾，使釜內(nèi)反應(yīng)液經(jīng)過(guò)過(guò)濾器過(guò)濾，濾渣抽干送10℃，結(jié)晶時(shí)間共48h85℃干燥12檢查原輔料是否合格，設(shè)備是否完好，狀態(tài)標(biāo)識(shí)是否清晰，儀器、儀表是否在有效校驗(yàn)期內(nèi)，是否穿戴好勞動(dòng)保護(hù)用品，上班次清場(chǎng)是否符合要求，檢查合格后在生產(chǎn)線(xiàn)的基礎(chǔ)上開(kāi)始生產(chǎn)。將丙酮、乙基鋅分別抽到高位槽內(nèi)，將計(jì)量好的丙酮、乙基鋅放入攪拌釜Ⅰ內(nèi)，開(kāi)動(dòng)攪拌器，夾套通入蒸汽升溫至30℃，制的混合液Ⅰ待用。將丙酮、環(huán)丙基乙炔鋰分別抽到高位槽內(nèi)，將計(jì)量好的丙酮、環(huán)丙基乙炔鋰放入攪拌釜Ⅱ內(nèi)，開(kāi)動(dòng)攪拌器，夾套通入蒸汽升溫至30℃，制得混合液Ⅱ待用。再將丙酮、4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺分別抽到高位槽內(nèi)，將計(jì)量好的丙酮、4-氯-2-（三氟乙?；┓湃霐嚢韪髢?nèi)，開(kāi)動(dòng)攪拌器，夾套通入蒸汽升溫至30將計(jì)量好的丙酮放入反應(yīng)釜內(nèi)關(guān)好出料閥，再將稱(chēng)好的麻黃堿從加料口投入反應(yīng)釜內(nèi)，將計(jì)量的三氟乙醇（量少）從加料口投入反應(yīng)釜內(nèi)，蓋好加料蓋。向反應(yīng)釜內(nèi)通冷凍鹽水，開(kāi)動(dòng)攪拌，冷卻至0℃分約1。打開(kāi)攪拌釜Ⅰ出料閥將混合液Ⅰ緩慢加入反應(yīng)釜內(nèi)（約2h，夾套通蒸汽維持體系溫度在28℃以下。再將攪拌釜Ⅱ出料閥打開(kāi)將混合液Ⅱ緩慢放入反應(yīng)釜內(nèi)（2h）0～51.5h。。再將攪拌釜Ⅲ出料閥打開(kāi)將混合液Ⅲ緩慢放入反應(yīng)釜內(nèi)（約3h，并將夾套通蒸汽維持體系溫度在40℃，反應(yīng)約2h，得加成液待用。約1h10h自然冷卻至室溫，夾套通冷凍鹽10490℃干燥9h檢查原輔料是否合格，設(shè)備是否完好，狀態(tài)標(biāo)識(shí)是否清晰，儀器、儀表將乙酸乙酯、氯甲酸甲酯、純化水分別收入高位槽，將加成物從進(jìn)料口35℃，調(diào)節(jié)攪拌器轉(zhuǎn)速加快攪拌反應(yīng)（約6h（分三次洗滌約424h90℃干燥9，烘干后得到依非韋倫粗品化驗(yàn)，合格后待用。2010GMP原料藥中第三臺(tái)條規(guī)定“非無(wú)菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級(jí)D級(jí)將上述工序所得干燥的粗品從加料口投入脫色釜中，再將計(jì)量好的乙酸乙酯放入脫色釜內(nèi)關(guān)好乙酸乙酯出料閥，將稱(chēng)好的活性炭從加料口投入脫色釜內(nèi)，溫度升到乙酸乙酯沸點(diǎn)77℃（2℃）開(kāi)始回流記時(shí)，回流2h。打開(kāi)反應(yīng)釜出料閥，5℃，結(jié)晶時(shí)間共48離，母液回收乙酸乙酯，甩干后的固體用乙酸乙酯淋洗三次，將洗滌甩干的硫辛酸送至干燥室85℃干燥12檢查原輔料是否合格，設(shè)備是否完好，狀態(tài)標(biāo)識(shí)是否清晰，儀器、儀表將醋酸異丁酯別抽到高位槽內(nèi)，將計(jì)量好的醋酸異丁酯放入反應(yīng)釜內(nèi)關(guān)N5%–C投入反應(yīng)釜內(nèi)，蓋好加料蓋。向夾套通蒸汽，開(kāi)動(dòng)攪拌，讓溫度達(dá)到70～75℃使原料溶解，原料完全溶解后關(guān)閉蒸汽閥，通冷卻水降溫至38℃，反應(yīng)釜通氫氣，夾套通蒸汽控制溫度在38℃，反應(yīng)釜不間斷的通少量氫氣使反應(yīng)釜內(nèi)壓力在01～02a，反應(yīng)8。關(guān)攪拌器停止攪拌，夾套通冷卻水降溫到室溫。開(kāi)出料閥，開(kāi)活性炭板框機(jī)進(jìn)行抽濾，濾渣抽干送至三廢處理。濾液抽入濃縮罐，減壓濃縮至干，餾出液回收醋酸異丁酯套用，計(jì)量的乙14，餾出液回收乙酸乙酯，濃縮液抽入結(jié)晶釜，結(jié)晶2490℃9h，烘干后得到依非韋倫粗品化驗(yàn)，合格后待用。2010GMP原料藥中第三臺(tái)D將上述工序所得干燥的粗品稱(chēng)量從加料口投入脫色釜中，再將計(jì)量好的升到乙酸乙酯沸點(diǎn)56℃（2℃）開(kāi)始回流記時(shí)，回流4。打開(kāi)反應(yīng)釜出料閥，開(kāi)過(guò)濾器抽濾，使釜內(nèi)反應(yīng)液經(jīng)過(guò)過(guò)濾器過(guò)濾，濾渣抽干送至三廢處理中心處理，濾液用衛(wèi)生泵抽入結(jié)晶釜內(nèi)，物料放置自然冷卻至室溫，后向夾套通冷凍鹽水冷卻至5℃，結(jié)晶時(shí)間48h，打開(kāi)出料閥慢慢的將料液放入離心機(jī)內(nèi)，固液分離，母85℃干燥12意義：通過(guò)物料衡算可以計(jì)算原料與產(chǎn)品間的定量轉(zhuǎn)變關(guān)系，并計(jì)算各種式中∑m1—本次設(shè)計(jì)內(nèi)容為化學(xué)原料藥多功能生產(chǎn)車(chē)間工程項(xiàng)目，該車(chē)間擬生產(chǎn)硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦三種產(chǎn)品（產(chǎn)品年產(chǎn)量為25a該工廠(chǎng)每年根據(jù)節(jié)假日、設(shè)備維護(hù)與工藝驗(yàn)證時(shí)間，全年生產(chǎn)時(shí)間為414倒班方式一：324h（0:00-24005倒班方式二：216h（7:00-23:007天12桶，一批的產(chǎn)量為：12×25=300kg生產(chǎn)一批硫辛酸需要6,8-每批實(shí)際投6,8-：79397099=860kg雜質(zhì)含量：7.94kg消耗6，8-95%，硫磺過(guò)量，以水合硫化鈉的消耗為基準(zhǔn)。水合硫化鈉的消耗摩爾數(shù)為：3.27×0.95=3.11mol：378327095=067：0.673207=210kg （746.9610.1）240.18=342.44kg（746.9618.029）240.18=504.38kg ：31－（296058）=139l：1.39101153.0kg（414.4558.442）241.15=200.68kg（714.570.58234.38）241.15=402.82kg3-1 Mkg/mol) 該反應(yīng)氫氧化鈉過(guò)量，剩余摩爾數(shù)：325－（17209）=170l剩余量：1704001=561kg：4028200=3254kg（61.8236.46）40.01=56.31kg（61.8258.44）40.01=90.30kg（362.5446.07）234.38=71.26kg（362.54206.33）234.38=319.15kg3-2

3-3 乙酸乙 活性 15桶，一批的產(chǎn)量為：15×25=375kg生產(chǎn)一批依非韋倫需要4-氯-2-（三氟乙?；┟颗鷮?shí)際投4-氯-2-（三氟乙?；╇s質(zhì)：369.14－365.45=3.69丙酮：3.95×369.14=1458.12kg：0.07369.14=25.84kg：0.48369.14=177.19kg基鋅：0.45×369.14=166.12kg2048162090=90019.0018.02=42.2kg總水量：342.29＋369.14=711.43（365.450.90289.68）223.58=426.14kg生成LiOH的量（105.5723.95）72.03=35.09kg3-4

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丙 乙基 純化 雜質(zhì)：430.44—426.14=4.30：23674099=2437kg雜質(zhì)：236.74－234.37=2.37kgM(kg/mol) 碳酸鈉剩余的摩爾數(shù)：3.82－（1.47×0.85）=2.57（426.140.8558.44）289.68=73.07kg（426.140.8532.04）289.68=40.06kg（426.140.8584.01）289.68=104.45kg環(huán)合物的生成量（426.140.85315.68）289.68=394.73kg3-5 碳酸 3-6

雜 8桶，一批的產(chǎn)量為：8×25=200.00kg生產(chǎn)一批纈沙坦需要N-正戊?；i氨酸甲酯純品的量為：實(shí)際需投N-(1)5%Pd-C：0.01×232.51=2.32kg乙酸乙酯：3.5232.51=813.78kg純化水：1×323.51=232.51kg（230.190.92435.51）433.50=212.76kg（211.772.12）433.50=0.98kg3-7 N-正戊?；i氨酸甲酯232.51

3-8 3-13-23-3洗量約為3000L，則主要設(shè)備的在線(xiàn)清洗用水總量約為3000L。綜上所述純化水3m3，考慮到用水余量，則純化水總用量約為3.5m3。（1）生產(chǎn)用純化水量232.51+2582.64+738.28+360.90=（3）主要設(shè)備的在線(xiàn)粗洗量與精洗量為35003-940.004+3.5=3.504m34m3原料要生產(chǎn)過(guò)程中包含有化學(xué)過(guò)程和物理過(guò)程，其所經(jīng)過(guò)的單元反應(yīng)和單元（如嚴(yán)格控制溫度、壓力等條件）因此如何利以及所涉及的熱力學(xué)物性數(shù)據(jù)（如反應(yīng)熱、溶解熱、比熱容、相變熱等）Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q式中：Q1Q2—由加熱劑或冷卻劑傳給設(shè)備和物料的熱量，kJ；Q3—過(guò)程熱效應(yīng)，kJ（放熱為正，吸熱為負(fù)）；Q4—物料離開(kāi)設(shè)備所帶走的熱量，kJ；Q5—消耗在加熱設(shè)備各個(gè)部件上的熱量，kJ；Q6—設(shè)備向環(huán)境散失的熱量，kJ；熱量衡算的目的是計(jì)算出Q2。從而確定設(shè)備或裝置的熱負(fù)荷、加熱劑或冷卻劑的量。從上面熱量平衡方程式中可知，為了求出Q2必須知道式中的其他熱量衡算時(shí)一般建議以273.15K為基準(zhǔn)溫度，以液態(tài)為基準(zhǔn)物態(tài)。一般建議熱量衡算時(shí)的基準(zhǔn)溫度為273.15K，基準(zhǔn)物態(tài)為液態(tài)。Q1（Q4）=∑GiCpi(T-T式中：Gi—i，kJ/（kg℃）算過(guò)程為例，依非韋倫和纈沙坦列出計(jì)算結(jié)果。4-1 ----------合反應(yīng)釜中升溫（20℃）至60℃需要的蒸汽量和時(shí)間。Q=m△(Cpt)=4.178×（60+273.15）×384.94－4.183×（20+273.1512080DN=32mm,蒸汽流量u=18m/s。管徑的面積：A=3.14×（32÷2×10-3）2=8.04×10-120℃飽和蒸汽的密度1.1199kg/m3=1.23kJ/s100℃（g）→100℃（l）100℃飽和蒸汽的汽化熱 kJ/s120℃（g）→80℃（l）Q′=Q(g)+Q′(g)+Q(l)=39.33加熱需要的時(shí)間：t=b.℃升溫至75℃需要的時(shí)間和蒸汽量反應(yīng)釜內(nèi)溶媒乙醇和水，溶媒的比熱容60℃為3.469kJ/kgk，75℃3.545kJ/kgkQ=m△(Cpt)=3.545×（75+273.15）×928.70－3.469×（60+273.15飽和蒸汽加熱，管徑、進(jìn)出口溫度、流量都不變，Q′=39.33加熱需要的時(shí)間：t=反應(yīng)釜內(nèi)溶媒乙醇和水，溶媒的比熱容203.289kJ/kgk75℃3.545kJ/kgk。應(yīng)釜內(nèi)物料質(zhì)量1528℃，管徑DN=32mm,流量冷卻需要的時(shí)間：t=需要冷卻水的量：34-2 3.289kJ/kgk60℃3.469kJ/kgkQ=m△(Cpt)=3.469×（60+273.15）×1382.28－3.289×（飽和蒸汽加熱，管徑、進(jìn)出口溫度、流量都不變，Q′=39.33加熱需要的時(shí)間：t=32000L球形濃縮罐蒸發(fā)能力400kg/h，物料的質(zhì)量1382.28kg，餾出液約為反應(yīng)液體積的1/2。環(huán)合液比容約為1000kg/m3，體積V=3乙醇減壓濃縮的的溫度45204.183kJ/kgk，45℃為4.174kJ/kgk，物料的質(zhì)量691.14kg=△4.174（45+273.15691.14－4.193（冷卻水冷卻，管徑、進(jìn)出口溫度、流量都不變，Q′=12443kJs冷卻需要的時(shí)間：=703104（12443360）12=09h3 個(gè)萃取罐的有機(jī)相合并減壓濃縮，濃縮罐 300kg/h1061.54kg530.77L。2冷卻至10取結(jié)晶的總時(shí)間為24h，濃縮液放置1210℃以下，冷凍鹽水的負(fù)荷系數(shù)1.2。合并兩個(gè)減壓濃縮罐結(jié)晶，物料質(zhì)量為：530.77×2=1061.54kg，溶媒為乙酸乙酯，乙酸乙酯的比熱容20℃為1.992kJ/kgk，10℃1.936kJ/kgkQ=m△(Cpt)=1.992×（20+273.15）×1061.52－1.936×（冷凍鹽水為20%CaCl2溶液，進(jìn)口溫度－10℃，出口溫度5℃，冷凍鹽3.06kJ/kgk5℃3.08kJ/kgk量u=1.5m/s，冷凍鹽水的密度：1180kg/m3。管徑的面積：A=3.14×（25÷2×10-3）2=4.91×10-Q′(l)=Cp1qmt1－Cp2=51.46冷卻需要的時(shí)間：t=4-377.1（飽和蒸汽加熱，進(jìn)口溫度12080℃，流量18m/s，冷卻至10冷凍鹽水的負(fù)荷系數(shù)1.2。201.992kJ/kgk10℃為1.936kJ/kgkQ=m△(Cpt)=1.992×（20+273.15）×1316.27－1.936×（冷凍鹽水進(jìn)口溫度－10℃，出口溫度5℃，管徑取DN=25mm，流量4-4 用量 4-5 表4- 用量 4-7 用量 表4- 用量4-9 用量 設(shè)備選擇與設(shè)計(jì)是工藝流程設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容，工藝流程設(shè)計(jì)是核心，而設(shè)備設(shè)備的選型首先要考慮設(shè)備的適用性以及使用能達(dá)到藥品生產(chǎn)質(zhì)量的預(yù)期設(shè)備是否符合GMP要求，將很大程度影響藥廠(chǎng)的GMP認(rèn)證以及今后的生產(chǎn)和以設(shè)備GMP設(shè)計(jì)通則為綱，以推進(jìn)制藥設(shè)備GMP規(guī)范的建立和完善單元操作過(guò)程。每個(gè)單元操作過(guò)程都可以有多種典型的設(shè)備組合形式來(lái)完成，2000L，采用開(kāi)式不銹過(guò)程均需要采用攪拌裝置才能得到到好的效果。在硫辛酸、依非韋侖、纈沙坦的圖5- LP2000不銹鋼反應(yīng)5-1LP20001.18-設(shè)計(jì)選用上海衡發(fā)實(shí)業(yè)有限公司TCS-XK3116臺(tái)式電子秤。該臺(tái)式電子秤具LCD顯示清晰易讀，具LED背光功能圖5- TCS-XK3116臺(tái)式電子5-2量程304不銹鋼管，300mm304不銹鋼，防護(hù)等級(jí)304304304積分別為1500、2000L。濃縮罐的選擇為滿(mǎn)足年度最大生產(chǎn)能力要求，根據(jù)物料12158桶。選用的設(shè)備適用GMP1.4以上，且不會(huì)破壞熱敏性物5-31500-0.08＜0.14式的反應(yīng)釜，體積為2000L。因過(guò)程涉及水洗、萃取、干燥等操作，因此，攪拌器的攪拌能力要求強(qiáng)且攪拌要均勻，故采購(gòu)時(shí)要求攪拌器為雙槳型漿葉攪拌器。5-45-4HE-5001.18-5-5表5- 5.10重量結(jié)晶釜是物料混合反應(yīng)后，夾層內(nèi)需冷凍水或冷媒水急劇降溫的結(jié)晶設(shè)備，度拋光，以及罐體內(nèi)清洗無(wú)死角的要求來(lái)滿(mǎn)足工藝使用條件。設(shè)備符合GMP5-65-66.BLB4-3-60-本設(shè)計(jì)選用活性炭板框過(guò)濾機(jī)主要用于D級(jí)潔凈區(qū)的脫碳過(guò)濾，主要用于用于生產(chǎn)線(xiàn)中的脫碳過(guò)濾。此系列產(chǎn)品具有結(jié)構(gòu)緊湊按GMP 5-75-77.采用無(wú)錫新而立機(jī)械設(shè)備有限公司的雙錐型真空回轉(zhuǎn)干燥機(jī)，該設(shè)備適用化工、制藥、食品等行業(yè)的粉狀、粒狀及纖維的濃縮、混合、干燥及需低溫干燥真空回轉(zhuǎn)干燥機(jī)的工作原理，在密閉的夾層中通入熱能源（如熱水、低壓蒸汽或?qū)嵊停ㄈ軇ㄈ軇?-85-88.3.55-9表5- 30～120次∕噴碼機(jī)我們選用上海華蓓光電科技發(fā)展有限公司的W- 5-10W-90S5-10W-90S380V380V20-40箱6-表5- 12選用常州嘉強(qiáng)機(jī)械制造有限公司生產(chǎn)的GFSJ-18型萬(wàn)能粉碎機(jī)，機(jī)組由主5-11GFSJ-18表5- GFSJ-18粉碎機(jī)技術(shù)參數(shù)GFSJ-1860-4001000-2400-4400轉(zhuǎn)12-120作條件為：采用常壓回流反應(yīng)，蒸汽加熱，反應(yīng)溫度分別為7℃、7℃、5式中Q1Q2式中K1—總傳熱系數(shù)，1385kJ/(m2h℃)；F1—反應(yīng)釜夾套面積，選用反應(yīng)釜為2000L，換熱面積為7.5△T1120-78℃（12078Q1=1385×7.5×42=436275式中Q2Q5—冷卻過(guò)程熱損失（約等于蒸汽的蒸汽熱的2，1645kJ/(m2h℃)；△T4=（78）（78-28）=56.25℃Q4=K4F4△T4=Q2－Q5=436275－436275×0.02=427549kJ/h4m25-12GLC35-14GLC3GLC34-11FYFOCr18Ni91Cr18Ni9Ti15.FYFFYF15.FYFFYF500-3-460- rp計(jì)量罐等。本設(shè)計(jì)根據(jù)物料衡算選用合肥小牛輕工機(jī)械制造有限公司不銹鋼計(jì)量罐，可5-145-1616.100-60本設(shè)計(jì)中考慮到物料輸送中含顆粒的因素，選擇上海帆湖泵業(yè)有限公司的ZW

5-17ZW17.ZWZW2006-1溫度壓力1120-20.2—15-3常0.2—4-10—5常6-工序日用量貯存方式6,8鈉1批/符合藥6-工序日用量貯存方式袋1批/36%精制鹽酸袋袋符合藥6-日用量式袋表6- 溫度 正常1常0.2—2常33T4冷卻循0.2—5冷凍鹽水-10—6-工序日用量貯存方式加4（1批/袋符合藥6-工序日用量貯存方式氯甲酸甲酯1批/無(wú)水硫酸鈉符合藥6-日用量式1批/袋表6- 溫度 正常1常0.2-2常63T4冷卻循0.2-5冷凍鹽水T-10-6-工序貯存方式1批/袋符合藥6-日用量貯存方式精制1批/袋6-12溫度 正常1常0.2-2常3T4冷卻循0.2-5冷凍鹽水-10-GMP規(guī)范的特殊要求等幾個(gè)方2468.32D級(jí)潔凈區(qū)總面積498.7平方米。所選工藝設(shè)備均能滿(mǎn)足最大生產(chǎn)能力要求，設(shè)備性能也屬于國(guó)內(nèi)較高水平。生產(chǎn)車(chē)間按照P制藥車(chē)間課分為原料藥車(chē)間和制劑車(chē)間，本設(shè)計(jì)屬于原料料車(chē)間布置。由于車(chē)間應(yīng)按工藝流程合理布局，合理、緊湊有利于生產(chǎn)操作，并能保證對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行有效的管理；車(chē)間布置要防止人流、物流之間的混雜和交叉污染，要防止原材料、中《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠(chǎng)房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB50457-《潔凈廠(chǎng)房設(shè)計(jì)規(guī)范》 《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》（GB50016-D級(jí)和EDE7-1DE程新版GMP第四十條“企業(yè)應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠(chǎng)區(qū)的地面、路面及運(yùn)大的影響。車(chē)間的總體尺寸為：參照建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范（GB50016式中A—泄爆面積，m2V—廠(chǎng)房容積泄壓系數(shù)，取值為并充分考慮在生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)備之間相互調(diào)換這種可能，充分發(fā)揮車(chē)間設(shè)備的潛能。設(shè)備在布置時(shí)安全、方便的考慮是十分重要的，設(shè)備與設(shè)備、設(shè)備與墻面、的們需進(jìn)設(shè)備時(shí)，其寬度要比最大設(shè)備大0.2m以上。由于制藥車(chē)間的特殊性，所新版GP標(biāo)準(zhǔn)將非無(wú)菌原料藥藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)分為：E級(jí)、D級(jí)。隨著潔凈度級(jí)別的提高投資及生產(chǎn)過(guò)程的費(fèi)用明顯提高，硫辛酸、依非韋侖、纈沙坦的生產(chǎn)過(guò)程為非無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)過(guò)程，潔凈度要求不高，在此選用D級(jí)標(biāo)準(zhǔn)即可達(dá)到藥品GMP要求。更衣間本次設(shè)計(jì)有一個(gè)有潔凈度要求更衣間和無(wú)潔凈度要求更衣間，無(wú)潔一個(gè)是進(jìn)入D級(jí)潔凈區(qū)。洗衣、整衣間潔凈服D級(jí)區(qū)域內(nèi)清洗、干燥完成封氣閘(緩沖間)氣閘（緩沖間）是是設(shè)置在潔凈室入口處的小室，當(dāng)操作人傳遞窗傳遞窗是潔凈室內(nèi)的一種輔助設(shè)備，主要用于潔凈室與潔凈室、非安全門(mén)參觀(guān)走廊可以透過(guò)參觀(guān)走廊玻璃清晰地看到部分生產(chǎn)車(chē)間的生產(chǎn)過(guò)程。同更人性化，便于取樣。10Pa潔凈區(qū)的平面壓差分布圖見(jiàn)附圖。在設(shè)備布置時(shí)應(yīng)做到便于操作管理，利于安全，不礙清洗和檢修。設(shè)備設(shè)備應(yīng)盡可能按照工藝流程的順序進(jìn)行布置，要保證水平方向和垂直方物料在脫外包之后進(jìn)行消毒處理，并通過(guò)氣閘式傳遞窗進(jìn)入潔凈區(qū)，傳遞窗一個(gè)制藥廠(chǎng)除了要有合理的工藝流程及先進(jìn)的設(shè)備以外,還需有一個(gè)合適的廠(chǎng)址和一流的工廠(chǎng)管理,三者缺一不可。所以，廠(chǎng)址選擇的優(yōu)劣是建廠(chǎng)的關(guān)鍵。有了合適的廠(chǎng)址又如何去合理地規(guī)劃和布置好廠(chǎng)內(nèi)功能齊全的設(shè)施呢,又是建廠(chǎng)必須碰到的問(wèn)題。一般選擇制藥廠(chǎng)廠(chǎng)址應(yīng)遵循以下原則：濃度且自然環(huán)境較好的區(qū)域。50m。選廠(chǎng)址時(shí)應(yīng)考慮防洪，必須高于當(dāng)?shù)刈罡吆樗?.5m8個(gè)街道。上海是個(gè)國(guó)際大都市，無(wú)論使用哪種交通方式都很方便。上海有兩個(gè)機(jī)場(chǎng)，上海氣候類(lèi)型屬于亞熱帶季風(fēng)氣候，頻率最高的風(fēng)向?yàn)闁|南風(fēng)，故在廠(chǎng)區(qū)布置時(shí)西北角為污水處理和鍋爐房區(qū)，東北方向?yàn)樯a(chǎn)區(qū)，西南為生活區(qū)，倉(cāng)庫(kù)和（具體見(jiàn)附錄廠(chǎng)區(qū)布置圖。2010版GMP第二十七條規(guī)定：個(gè)人外衣不得帶入通向D、E級(jí)區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入D級(jí)區(qū)，都應(yīng)更換潔凈區(qū)工作服；或至少每班更換口罩2010版GMP第三十二條規(guī)定：更衣室應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)使更衣的不同階段分開(kāi)，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)有足夠的換和離開(kāi)潔凈區(qū)的更衣間分開(kāi)設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣間如果是雨天則在門(mén)外收攏雨具，甩去雨具上的水滴，處理掉鞋上的泥水，將自己雨具掛在雨具室的架子上。輕輕推開(kāi)門(mén)進(jìn)入車(chē)間，再輕輕關(guān)上門(mén)，進(jìn)入門(mén)廳坐在更鞋柜上先脫下自濕潤(rùn)，關(guān)閉水龍頭，按取清潔劑約5毫升于手掌中，兩手交互搓洗1～2分鐘以5厘米處，特別是手腕、指縫、指甲縫、手背、掌紋處應(yīng)加強(qiáng)搓洗，用絲光毛巾擦干雙手用75%酒精消毒，在自動(dòng)烘干機(jī)下烘干。洗手后不環(huán)等。完好的潔凈工作服，扣好扣子。圖8- 掛上人員限進(jìn)標(biāo)志序號(hào)牌→進(jìn)入換鞋室，脫下一般生產(chǎn)區(qū)普通工作服放進(jìn)入更衣室，打開(kāi)水龍頭，用流水潤(rùn)濕雙手，應(yīng)使手腕、手掌和手指充分濕潤(rùn)，關(guān)閉水龍頭，按取清潔劑約5毫升于手掌中，兩手交互搓洗1～2分鐘5在潔凈工作服架內(nèi)取出自己工號(hào)的潔凈工作服袋，先戴好工帽、口罩，理著裝（將上衣束于褲子內(nèi)，潔凈鞋要完全穿進(jìn)，扎緊領(lǐng)口、腕口和踝口。進(jìn)入緩沖間，伸出雙手到消毒器下噴灑75%乙醇約3秒鐘進(jìn)行手消毒，開(kāi)門(mén)進(jìn)入D級(jí)區(qū)。進(jìn)入潔凈區(qū)的門(mén)上都有“推”標(biāo)識(shí)，潔凈區(qū)的操作人員或其他進(jìn)入潔凈區(qū)的人員必須用肩部或肘部將門(mén)推開(kāi)（）然后再進(jìn)入潔凈區(qū)或工作間。因工作原因需暫時(shí)離開(kāi)某一潔凈工作間而不離開(kāi)潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)按潔凈工退出D級(jí)區(qū)時(shí)，按進(jìn)入時(shí)逆向順序進(jìn)行，換下的工作服放入原衣袋中，出門(mén)緩沖間有衣服傳遞窗，由專(zhuān)人收集送往洗衣房按號(hào)歸位（包括衣服、褲子、工帽180（放潔凈區(qū)工鞋的鞋柜與生活區(qū)的鞋的鞋柜必須具有明顯的狀態(tài)標(biāo)示，禁止混用。圖8- D級(jí)潔凈區(qū)更衣流程D級(jí)區(qū)更衣：換鞋→男（女）脫工作衣和工帽→男（女）洗手消毒→男（女）服的清洗和使用。員在潔凈區(qū)的行為習(xí)慣對(duì)藥品最終質(zhì)量的影響最大，風(fēng)險(xiǎn)最高。人員在進(jìn)入潔凈區(qū)應(yīng)先應(yīng)用的消毒劑（如酒精）消毒雙手，待消毒劑揮發(fā)干后方可進(jìn)入潔凈區(qū)；頭套、腳套是否穿戴緊密。面，那么必須立即返回更衣室內(nèi)更換手套后方可進(jìn)入該區(qū)域。所有需進(jìn)入潔凈區(qū)工作的操作工、機(jī)修工、QA/QC區(qū)域人員必須經(jīng)過(guò)更衣重要。在潔凈服多次清洗和滅菌后這些縫合部位及材質(zhì)本身的緊密性就會(huì)變差，由于藥品生產(chǎn)使用的衣物不宜直接接觸藥品，其風(fēng)險(xiǎn)一般不超過(guò)與藥品直接車(chē)間保潔員在衣物轉(zhuǎn)移過(guò)程中須有專(zhuān)用的衣物轉(zhuǎn)移桶或其他包裝形式，標(biāo)明4123班制/天,94天（13天）;3班制/76天（101天3按照任務(wù)書(shū) 7:001h,8:00從起始的原輔料稱(chēng)量出發(fā)做排班。稱(chēng)量從 半小時(shí)，濃縮大概可在22:307:30結(jié)束（第二批開(kāi)始準(zhǔn)備投料8:008:009h16:00轉(zhuǎn)移至無(wú)潔凈度要求的生產(chǎn)車(chē)間繼續(xù)下一步工藝，16:30脫色反應(yīng)，反應(yīng)2h，過(guò)濾半個(gè)小時(shí)，19:00開(kāi)始結(jié)晶48h，第五天得到結(jié)晶產(chǎn)品，第五天19:30干燥，9-12310232323132312F21222E82223131311D11232323131212表9- 濾99第三天第三天2第三天第三天第三天第三天第五日第五日第五日第五日1第六日第六日1第六日8:00時(shí)開(kāi)始投料，新版GMP對(duì)于管道設(shè)計(jì)安裝要求有對(duì)原料藥要求第六條“生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)32條：“與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品”，第34條“純化水、注射用水的（316L40mm左右。管道材料的選擇主要是根據(jù)輸送介質(zhì)的濃度、溫度、壓力、腐蝕情況，供應(yīng)來(lái)源和價(jià)格等因素綜合考慮來(lái)決定的。管道的種類(lèi)一般有鋼管（無(wú)縫鋼管、點(diǎn)焊、鑄鐵管、有色金屬管、非金屬管等。管道的選材既要符合GMP要求，又要合理與經(jīng)濟(jì)。考慮到各項(xiàng)因素我們對(duì)管道材料進(jìn)行選擇，純化水采用304拋光不銹鋼管，飽和水蒸氣管、冷卻水冷凝低壓工業(yè)氣體的流速一般為8～15m/s，較高壓力的工業(yè)氣體為25m/s20～30m/s30～503m/s,氣體流速一般不超過(guò)100m/s設(shè)冷卻水流速為3m/s，冷凍鹽水流速為1.5m/s，蒸氣體管道流速為10m/s，表10-1304總管 支管10-22使用不易積液的對(duì)接法蘭、活套法蘭。3室內(nèi)的管道排列整齊，盡量減少潔凈室的閥門(mén)、管件和管道支架。4和套管間應(yīng)有可靠密封措施。3、穿越潔凈室（區(qū)）有焊縫、螺紋和法蘭，管道與套管之間采用密封措施；管路距地面的高度在100mm以上，并滿(mǎn)足安裝、操作和檢修的要求。當(dāng)管路下面有人行通道時(shí)，其最低點(diǎn)距樓面或地面的高度不小于2，當(dāng)管路下布置機(jī)泵時(shí)，不小于4m。穿越公路時(shí)，不小于45；穿越鐵路時(shí)，不小于6m，上下兩層管路間高度差可取1000m、1200m、1400。1減輕日后檢修的困難。2、當(dāng)管道穿過(guò)墻壁或樓層時(shí)，在墻或樓板的相應(yīng)位置應(yīng)預(yù)留管道孔，并加4連接。5、管路的間距不應(yīng)過(guò)大，但要考慮保溫層的厚度，并滿(mǎn)足施工要求。一般可取200、250或300m。管外壁、法蘭外邊、保溫層外壁等突出部分距墻、柱、管架橫梁端部或支柱的距離不小于100m。6、在管路的適當(dāng)位置應(yīng)配置法蘭或活接頭。小直徑水管可采用絲扣連接，7、為操作方便，一般閥門(mén)的安裝高度可取1.2m，安全閥可取2.2m，溫度計(jì)可取1.5m，壓力計(jì)可取1.6m。主要管道應(yīng)標(biāo)明內(nèi)物料名稱(chēng)及流向。管道安裝應(yīng)整齊、有序。 3涂紅丹防銹漆，第二層再圖所需要顏色的油漆。6到美觀(guān)和防蝕作用。管道涂色標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)下表：10-3飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得的水氣質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國(guó)滅菌注射用水為注射水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，不含任何添加劑。主化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝過(guò)程中所使用的水，特別是反應(yīng)、設(shè)備精洗用的水（純化水11-1制備注射用水（純蒸汽）的水源；非無(wú)菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水；非無(wú)菌藥品的配置，非無(wú)菌藥品原料的精洗生產(chǎn)工藝中所使用的水按水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)和使用范圍分為三個(gè)大類(lèi)：飲用水、純化合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85（2010版）通常情況下純化水制備系統(tǒng)的配置方式根據(jù)地域和水源的不同而不同,純化水制備系統(tǒng)應(yīng)根據(jù)不同的原水水質(zhì)情況進(jìn)行分析與計(jì)算,藥典規(guī)定純化水可采用蒸餾法、離子交換法、反滲透法和反滲透與離交混床或DI組合工藝制取。本設(shè)計(jì)中采用二級(jí)反滲透+DI技術(shù)，自動(dòng)化程度高，制水量大，水質(zhì)好。確定其工藝流程如下：原水原水泵對(duì)介質(zhì)過(guò)濾器活性炭過(guò)濾器精密過(guò)濾器精密過(guò)濾器高壓泵一級(jí)反滲透裝置二級(jí)反滲透EDI 紫外線(xiàn)消毒純化水箱一般稱(chēng)為多機(jī)械過(guò)濾器或砂濾,過(guò)濾介質(zhì)為不同直徑的石英砂分層填裝,較大直徑的介質(zhì)通常位于過(guò)濾器頂端,水流自上而下通過(guò)逐漸精細(xì)的介質(zhì)層,通常情況下介質(zhì)床的孔隙率應(yīng)允許去除微粒的尺寸最小為10～40μ,介質(zhì)床主要用于過(guò)濾除去原水中的大顆粒,縣浮物,膠體及泥沙等以降低原水濁度對(duì)膜系統(tǒng)的影響,同時(shí)降低I(污染指數(shù))值,出水濁度<1,DI<5,達(dá)到反滲透系統(tǒng)進(jìn)水要求。軟化器通常由盛裝樹(shù)脂的容器、樹(shù)脂、閥或調(diào)節(jié)器以及控制系統(tǒng)組成。介質(zhì)為樹(shù)脂,目前主要是用鈉型陽(yáng)離子樹(shù)脂中有可交換的Na+離子來(lái)交換出原水中的鈣鎂離子而降低水的硬度,以防止鈣鎂等離子在O膜表面結(jié)垢,使原水變成軟化水后出水硬度能達(dá)到<15pp。活性炭具有大量的微孔和巨大的比表面積，具有極強(qiáng)的物理吸附能力。主要<1pp。切大于5μm的物質(zhì)，一滿(mǎn)足反滲透的入水要求。反滲透系統(tǒng)承擔(dān)了主要的脫鹽任務(wù)。典型的反滲透系統(tǒng)包括反滲透給水泵、阻垢劑加藥裝置、還原劑加藥裝置、5μm精密過(guò)濾器、一級(jí)高壓泵、一級(jí)反滲透O2脫氣裝置或NaH6、NaOH如果采用的是雙級(jí)反滲透,在二級(jí)反滲透高壓泵前加入NaOH溶液,用以調(diào)pH值,CO2氣體以離子形式溶解于水中,并通過(guò)二盡管整個(gè)純化水系統(tǒng)通過(guò)以上的各個(gè)流程處理，使水質(zhì)達(dá)到了供水水質(zhì)的要空調(diào)凈化系統(tǒng)是公用工程中最重要的組成部分，空調(diào)凈化系統(tǒng)由空氣調(diào)節(jié)藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的頭等重要任務(wù)是控制室內(nèi)浮游生物微粒及細(xì)菌對(duì)生產(chǎn)的污染，使室內(nèi)生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度符合工藝要求。溫濕度主要影響產(chǎn)品工藝條件和細(xì)菌的繁殖條件、由操作舒適度和存貯溫濕濾、結(jié)晶、干燥、粉碎布局在D級(jí)潔凈區(qū)，潔凈要求不高，溫度控制取其較低值，即控制在20～25℃左右；化驗(yàn)室及藥品的外包裝工段等無(wú)潔凈級(jí)別要求的一（安裝空調(diào)即可，設(shè)計(jì)夏季取26～28℃，冬季取20～22潔凈區(qū)內(nèi)的相對(duì)濕度的決定主要根據(jù)工藝生產(chǎn)的過(guò)程要求，通常相對(duì)濕度范圍可取40~60%。本次設(shè)計(jì)從工藝要求和最大程度節(jié)省空調(diào)能耗兩方面進(jìn)行綜合考慮，設(shè)計(jì)D級(jí)的相對(duì)濕度為45%～55。本次設(shè)計(jì)的生產(chǎn)車(chē)間設(shè)有D潔凈區(qū)的生產(chǎn)區(qū)域，根據(jù)以上要求，設(shè)計(jì)潔凈區(qū)與室外保持≥10Pa正壓；潔凈級(jí)別高的區(qū)域相對(duì)潔凈級(jí)別低區(qū)域，以及潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)保持≥10Pa的正壓。相同潔凈級(jí)別區(qū)域內(nèi)，潔凈室與鄰室之間保持≥5Pa3根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《潔凈廠(chǎng)房設(shè)計(jì)規(guī)范》GBJ73-845.1.4條的亂流潔凈室總送風(fēng)量的10%～30%，層流潔凈室總送風(fēng)量的2～4%保證室內(nèi)每人每小